잠복결핵 (잠복결핵감염)(Latent Tuberculosis Infection)

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1. 역사

결핵의 병인이 확인된 것은 1882년 로베르트 코흐(Robert Koch)가 항산성 염색법으로 Mycobacterium tuberculosis를 동정하면서부터이다. 이후 1890년 코흐는 배양 여과액으로부터 "구투베르쿨린(Old Tuberculin, OT)"을 개발하였는데, 애초 치료 목적의 시도는 실패했으나 진단적 잠재력이 확인되며 이후 피부반응검사 개발의 토대가 되었다. 1907년 클레멘스 폰 피르케(Clemens von Pirquet)는 희석된 투베르쿨린을 이용한 피부 소파(scarification) 반응검사를 고안하여 국소 피부반응을 통해 결핵균 감작 여부를 판별할 수 있음을 제시하였으며, 이 무렵 "잠복결핵(latent tuberculosis)"이라는 용어를 처음 사용한 것으로 알려져 있다.

1908년 알베르 칼메트(Albert Calmette)와 알프레드 볼프아이스너(Alfred Wolff-Eisner)는 결막을 이용한 투베르쿨린 검사를 독자적으로 고안했으나 각막염 등 부작용으로 널리 쓰이지 못하였고, 같은 해 샤를 망투(Charles Mantoux)는 가는 바늘을 이용한 피내주사법을 도입하여 재현성 높은 표준 용량 투여가 가능해졌다. 1920년대에는 48시간 후 5mm 이상의 경결을 양성 기준으로 삼는 방식이 널리 수용되었다. 1930~40년대 생화학자 플로렌스 세이버트(Florence Seibert)는 투베르쿨린의 활성 단백성분을 정제하여 정제단백유도체(purified protein derivative, PPD)를 확립하였고, 1941년 제조된 PPD-S 표준품은 1952년 세계보건기구(WHO)에 의해 국제표준으로 채택되어 오늘날 투베르쿨린 피부반응검사(TST)의 기초가 되었다.

이후 결핵균에 대한 이해가 심화되면서 잠복결핵은 단순한 무증상 상태가 아니라 활동성 결핵으로 진행할 수 있는 연속적 스펙트럼의 한 단계로 재해석되었다. 1990년대 이후에는 ESAT-6, CFP-10 등 BCG 백신주 및 대부분의 비결핵항산균에는 없는 결핵균 특이항원을 이용한 인터페론감마 분비검사(interferon-gamma release assay, IGRA), 즉 QuantiFERON-TB Gold 및 T-SPOT.TB 계열 검사가 개발되어 TST가 갖는 BCG 교차반응 및 판독자 간 변이 문제를 상당 부분 보완하게 되었다.

치료 측면에서도 1950~60년대 이소니아지드 단독 6~12개월 요법이 표준으로 자리잡은 이후 반세기 가까이 큰 변화가 없었으나, 2011년 미국에서 3개월 주 1회 이소니아지드·리파펜틴 병용요법(3HP)의 임상적 유효성이 발표되고 2018년 이후 리팜핀 중심의 단기요법들이 잇달아 검증되면서 예방치료의 패러다임이 "장기 단일요법"에서 "단기 병용·리팜핀 기반 요법"으로 전환되었다. WHO는 2015년 이후 결핵종식전략(End TB Strategy)의 일환으로 잠복결핵 관리를 신환 발생 감소를 위한 핵심 축으로 격상시켰으며, 2018년 잠복결핵감염 통합 가이드라인을 발표한 뒤 2020년, 2024년 개정을 통해 고위험군 중심의 검사·치료 확대 전략을 구체화해 왔다.

국내에서는 2011년 최초의 국가 결핵 진료지침 발간 이후 2014년, 2020년, 2024년(5판) 개정을 거치며 잠복결핵 진단·치료 권고가 국제 동향과 국내 역학에 맞추어 지속적으로 정교화되어 왔으며, 2017년 「결핵예방법」 개정을 통해 집단시설 종사자 등에 대한 잠복결핵 검진이 법제화된 것도 국내 관리 역사에서 중요한 전환점이었다.

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2. 원인

잠복결핵감염의 원인 병원체는 Mycobacterium tuberculosis이며, 드물게 M. bovis, M. africanum 등 결핵균복합체(M. tuberculosis complex)에 속하는 다른 균종에 의해서도 발생할 수 있다. 감염 경로는 활동성 폐결핵 또는 후두결핵 환자가 기침, 재채기, 대화 시 배출하는 비말핵(droplet nuclei, 직경 약 1~5μm)을 통한 공기전파가 사실상 유일한 주요 경로이며, 큰 비말은 곧 가라앉는 데 비해 비말핵은 공기 중에 장시간 부유하면서 밀폐되고 환기가 불량한 공간에서 전파 위험을 크게 높인다.

