비뇨기관의 행동양식 불명 또는 미상의 신생물(Neoplasm of uncertain or unknown behaviour of urinary organs)

목차 및 주요 내용
항목내용
A. 분류 코드ICD-10: D41 (비뇨기관의 행동양식 불명 또는 미상의 신생물)  |  산정특례: V193 (암 산정특례: 등록일로부터 5년간 본인부담 5%)
B. 동의어비뇨상피 상피내 신생물(urothelial CIS), 비침윤성 저등급 유두상 요로상피 종양(PUNLMP), 신우·요관 행동양식 불명 신생물(D41.1, D41.2), 신장 행동양식 불명 신생물(D41.0)
C. 성인기 발현주로 50~70대 남성에서 발현하며 무통성 혈뇨가 주요 증상. 흡연과 직업성 방향족 아민 노출이 핵심 위험 인자임.
1. 역사WHO 1973년 분류에서 방광 종양 등급 체계가 확립되고 2004년·2016년 개정으로 현재의 저등급·고등급 이분법 체계가 정립됨.
2. 원인흡연이 가장 강력한 위험 인자; 방향족 아민(벤지딘, β-나프틸아민), 방사선, 비소, 만성 방광 자극이 추가 원인임.
3. 유전학FGFR3·HRAS 변이(저등급 유두상 경로) 대 TP53·RB1 소실(고등급 평면 경로)의 이분법적 유전자 이상이 특징적임.
4. 일반 역학방광암은 전 세계 남성 암 4위; 한국에서도 남성 암 발생 상위권에 위치하며 고령·흡연 인구에서 호발함.
5. 발생기전FGFR3 활성화 돌연변이(유두상·저등급)와 TP53/RB1 불활성화(평면형·고등급)가 두 가지 주요 발암 경로를 형성함.
6. 증상무통성 혈뇨(육안 또는 현미경적)가 가장 흔하고, 빈뇨·요급박·배뇨통이 동반 가능; 진행 시 측복통·하지 부종이 발생함.
7. 징후방광경 시 유두상 종양 또는 붉은 벨벳 모양 평면 병변, 수신증에 의한 옆구리 통증, 하복부 방광 압통이 확인됨.
8. 선별 검사 방법고위험군 대상 요 세포검사와 방광경이 조기 발견에 유용; 일반 인구 대상 선별은 현재 권고되지 않음.
9. 진단법방광경 및 TURBT, 요 세포검사, CT 요로조영술, 형광 방광경(HAL/PDD), 분자 마커(UroVysion FISH) 등이 활용됨.
10. 치료법TURBT 후 방광내 BCG 또는 항암제 주입; 고위험 비근침윤성 또는 근침윤성 병변에서 근치적 방광절제술이 표준임.
11. 예후저등급 유두상 종양의 5년 재발률 약 50%; 고등급 또는 CIS에서 근침윤성 진행 위험 20~30%로 장기 추적이 필수임.
12. 예방법금연이 가장 효과적인 예방법; 직업성 발암물질 노출 차단, 수분 섭취 증가, 정기 비뇨기과 검진이 핵심 예방 전략임.
13. 참고문헌EAU Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and CIS) … 외 9개 논문

1. 역사

비뇨기관 종양의 분류 역사는 19세기 후반 방광 종양에 대한 체계적 기술에서 시작된다. 1893년 Billroth는 방광의 유두상 신생물을 처음으로 외과적으로 기술하였으며, 20세기 초 Albarran과 Imbert는 방광 종양의 조직학적 특성과 임상 경과의 연관성을 연구하였다. 1939년 Jewett와 Strong은 방광암의 근육층 침범 여부를 기반으로 한 병기 분류를 최초로 제안하여 치료 계획 수립에 근거를 제공하였으며, 이는 이후 TNM 병기 체계의 기초가 되었다.