흡입된 균은 폐포까지 도달하여 폐포대식세포에 탐식되며, 이 시점에서 숙주의 선천면역과 적응면역이 균 증식을 완전히 제거하지는 못하지만 전신 파종과 조직 파괴를 막을 정도로는 억제하는 균형상태에 도달하면 잠복감염으로 귀결된다. 즉 잠복결핵은 별도의 병원체나 독립된 감염경로를 갖는 질환이 아니라, 동일한 M. tuberculosis 감염에 대한 숙주-병원체 상호작용의 한 결과로서, 활동성 결핵으로 즉시 진행하지 않고 면역학적으로 통제된 상태를 의미한다. 감염 성립에 영향을 미치는 요인으로는 지표환자의 전염력(도말양성 여부, 공동성 병변 유무, 기침 빈도), 노출 강도와 누적 시간, 공간의 크기·환기율 등 환경적 요인, 그리고 노출자의 면역상태가 있다.

WHO는 결핵균에 노출된 사람 중 상당수는 감염 없이 배제되고(초기 청소, early clearance), 일부는 감염되어 잠복상태로 전환되며, 소수는 곧바로 활동성 질환(1차 진행성 결핵)으로 진행한다고 설명한다. 잠복결핵 자체는 전염성이 없다는 점이 활동성 결핵과의 근본적 차이이다. 균이 육아종 내에서 대사적으로 저활성 상태(dormancy)로 존재하기 때문에 객담을 통한 균 배출이나 타인에 대한 전파가 일어나지 않는다. 다만 면역억제, 노화, 동반질환 등으로 숙주-병원체 균형이 깨지면 동일한 병원체가 재활성화되어 활동성 결핵을 일으킬 수 있으며, 분자역학적 유전형 분석 기법의 발전으로 고부담국에서는 과거 감염의 내인성 재활성화(endogenous reactivation) 외에 반복 노출에 의한 외인성 재감염(exogenous reinfection)도 상당한 비중을 차지함이 확인되었다. 따라서 병인론적으로 잠복결핵과 활동성 결핵은 하나의 연속된 감염 스펙트럼의 서로 다른 국면으로 이해하는 것이 최근의 관점이며, 잠복결핵의 "원인"을 다룰 때는 병원체 자체보다 병원체 노출과 숙주 면역반응의 상호작용이라는 틀에서 접근하는 것이 임상적으로 타당하다.

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3. 유전학

잠복결핵감염의 성립 및 활동성 결핵으로의 진행에는 병원체 요인 외에 숙주의 유전적 배경이 상당히 관여한다는 근거가 축적되어 왔다. 대표적으로 대식세포 내 이가양이온(철, 망간) 수송에 관여하는 NRAMP1(SLC11A1) 유전자의 다형성은 서아프리카 인구를 대상으로 한 연구에서 결핵 감수성과 유의한 연관성을 보였으며(Bellamy 등, NEJM 1998), 이후 여러 인구집단을 포함한 메타분석에서도 특정 대립유전자가 결핵 발병 위험 증가와 연관됨이 반복적으로 확인되었다.

IFN-γ/IL-12 축은 대식세포의 항마이코박테리아 살균능을 조절하는 핵심 경로로, IFN-γ수용체(IFNGR1/2), IL-12수용체(IL12RB1), STAT1, NEMO 등 관련 유전자의 드문 단일유전자 결함은 "멘델식 유전성 마이코박테리아 감염 감수성(Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease, MSMD)"이라는 임상증후군을 일으켜 BCG 및 비결핵항산균을 포함한 마이코박테리아 감염에 대한 중증·파종성 감수성을 나타낸다. 이는 세포성 면역, 특히 Th1 경로가 결핵균 억제에 필수적임을 뒷받침하는 대표적 유전학적 근거이다. 그 외 HLA class II 대립유전자, Toll유사수용체(TLR2, TLR4) 다형성, TNF-α 프로모터 다형성, 비타민D수용체(VDR) 유전자 변이 등도 결핵 감수성 또는 잠복감염에서 활동성 결핵으로의 진행 위험과 연관성이 보고되었으나, 연구마다 인구집단에 따라 결과가 상이하여 단일 유전자로 설명되기보다는 다인자성 형질로 이해된다. 쌍둥이 연구에서도 일란성 쌍둥이의 결핵 발병 일치율이 이란성 쌍둥이보다 높게 나타나 유전적 소인의 존재를 뒷받침한다.

임상적으로 더 직접적인 의의를 갖는 것은 예방치료 약물대사에 관여하는 유전자 다형성이다. 이소니아지드는 간의 N-아세틸전이효소2(NAT2)에 의해 대사되는데, NAT2 저활성(slow acetylator) 유전형을 가진 환자는 이소니아지드 및 대사산물의 혈중 농도가 높게 유지되어 약인성 간독성 위험이 유의하게 증가하는 것으로 다수의 메타분석에서 보고되었으며, 인종에 따라 저활성 유전형의 빈도가 크게 다르다는 점도 임상에서 인지할 필요가 있다. 다만 이러한 감수성 관련 유전자 변이들은 대개 상대위험도를 다소 증가시키는 수준에 그치며, 현재 임상에서 잠복결핵 선별검사나 치료 여부 결정에 유전자검사를 일상적으로 사용하지는 않는다. 향후 전장유전체연관분석(GWAS) 및 다유전자위험점수(polygenic risk score) 연구의 축적을 통해 재활성화 고위험군과 약물이상반응 고위험군을 유전적으로 계층화하려는 연구가 진행 중이며, 이는 향후 개인화된 예방치료 전략 수립에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

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4. 일반 역학

세계보건기구(WHO) 및 관련 역학 추계에 따르면 전 세계 인구의 약 4분의 1(약 23~25%)이 결핵균에 감염되어 잠복결핵 상태에 있는 것으로 추산된다. 2023년 기준 전 세계에서 약 1,080만 명이 활동성 결핵으로 새로 발생하였고 약 125만 명이 결핵으로 사망하여, 결핵은 COVID-19 유행기를 지나 다시 전 세계 단일 감염병 사망원인 1위 자리로 복귀하였다(WHO Global Tuberculosis Report 2024). 잠복결핵 유병률과 결핵 발생률은 지역에 따라 큰 차이를 보이며, 인도와 사하라 이남 아프리카 등 고부담국가에서는 인구 10만 명당 발생률이 300명을 상회하는 반면, 미국 등 저부담국에서는 100명 미만으로 낮다. 성별로는 남성에서의 발병률이 여성보다 높게 보고되며(예: 미국 자료 인구 10만 명당 남성 31.8명 대 여성 20.1명), 전 세계 신환의 약 12%는 HIV 동반감염자에서 발생한다.

국내 결핵 신환자 발생 현황을 보면, 2023년 총 19,540명이 신고되어 인구 10만 명당 발생률 38.2명을 기록하였고 이는 2022년 대비 4.1% 감소한 수치이다. 국가결핵관리사업이 본격화된 2011년 이후 연평균 약 7.6%씩 감소하여 누적 61.3%의 감소를 보였으나, 65세 이상 고령층에서는 발생률이 인구 10만 명당 119.5명으로 여전히 높고 최근에는 오히려 소폭 증가하는 등 고령화에 따른 관리 부담이 커지고 있다. 잠복결핵 측면에서는 2024년 질병관리청 접촉자 조사에서 가구 및 집단시설 접촉자 105,989명을 대상으로 조사가 이루어졌고, 이 중 검사를 받은 59,547명의 밀접접촉자 가운데 17,537명(약 29.5%)이 잠복결핵감염으로 진단되었다(가구접촉자 30.1%, 시설접촉자 29.2%). 연령이 높을수록 양성률이 증가하여 70세 이상에서는 41.9%에 달하였으나, 실제 치료 시작률은 오히려 연령이 높을수록 낮아(70세 이상 17.2%) 고령층에서 진단과 치료 사이의 간극이 두드러졌다. 치료를 시작한 대상자 중 약 60%가 치료를 완료하였고, 약 11%는 부작용, 결핵 발병 또는 사망 등의 사유로 치료를 중단하였다.

이처럼 국내 결핵 신환 발생률은 지속적으로 감소하는 추세이나 여전히 OECD 회원국 중 상위권에 속하는 것으로 알려져 있어, 신환 발생을 억제하기 위한 국가 차원의 잠복결핵 검진·치료 사업이 결핵관리종합계획의 핵심 축으로 운영되고 있다. WHO의 결핵종식전략(End TB Strategy)은 2035년까지 2015년 대비 결핵 발생률을 90%, 사망률을 95% 감소시키는 것을 목표로 제시하고 있으며, 이 목표 달성에는 활동성 결핵 치료만으로는 부족하고 대규모 잠복결핵 검진·예방치료 확대가 필수적이라는 점이 여러 모델링 연구를 통해 강조되어 왔다. 국내 결핵관리종합계획 역시 이러한 국제 목표에 부합하는 신환 발생률 감소 목표를 설정하고, 접촉자 조사 확대와 고위험군 잠복결핵 치료율 제고를 세부 이행 지표로 관리하고 있다.

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5. 발생기전

결핵균을 포함한 비말핵을 흡입하면 균은 폐포까지 도달하여 폐포대식세포에 탐식된다. 대식세포는 균을 파괴하려 시도하지만 M. tuberculosis는 파고솜-리소좀 융합 억제, ESX-1 분비계를 통한 파고솜막 손상 등 다양한 기전으로 세포 내 생존 능력을 갖추고 있어 초기 탐식만으로 완전히 제거되지 않는 경우가 흔하다. 감염 국소 부위에서는 수지상세포가 균 항원을 국소 림프절로 운반하여 항원제시가 이루어지고, 이후 약 2~8주에 걸쳐 CD4+ Th1 세포를 중심으로 한 항원특이 세포성 면역반응이 확립된다(이 기간이 TST/IGRA 전환에 소요되는 window period와 대체로 일치한다). Th1 세포에서 분비되는 IFN-γ는 대식세포를 활성화시켜 활성산소·질소중간산물 생성과 자가포식(autophagy) 유도 등을 통해 균 증식을 억제하는 핵심 신호로 작용하며, TNF-α는 육아종의 구조적 유지에 필수적이다.