비뇨상피(요로상피) 종양의 등급 체계는 1973년 세계보건기구(WHO) 분류에서 처음 공식화되었다. 이 분류에서 방광 종양은 유두종(grade 1), 저등급 이행세포암(grade 2), 고등급 이행세포암(grade 3)으로 분류되었다. 그러나 이 분류는 관찰자 간 재현성이 낮다는 비판을 받았으며, 특히 grade 2 범주가 임상적으로 매우 이질적인 집단을 포함한다는 문제가 제기되었다. 1998년 국제 요로병리학회(ISUP)는 비침윤성 요로상피 종양 분류 체계를 재정비하여 2004년 WHO 분류에 반영하였다. 이 개정에서 비침윤성 유두상 요로상피 종양은 유두종, 저악성 잠재성 비침윤성 유두상 요로상피종양(PUNLMP), 저등급 비침윤성 유두상 요로상피암, 고등급 비침윤성 유두상 요로상피암으로 분류되었다.

PUNLMP(Papillary Urothelial Neoplasm of Low Malignant Potential)는 D41 코드의 핵심 구성 요소로, 이 개념의 도입은 양성 유두종과 저등급 암 사이에 위치하는 임상적으로 불확실한 실체를 명확히 하기 위한 것이었다. 방광 상피내 암종(CIS)의 독립적 임상 의의는 1952년 Melicow에 의해 처음 인식되었으며, 이후 CIS가 비근침윤성 고등급 병변으로서 근침윤성 암 진행의 주요 위험 인자임이 밝혀졌다. 2016년 WHO 분류(5판) 개정에서는 분자 프로파일링을 통합하여 종양의 병태생리학적 특성을 더욱 세분화하였다.

한국에서는 1990년대 이후 방광경과 복부 초음파 보급 확산으로 비근침윤성 방광 종양의 발견 빈도가 증가하였다. 국립암센터 자료에 따르면 방광암은 한국 남성에서 연간 발생률 기준으로 상위 5~6위를 유지하고 있으며, 비침윤성 저등급 병변과 D41 코드에 해당하는 종양의 비중이 전체 방광 종양의 약 70~75%를 차지한다.

2. 원인

흡연은 방광 및 상부 요로 요로상피 종양 발생의 가장 강력한 위험 인자이다. 흡연자에서 비흡연자보다 방광암 발생 위험이 약 2~4배 높으며, 흡연 기간과 흡연량에 비례하여 위험이 증가한다. 담배 연기에 포함된 발암 물질(4-아미노비페닐, 아크롤레인, 벤즈피렌 등)이 신장에서 여과된 후 방광 내에 농축되어 요로 상피에 반복적 DNA 손상을 유발하는 것이 핵심 기전이다. 금연 후 위험이 점진적으로 감소하나 완전히 기저 위험 수준으로 회복되지는 않는다.

직업성 발암 물질은 특히 방향족 아민 계열 화합물이 중요하다. 고무·염료·인쇄 산업에서 사용된 벤지딘(benzidine), β-나프틸아민(β-naphthylamine), 4-아미노비페닐이 강력한 방광 발암 물질로 확인되어 많은 국가에서 사용이 금지되었다. 그러나 개발도상국에서는 여전히 노출 위험이 존재한다. 미용사, 이발사, 트럭 운전사, 금속 가공 종사자, 알루미늄 제련 종사자에서도 위험이 증가한다.

비소는 우물물 오염 지역(대만, 방글라데시, 칠레, 아르헨티나 등)에서 방광암 발생률 증가와 강하게 연관되며, 한국에서도 일부 지역 지하수 비소 오염 문제가 보고된 바 있다. 방사선 노출은 골반 방사선 치료를 받은 환자(자궁경부암, 직장암, 전립선암 등)에서 이차 방광 신생물 위험을 증가시킨다. 알킬화 항암제인 시클로포스파마이드도 출혈성 방광염과 방광암 발생 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 만성 방광 자극(만성 요로 감염, 방광 결석, 카테터 장기 유치)은 편평세포암종 발생과 연관되며, 특히 주혈흡충증(schistosomiasis) 감염은 아프리카 지역에서 편평세포형 방광암의 주요 원인이다.

3. 유전학

비뇨기관의 행동양식 불명 신생물에서 가장 중요한 유전자 이상은 저등급 유두상 경로와 고등급 평면형 경로로 구분된다. 저등급 유두상 경로에서는 FGFR3(섬유아세포 성장 인자 수용체 3) 돌연변이가 핵심이다. FGFR3 활성화 돌연변이는 비침윤성 유두상 방광 종양의 약 60~80%에서 발견되며, PUNLMP와 저등급 요로상피암에서 특히 흔하다. FGFR3 변이는 비교적 안정적인 임상 경과와 연관되며 FGFR 억제제 표적 치료의 근거가 된다.