이 과정에서 감염 부위에 대식세포, 상피양세포, 랑한스 거대세포, 림프구가 동심원상으로 조직화된 육아종(granuloma)이 형성되고, 원발 병소(Ghon 병소)와 국소 림프절 병변이 함께 관찰되면 Ghon 복합체(Ranke 복합체)로 지칭된다. 육아종 중심부는 저산소·저pH·영양결핍 환경의 건락괴사(caseous necrosis)로 진행되는 경우가 많으며, 이러한 미세환경은 결핵균을 대사적으로 저활성 상태(dormancy)로 전환시켜 면역계의 감시를 피하면서도 완전히 사멸되지 않고 장기간 생존할 수 있게 한다. 최근 연구들은 육아종을 단순한 방어벽이 아니라 병원체와 숙주 면역이 지속적으로 상호작용하는 역동적 구조로 재해석하고 있으며, 동일 개체 내에서도 병변마다 세균 부하와 면역상태가 다르게 나타날 수 있음(공간적 이질성)이 확인되었다.

잠복결핵은 이처럼 균과 숙주면역 사이의 불안정한 평형 상태이며, HIV 감염, 종양괴사인자 억제제 등 생물학적제제 사용, 만성 신부전, 당뇨병, 고령, 영양실조, 흡연 등으로 세포성 면역이 저하되면 육아종의 구조적 통합성이 무너지면서 건락 물질의 액화, 균의 재증식과 인접 기도로의 배출이 일어나 공동(cavity) 형성 및 기관지 내 파종을 동반한 활동성 결핵으로 재활성화될 수 있다. 노출 후 활동성 결핵으로 진행할 누적 위험은 평생 약 5~15%로 추정되며, 이 중 상당수는 감염 후 첫 2년 이내에 발생하지만 나머지는 수십 년의 잠복기를 거쳐 발현할 수 있다. 최근 영상학 및 단일세포 분석 기법을 활용한 연구들은 하나의 개체 내에서도 일부 육아종은 완전히 석회화·섬유화되어 균이 사멸하는 반면 다른 육아종은 활동성을 유지하는 등 병변 간 이질적 경과를 보인다는 사실을 밝혀, 잠복결핵을 단일한 정지 상태가 아니라 병변마다 서로 다른 속도로 진행하는 역동적 과정의 집합으로 이해해야 한다는 근거를 제공하고 있다.

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6. 증상

잠복결핵감염은 정의상 "임상적으로 활동성 질환의 증거 없이 M. tuberculosis에 대한 면역학적 반응만 존재하는 상태"이므로, 그 자체로는 어떠한 자각증상도 동반하지 않는다. 발열, 기침, 객담, 체중감소, 야간발한, 전신쇠약감 등 결핵을 시사하는 임상증상이 전혀 없어야 잠복결핵으로 분류할 수 있으며, 이러한 무증상성이 잠복결핵을 정의하는 핵심 특징이다. 따라서 잠복결핵은 환자가 스스로 증상을 인지하여 의료기관을 방문하는 경우가 거의 없고, 대부분 접촉자 조사, 채용 전·정기 건강검진, 면역억제치료 시작 전 선별검사, 국가 결핵검진사업 등 능동적 선별검사 과정에서 발견된다. 임상적으로 중요한 함의는 증상이 없다는 이유로 결핵균 감염 가능성을 배제해서는 안 되며, 오히려 무증상 상태 자체가 잠복결핵의 정상적 임상상임을 인지하고 고위험군에 대한 능동적 선별을 우선해야 한다는 점이다. 최근에는 잠복결핵과 전형적 활동성 결핵 사이에 영상학적 또는 미생물학적으로 경미한 이상이 있으나 전형적 증상은 아직 없는 '아임상(subclinical) 또는 초기(incipient) 결핵' 개념이 제시되어, 무증상-경미한 이상-완전한 활동성 질환으로 이어지는 연속선상의 스펙트럼으로 이해하는 시각도 확산되고 있다.

잠복결핵이 활동성 결핵으로 진행하는 순간부터는 임상상이 완전히 달라진다. 2주 이상 지속되는 기침, 객담, 객혈, 흉통, 호흡곤란, 미열 또는 오후에 심해지는 발열, 야간발한, 식욕부진, 의도치 않은 체중감소, 전신피로감 등 전형적인 결핵 증상이 나타날 수 있으며, 소아나 고령자에서는 이러한 전형적 증상이 뚜렷하지 않고 성장 부진, 비특이적 기력저하 등 비전형적 양상으로 나타날 수 있어 주의가 필요하다. 폐외 결핵으로 진행하는 경우 침범 장기에 따라 림프절종대, 늑막삼출에 의한 흉통, 척추결핵에 의한 요통, 결핵성 뇌막염에 의한 두통·의식변화 등 매우 다양한 임상상을 보일 수 있다. 임상의는 잠복결핵으로 확인되어 치료·추적 중인 환자에서 이러한 활동성 결핵 시사 증상의 새로운 발생 여부를 매 방문 시 확인해야 하며, 예방치료 시작 전 반드시 활동성 결핵을 시사하는 증상 유무를 확인하여 실제로는 활동성 결핵인 환자에게 불충분한 약제로 구성된 예방요법이 시행되는 것을 막는 것이 임상적으로 매우 중요하다. 한편 신체적으로는 무증상이더라도 결핵균 감염 진단 자체가 환자에게 상당한 심리적 부담(낙인에 대한 불안, 향후 발병 가능성에 대한 두려움, 장기간 복약에 대한 거부감)을 유발할 수 있으므로, 임상의는 진단 상담 시 질환의 자연경과와 예방치료의 이득을 함께 설명하여 불필요한 불안을 줄이고 치료 순응도를 높이는 것이 바람직하다.