HRAS 활성화 돌연변이(코돈 12, 13, 61)도 저등급 유두상 종양에서 약 10~15%에서 관찰된다. PIK3CA(PI3K 촉매 서브유닛 알파) 변이 역시 저등급 병변에서 발생하여 AKT/mTOR 경로를 활성화한다. 고등급 평면형 경로에서는 TP53 변이/소실이 방광 CIS와 고등급 침윤성 암의 약 50~60%에서 발견되며, RB1(망막모세포종 유전자) 소실도 고등급 병변에서 흔히 관찰된다. 9번 염색체 단완(9p) 소실은 요로상피 종양에서 가장 흔한 초기 유전자 이상으로 저등급과 고등급 모두에서 관찰되며, CDKN2A(p16, p14ARF 인코딩) 유전자를 포함한다.

분자 아형 분류에서 요로상피 방광암은 Luminally enriched subtypes(FGFR3 변이 풍부)와 Basal/squamous subtypes(TP53 변이, 기저세포 마커 발현)으로 크게 구분되며, 이 분류는 면역항암제 반응 예측에도 활용된다. ERCC2(DNA 절제 복구 유전자) 변이는 시스플라틴 기반 항암요법에 대한 좋은 반응과 연관된다. 상부 요로 요로상피 종양(신우, 요관)에서 Lynch 증후군 관련 MMR(불일치 복구) 유전자 변이가 약 5~10%에서 발견되어 유전 상담이 필요하다.

4. 일반 역학

방광암은 전 세계적으로 남성에서 4번째, 여성에서 11번째 흔한 암이다. 전 세계 연간 신규 방광암 발생자 수는 약 57만 명(2020년 기준)이며, 방광암 관련 사망자 수는 약 21만 명이다. 지역별로는 남유럽, 북아프리카, 북미에서 발생률이 높고, 아시아에서 상대적으로 낮다. 한국의 방광암 조발생률은 2020년 기준 남성 10만 명당 약 12.4명, 여성 약 3.0명이며 남성 암 발생 순위에서 7~8위에 해당한다.

연령별로는 60대 이후에서 급격히 증가하며 중앙 발병 연령은 약 73세이다. 남성에서 여성보다 약 3~4배 높은 발생률을 보이나, 여성에서 더 진행된 병기로 진단되는 경향이 있어 성별 예후 차이가 주목받는다. 인종적으로는 백인에서 흑인보다 전체 방광암 발생률이 높으나, 흑인 환자에서 근침윤성 암 비율이 더 높다.

비침윤성 방광 종양(Ta, Tis) 중 D41 코드에 해당하는 병변(PUNLMP, 저등급 비침윤성 종양, CIS)이 전체 방광 종양의 약 70~75%를 차지한다. PUNLMP는 전체 방광 요로상피 종양의 약 1~4%, 저등급 비침윤성 유두상 요로상피암은 약 50~55%, 방광 CIS는 새로 진단된 방광암의 약 10~15%를 구성한다. 상부 요로 요로상피 종양(신우·요관)은 전체 요로상피 종양의 약 5~10%를 차지한다.

5. 발생기전

비뇨기관 요로상피 신생물의 발생기전은 현재 이분법적 발암 경로(bifurcated pathway model)로 가장 잘 설명된다. 두 경로는 서로 다른 유전자 이상을 통해 임상적으로 상이한 종양을 형성한다.

경로 1(유두상·저등급 경로): 정상 요로 상피에서 증식성 과형성을 거쳐 유두종 및 PUNLMP, 저등급 유두상 요로상피 종양으로 단계적으로 진행한다. FGFR3 돌연변이가 초기 구동 사건으로, RAS-MAPK 경로 활성화를 통해 세포 증식을 자극한다. 이 경로의 종양은 TERT 프로모터 변이, PIK3CA 변이가 동반될 수 있으며, 상대적으로 낮은 염색체 불안정성과 낮은 돌연변이 부하를 보인다. 재발이 잦지만 근침윤성 진행은 약 5% 미만으로 예후가 비교적 양호하다.