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7. 징후

잠복결핵감염 상태의 환자는 신체진찰에서 결핵과 관련된 특이 이상소견을 보이지 않는 것이 원칙이다. 활력징후, 흉부청진, 림프절 촉진 등 통상적 진찰에서 정상 소견을 보이며, 흉부 단순촬영에서도 활동성 병변 없이 정상이거나 과거 감염의 흔적으로 판단되는 섬유석회화 결절, 상엽의 진구성 반흔, 석회화된 림프절(Ghon 병소, Ranke 복합체) 등 비활동성 소견만 관찰되는 경우가 많다. 이러한 진구성 방사선학적 흔적은 과거 감염을 시사할 뿐 현재 활동성 질환의 근거가 되지는 않으나, 오히려 자연 치유된 병변으로서 향후 재활성화 위험이 일반 인구보다 높은 군으로 분류되어 치료 대상이 되는 경우가 많다(국내 지침에서도 자연 치유된 결핵 흉터를 강한 치료 권고 대상으로 명시하고 있다).

반면 활동성 결핵으로 진행하면 이학적 검사에서 다양한 징후가 나타날 수 있다. 폐결핵에서는 병변 부위에 국한된 수포음(crackle) 또는 기관지호흡음, 진행된 공동성 병변에서의 양명음(amphoric breath sound), 늑막삼출을 동반한 경우 타진 시 탁음과 호흡음 감소, 만성 소모성 질환에 동반되는 체중감소·악액질 소견, 만성 진행 시 곤봉지(clubbing) 등이 관찰될 수 있다. 파종성(속립성) 결핵으로 진행하면 간·비장종대, 안저검사에서의 맥락막결절(choroidal tubercle) 등 전신 침범 소견이 동반될 수 있어 원인불명 발열 환자에서 감별진단으로 고려해야 한다. 폐외 결핵에서는 경부 림프절결핵의 무통성 림프절종대와 누공 형성, 척추결핵(Pott병)에서의 척추 후만변형과 국소 압통, 결핵성 뇌막염에서의 항경직(neck stiffness)과 국소신경학적 징후, 결핵성 심낭염에서의 심낭마찰음이나 경정맥압 상승, 비뇨생식기결핵에서의 무균성 농뇨 등이 특징적으로 나타날 수 있다.

임상의는 잠복결핵 환자를 진찰할 때 이러한 활동성 결핵의 징후가 전혀 없음을 확인하는 것이 예방치료 개시 전 필수 절차임을 인지해야 하며, 추적관찰 중 새로운 이학적 이상소견이 발견되면 즉시 흉부영상 및 객담검사를 포함한 활동성 결핵 재평가를 시행해야 한다. 소아에서는 BCG 접종 반흔의 유무 및 형태를 확인하는 것이 접종력 확인 및 TST 판독 시 참고자료가 될 수 있으나, 반흔 유무만으로 접종 여부나 감염 여부를 단정할 수는 없다는 점에도 유의해야 한다.

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8. 선별 검사 방법

잠복결핵 선별의 근간이 되는 검사는 투베르쿨린 피부반응검사(tuberculin skin test, TST)와 인터페론감마 분비검사(interferon-gamma release assay, IGRA)이며, 현재까지 두 검사 모두 감염과 활동성 질환을 구분하는 완전한 표준검사(gold standard)는 존재하지 않는다는 근본적 한계를 공유한다. TST는 정제단백유도체(PPD)를 전완부 피내에 주사한 후 48~72시간 뒤 경결(induration) 크기를 측정하는 방법으로, 비용이 저렴하고 별도 장비 없이 시행할 수 있다는 장점이 있으나, BCG 접종력이나 비결핵항산균 노출에 의한 위양성, 면역저하 상태에서의 위음성, 판독자 간 변이, 재방문 필요성에 따른 순응도 저하, 그리고 반복 검사 시 부스터 효과(booster phenomenon)로 인한 해석의 어려움 등의 단점이 있다.

국내 지침은 면역기능이 정상인 성인 중 영아기 BCG 1회 접종자에서는 TST 또는 IGRA 중 하나를 사용할 수 있으나, BCG를 반복 접종했거나 성인기에 추가 접종을 받은 경우에는 위양성을 피하기 위해 IGRA 단독 검사를 권고한다. TST 양성 기준은 통상 10mm 이상의 경결이며, HIV 감염 등 면역저하자에서는 5mm 이상을 양성으로 판정한다. IGRA는 결핵균에는 존재하나 BCG 백신주 및 대부분의 비결핵항산균에는 없는 ESAT-6, CFP-10 등 특이항원으로 검체를 자극하여 T세포에서 분비되는 IFN-γ를 정량(QuantiFERON-TB Gold Plus 등)하거나 IFN-γ 분비 T세포 수를 계수(T-SPOT.TB)하는 방식으로, BCG 접종력의 영향을 받지 않아 특이도가 높고 1회 채혈로 시행 가능하며 부스터 효과가 없다는 장점이 있다. QuantiFERON-TB Gold Plus는 통상 0.35 IU/mL 이상을 양성으로 판정하며, 이에 근접한 경계역(borderline, 대략 0.35~0.7 IU/mL) 결과는 재검 시 결과가 바뀔 수 있어 해석에 주의가 필요하다.

면역저하 성인에서는 국내 지침상 IGRA를 우선 시행하고 음성일 경우 TST를 추가하거나 두 검사를 동시에 시행하는 것도 허용된다. 두 검사 모두 활동성 결핵 진단 목적이 아니라 감염 여부 선별에 국한하여 사용해야 하며, 흉부 단순촬영은 선별검사 결과와 무관하게 활동성 병변 유무를 함께 평가하는 보완적 수단으로 반드시 병행한다. WHO는 접촉자 조사에서 5세 미만 소아 및 HIV 감염인의 경우 예방치료 시작 전 반드시 TST/IGRA 결과를 요구하지 않아도 된다고 권고하여, 자원이 제한된 환경에서는 검사 결과보다 위험도에 근거한 임상적 판단이 우선될 수 있음을 시사한다.

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9. 진단법

잠복결핵의 진단은 (1) TST 또는 IGRA를 통한 결핵균 감염의 면역학적 증거 확인과 (2) 활동성 결핵의 배제라는 두 단계로 구성된다. 먼저 대상자에게 결핵을 시사하는 임상증상(2주 이상의 기침, 객혈, 발열, 야간발한, 체중감소 등)의 유무를 문진하고, 흉부 단순촬영을 시행하여 활동성 병변의 유무를 평가한다. 증상이 없고 흉부영상이 정상이거나 비활동성 소견(진구성 섬유화, 석회화 결절 등)만 있는 경우에는 추가 미생물학적 검사 없이 잠복결핵으로 진단하고 치료를 진행할 수 있다.

그러나 증상이 있거나 흉부영상에서 활동성 결핵을 시사하는 소견(공동, 침윤, 늑막삼출 등)이 있는 경우에는 반드시 객담(가능하면 조기 기상 후 채취한 검체를 2~3회)에 대한 항산균 도말검사, 결핵균 배양검사, 결핵균 핵산증폭검사(Xpert MTB/RIF 등)를 시행하여 활동성 결핵을 배제한 이후에야 잠복결핵 치료를 시작할 수 있다. 이는 활동성 결핵 환자에게 불충분한 약제로 구성된 잠복결핵 예방요법을 시행할 경우 내성균 출현 위험이 있기 때문에 임상적으로 매우 중요한 절차이다. 접촉자 조사에서 최초 검사가 음성인 경우에는 감염 성립에 필요한 잠복기(약 8~10주)를 고려하여 최초 노출 후 8~10주 시점에 재검사를 권고하며, 두 시점 사이에 TST 경결이 10mm 이상 증가하거나 IGRA가 음성에서 양성으로 전환되면 새로운 감염(전환, conversion)으로 판단한다.

TST와 IGRA는 상호 대체 가능한 검사가 아니라 임상 맥락에 따라 선택하거나 순차적으로 사용하는 보완적 검사로 이해해야 하며, 두 검사 모두 최근 감염과 과거 감염을 구분하지 못하고 치료 반응이나 치유 여부를 판정하는 용도로는 사용할 수 없다(치료 후 추적검사로 TST/IGRA 재검을 일상적으로 권고하지 않는다). 감별진단으로는 폐결핵과 유사한 영상 소견을 보일 수 있는 진균감염(히스토플라스마증 등), 비결핵항산균 폐질환, 유육종증, 폐암 등을 고려해야 하며, 특히 흉부영상에서 우연히 발견된 결절성 병변의 경우 결핵종(tuberculoma)과 악성종양의 감별이 필요할 수 있다. 최근에는 잠복결핵 중에서도 재활성화 위험이 높은 아형(subclinical 또는 incipient TB)을 구분하려는 전사체 기반 바이오마커 연구가 진행되고 있으나, 아직 임상에서 일상적으로 사용할 수 있는 검증된 검사법은 확립되어 있지 않다. 아울러 IGRA는 시간 경과에 따라 양성에서 음성으로 바뀌는 반전(reversion)이나 경계역 부근에서의 결과 변동이 드물지 않게 관찰되므로, 단회 검사 결과만으로 감염 여부를 기계적으로 판정하기보다 노출력, 위험군 여부, 검사 반복 시의 일관성 등을 종합한 사전확률 기반의 임상적 해석이 요구된다.