경로 2(평면형·고등급 경로): 정상 요로 상피에서 과형성을 거치지 않고 이형성(dysplasia)과 상피내 암종(CIS)을 통해 고등급 침윤성 암으로 진행한다. TP53 돌연변이/소실이 초기 사건으로, G1/S 세포 주기 체크포인트 기능을 무력화한다. RB1 소실, E2F 전사인자 활성화, 사이클린 D1 과발현이 세포 주기 탈조절을 가속화한다. 이 경로의 종양은 높은 염색체 불안정성, 높은 TMB, 다수의 체세포 돌연변이를 특징으로 하며 면역원성이 높아 면역항암제 치료 반응성이 상대적으로 양호하다.

요로 상피 세포의 발암 과정에서 담배 발암 물질과 방향족 아민은 DNA 부가물(adduct) 형성을 통해 직접 돌연변이를 유발한다. 특히 4-아미노비페닐-DNA 부가물은 방광 암세포의 TP53 및 HRAS에 특징적인 G→T 전환 변이를 일으키는 것으로 확인되었다. 방광의 소변 저류 기능으로 인해 발암 물질이 고농도로 요로 상피와 장시간 접촉하게 되는 점이 방광의 높은 요로상피암 감수성을 설명한다.

6. 증상

D41 비뇨기관 행동양식 불명 신생물에서 가장 특징적이고 흔한 증상은 무통성 혈뇨(painless hematuria)이다. 혈뇨는 육안적(gross hematuria)으로 나타나거나 소변 검사에서만 확인되는 현미경적(microscopic hematuria) 형태로 발현한다. 육안적 혈뇨는 단 한 차례만 발생하여도 방광경 평가의 강력한 적응증이 되며, 방광 종양 환자의 약 80%에서 이를 통해 발견된다. 혈뇨는 간헐적으로 발생하고 자연 소실과 재발을 반복하여 환자가 이를 일시적 현상으로 간과하는 경우가 많다.

방광 CIS는 흔히 방광 자극 증상을 동반한다. 빈뇨(frequency), 요급박(urgency), 배뇨통(dysuria)이 특징적으로 나타나 마치 방광염과 유사한 증상을 보인다. 항생제 치료에 반응이 없는 지속적 방광 자극 증상은 CIS를 의심하는 단서이다. 상부 요로(신우, 요관) 병변에서는 측복부 통증(flank pain)과 편측 혈뇨가 나타날 수 있으며, 요관 폐색에 의한 수신증으로 진행 시 심한 옆구리 통증이 발생한다. 진행성 방광암에서는 하지 부종(림프절 전이 또는 정맥 압박), 골 통증(골 전이), 체중 감소, 전신 쇠약이 나타난다.

7. 징후

초기 비침윤성 방광 종양에서 신체 진찰 소견은 대개 정상이거나 비특이적이다. 방광경 검사가 가장 중요한 진단적 관찰 수단으로, 유두상 종양은 방광 점막에서 돌출된 유두 모양의 종괴로 관찰된다. CIS는 방광 점막의 붉은 벨벳 모양 또는 과충혈 편평 병변으로 보이며 단순 방광염과 육안으로 구별이 어려운 경우가 많다. HAL(hexaminolevulinate) 형광 방광경에서 CIS는 청색광 하에서 붉은 형광을 나타내어 백색광 방광경보다 훨씬 높은 민감도로 검출 가능하다.

하복부 촉진에서 방광 종양이 크거나 근침윤성인 경우 방광 압통이나 종괴가 촉지될 수 있다. 신체 진찰에서 하지 림프부종(서혜부 또는 폐쇄공 림프절 전이), 좌측 쇄골상 림프절 종대(복부 장기 종양의 원격 전이 신호), 흑인반점(피부 전이)이 확인되면 진행성 병기를 시사한다. 신장 촉진에서 수신증에 의한 신장 비대가 느껴질 수 있다. 직장 수지 검사 또는 여성에서의 복-질 이중 수지 검사(bimanual examination)에서 방광 종양이 근육층을 침범한 경우 방광 벽의 두꺼워짐이나 경결(induration)이 확인될 수 있다.

8. 선별 검사 방법

일반 인구 집단을 대상으로 한 방광암 조기 발견을 위한 체계적 선별 검사는 현재 비용-효과성 근거 부족으로 어느 국가에서도 공식 권고되지 않는다. 그러나 고위험군에 대한 표적 감시는 임상적으로 중요하다.