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10. 치료법

잠복결핵 치료(결핵예방치료)의 목표는 체내에 잠재된 균을 제거하여 향후 활동성 결핵으로의 진행을 차단하는 것이다. WHO 및 미국 국가결핵관리기구협의회(NTCA)/CDC는 공통적으로 리팜핀 계열 약제를 포함한 단기 요법을 우선 권고하는 방향으로 지침을 전환해 왔다. 대표적 치료 요법은 다음과 같다. ①4개월 리팜핀 단독 매일 복용(4R, 성인 10mg/kg, 최대 600mg/일)—HIV 음성자에서 강력 권고. ②3개월 이소니아지드+리팜핀 매일 병용(3HR, 이소니아지드 300mg+리팜핀 600mg/일)—모든 연령, HIV 감염인을 포함하여 권고. ③3개월 이소니아지드+리파펜틴 주 1회 병용(3HP, 성인 기준 이소니아지드 900mg+리파펜틴 900mg, 총 12회)—2세 이상 소아 및 HIV 감염인을 포함해 강력 권고되며, 미국 임상연구에서 표준 9개월 이소니아지드 요법과 동등한 효과를 보이면서 독성은 더 크지 않은 것으로 확인되었고 직접복약확인(DOT) 또는 자가복약(self-administered therapy)이 모두 허용된다. ④9개월(또는 6개월) 이소니아지드 단독 매일 복용(9H/6H, 5mg/kg, 최대 300mg/일)—리팜핀 계열이 금기이거나 내약성이 낮은 경우의 대안이다.

국내 지침 역시 4R과 3HR을 우선 권고 요법으로, 9H를 리팜핀 사용이 어려운 경우의 대안으로 제시하고 있다. 짧은 요법을 선호하는 근거는 치료 완료율이 요법 기간이 짧을수록 높고, 9개월 이소니아지드 단독요법에 비해 간독성 발생이 유사하거나 더 적다는 다수의 비교연구 및 코크란 체계적 문헌고찰 결과에 기반한다. 지표환자가 이소니아지드 또는 리팜핀 내성균에 노출된 경우에는 지표환자의 약제감수성 결과에 따라 개별화된 요법(예: 플루오로퀴놀론 기반 요법)을 고려해야 한다.

치료 중에는 매월 임상 평가를 통해 간독성 증상(황달, 오심, 우상복부 통증 등), 발진, 말초신경병증 등 이상반응을 모니터링해야 하며, 기저 간질환, 만성 알코올 사용, B형간염 동반, 고령, HIV 감염, 임신 등 간독성 고위험군에서는 치료 전 및 치료 중 정기적인 간기능검사가 필요하다. 이소니아지드 사용 시에는 말초신경병증 예방을 위해 임신부, 당뇨병, 만성신질환, 영양결핍, 알코올 오남용 환자 등에서 피리독신(비타민 B6)을 병용 투여한다. 리팜핀/리파펜틴은 다수의 약물(특히 항응고제, 일부 항레트로바이러스제, 경구피임제)과 상호작용을 일으키므로 병용약물 검토가 필수적이다. 임신부의 경우 활동성 결핵 위험이 특히 높지 않다면 통상 분만 이후로 치료를 연기하는 것을 고려할 수 있으나 HIV 감염 등 고위험 임신부에서는 임신 중이라도 치료를 시행하며, 소아는 체중에 따른 용량 조절과 함께 보호자를 통한 복약 순응도 관리가 특히 중요하다. 신기능 저하 환자에서는 리팜핀은 용량 조절이 필요 없으나 이소니아지드는 신독성 대사산물 축적을 고려한 조정이 필요할 수 있다.

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11. 예후

치료하지 않은 잠복결핵감염자의 평생 활동성 결핵 발병 위험은 약 5~15%로 추정되며(자료에 따라 5~10%로도 보고), 이 위험은 균일하지 않고 감염 후 첫 1~2년 이내에 가장 높다가 이후 점차 감소하는 양상을 보인다. 미국 자료에 따르면 치료하지 않은 잠복결핵의 재활성화가 전체 결핵 신환의 약 80%를 차지하는 것으로 추정되어, 예방치료가 신환 발생 억제에 기여하는 비중이 매우 크다는 점을 보여준다. 다만 HIV 동반감염, 최근(2년 이내) 감염, 5세 미만 소아, 면역억제제(특히 항TNF 제제, 고용량 스테로이드) 사용, 투석 중인 말기신부전, 규폐증, 장기·조혈모세포 이식, 당뇨병, 저체중(이상체중의 90% 미만), 두경부·폐암, 백혈병, 흡연 및 알코올 남용 등의 위험인자가 동반되면 연간 발병률이 수 배에서 수십 배까지 상승할 수 있어, 예후는 동반 위험인자의 유무에 따라 크게 달라진다. 특히 HIV 감염인에서는 치료하지 않을 경우 연간 발병 위험이 약 10%에 달해 HIV 음성자의 평생 위험과 맞먹는 수준으로 보고된다.

예방치료를 완료한 경우 활동성 결핵으로의 진행 위험은 문헌에 따라 약 60~90% 감소하는 것으로 보고되며(CDC는 적절히 완료된 치료의 예방효과를 약 90%로 제시), 이러한 예방효과는 치료 종료 후 최대 19년까지 지속될 수 있다는 장기추적 연구 결과도 있다. 그러나 이는 역으로 예방치료를 받는 대다수의 저위험군에서는 애초에 발병하지 않았을 감염을 치료하면서 약물 이상반응 위험만 부담하게 되는 경우도 있음을 의미하므로, 치료 시작 전 개인별 발병 위험과 약물 부작용 위험을 함께 고려한 임상적 판단이 필요하다. 치료를 중도 포기하거나 완료하지 못한 경우 예방효과는 기대하기 어려우며, 국내 자료에서도 치료 시작자 중 약 60%만이 완료에 이르고 약 11%는 부작용·발병·사망 등으로 중단하는 것으로 나타나 순응도가 실제 예후를 좌우하는 중요한 변수임을 보여준다.

일단 활동성 결핵으로 진행한 경우의 예후는 적절한 표준 항결핵화학요법(2HRZE/4HR 등)으로 대부분 완치가 가능하나, 진단 지연, 다제내성결핵, 면역저하 동반, 폐외·파종성 결핵 등이 있으면 이환율과 사망률이 유의하게 증가한다. 따라서 잠복결핵 단계에서 적절히 선별하여 치료를 완료시키는 것이 개인의 결핵 이환을 예방하고 지역사회 전파를 차단하는 가장 효과적인 전략으로 평가된다. 최근에는 단순히 노출력이나 동반질환만으로 위험군을 이분하는 방식을 넘어, IGRA 정량값, 흉부영상 소견, 임상 위험인자를 결합하여 개인별 발병 위험을 점수화하려는 예측모형 연구도 진행되고 있어, 향후 예후 예측의 정밀도를 높일 수 있을 것으로 기대된다.

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12. 예방법

잠복결핵 관련 예방 전략은 크게 (1) 최초 감염 자체를 막기 위한 노출 차단과 백신, (2) 이미 감염된 고위험군을 찾아내 활동성 결핵으로의 진행을 막는 예방치료(잠복결핵 치료)로 나눌 수 있다. 감염 차단 측면에서는 활동성 폐결핵 환자의 조기 진단과 신속한 치료 시작이 전파 차단의 가장 효과적인 방법이며, 의료기관 및 집단시설에서는 관리적 조치(환자 조기 선별·격리 프로토콜), 환경적 조치(음압격리실, 환기 및 자외선 살균 등), 개인보호구(N95 등 호흡보호구 착용)로 구성된 3단계 감염관리 위계를 적용해야 한다. BCG 백신은 소아의 중증 결핵(결핵성 수막염, 파종성 결핵)을 예방하는 효과는 입증되어 있으나 성인 폐결핵이나 잠복감염 자체를 막는 효과는 제한적이어서, 국내를 포함한 다수 국가에서 영유아 대상 접종은 유지하되 성인 예방접종 전략의 핵심으로 삼지는 않으며, 현재 청소년·성인 대상 신규 결핵 백신(M72/AS01E 등)에 대한 임상시험이 진행 중이다.

잠복결핵 예방치료 측면에서는 WHO가 HIV 감염인, 5세 미만 결핵환자 가구접촉자, 항TNF 치료 예정자, 투석환자, 장기·조혈모세포 이식 대상자, 규폐증 환자를 모든 국가에서 우선 검사·치료 대상으로 권고하며, 수감자, 의료종사자, 고부담국 출신 이주민, 노숙인, 마약사용자 등은 저부담국에서 선별적으로 고려하도록 권고한다. 국내 지침은 이에 더해 자연 치유된 결핵 흉터 보유자, 스테로이드 장기 사용 자가면역질환자, 말기신부전 투석환자, 혈액암 환자, 의료종사자 등을 권고 대상으로 명시하고 있다.

국가결핵관리사업 차원에서는 접촉자 조사를 통한 능동적 발견, 집단시설(학교, 요양시설, 교정시설 등) 정기 검진, 의료종사자 채용 및 정기 검진이 핵심 수단으로 운영되며, 진단된 잠복결핵 감염자에게는 짧은 치료기간의 요법(3HP, 3HR, 4R)을 우선 제공하고 사례관리자를 통한 복약 상담, 부작용 모니터링, 동료지원 등 순응도 향상 전략을 병행하는 것이 치료 완료율을 높이는 데 중요하다.

아울러 잠복결핵 치료를 받는 환자와 그 접촉자에 대한 지속적인 교육을 통해 재노출 위험을 줄이는 것이 예방 전략의 실질적 성패를 좌우하며, WHO는 2025년까지 2015년 대비 결핵 발생률 50%, 2035년까지 90% 감소라는 중간·장기 이정표를 설정하여 각국의 잠복결핵 관리 강화를 독려하고 있다.

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