고위험 직업군(방향족 아민, 다환 방향족 탄화수소 노출 종사자)을 대상으로 한 직업보건 프로그램에서 정기적 요 세포검사(urine cytology)와 방광경 검사가 권고된다. 요 세포검사는 고등급 종양과 CIS에 대한 민감도가 높으나(75~95%), 저등급 유두상 종양에 대한 민감도가 낮아(20~40%) 단독 선별 검사로는 부족하다. 분자 요 마커(NMP22, BTA stat, UroVysion FISH)가 요 세포검사를 보완하는 목적으로 연구되고 있다.

현미경적 혈뇨(요 검사에서 3개 이상 적혈구/HPF)는 방광 종양 선별의 중요한 단서이다. 한국 비뇨의학회는 현미경적 혈뇨를 가진 35세 이상 남성 또는 고위험 인자를 가진 여성에서 상부 요로 영상검사와 방광경 평가를 권고한다. Lynch 증후군 보인자에서 상부 요로 요로상피 종양 발생 위험이 높아 주기적 비뇨기과 추적이 필요하다.

9. 진단법

D41 비뇨기관 신생물의 확진은 조직병리 검사에 의존하며, 여러 영상·검사 도구가 조기 발견과 병기 결정에 활용된다.

방광경 검사(cystoscopy)는 방광 종양 진단의 핵심 도구이다. 가요성 방광경(flexible cystoscopy)은 외래에서 국소 마취 하에 시행 가능하며 방광 점막 전체를 시각화한다. 이상 소견 발견 시 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)로 종양을 절제하여 조직을 획득하고 동시에 치료적 절제를 시행한다. HAL-형광 방광경(photodynamic diagnosis)은 백색광 방광경보다 CIS 검출 민감도를 약 20~25% 향상시키며 재발률 감소에 기여한다. 협대역 영상(narrow band imaging, NBI)도 혈관 패턴 시각화를 통해 병변 검출률을 높인다.

CT 요로조영술(CT urography, CTU)은 신우, 요관, 방광을 포함한 전체 요로계를 한 번에 평가하는 최선의 영상 방법이다. 상부 요로 병변, 다발성 병변, 신장 이상을 포함한 포괄적 평가가 가능하다. 요 세포검사는 비침습적 추적 감시의 핵심으로, 고등급 병변과 CIS에 대한 높은 특이도가 장점이다. UroVysion FISH는 3, 7, 17번 염색체 수 이상과 9p21 소실을 형광 탐색자로 검출하며, 요 세포검사보다 민감도가 높아 특히 저등급 종양 추적에서 보완적으로 사용된다.

10. 치료법

비침윤성 방광 종양(D41.4)의 1차 치료는 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)이다. TURBT는 종양을 완전 절제함과 동시에 조직을 획득하여 등급과 병기를 확인하는 진단적-치료적 이중 역할을 한다. 고등급 또는 크기가 큰 종양에서는 재절제(re-TURBT)를 2~6주 후 시행하여 잔존 종양 여부와 근육층 침범을 확인한다. TURBT 후 단일 즉각적 방광내 항암제 주입(MMC 또는 EPI)은 종양 세포의 착상을 방지하여 재발률을 약 14% 감소시킨다.

재발 위험에 따른 방광내 보조 치료가 핵심이다. 중등도·고위험 비근침윤성 방광암에서는 BCG(Bacillus Calmette-Guérin) 방광내 면역 치료가 표준이다. BCG는 면역 매개 항암 기전을 통해 재발률을 약 30~40% 감소시키고 침윤성 진행을 억제한다. 유도 치료(6주간 주 1회) 후 유지 치료(3년간 주기적 주입)가 권고된다. BCG 불응성이나 재발성 고위험 비근침윤성 방광암에서 최근 pembrolizumab(PD-1 억제제)이 방광내 치료 대안으로 FDA 승인을 받았다(KEYNOTE-676 연구). 근침윤성 방광암에서는 근치적 방광절제술(radical cystectomy)과 요로 전환술이 표준이며, 시스플라틴 기반 선행 항암화학요법(neoadjuvant chemotherapy)이 수술 전 시행되어 생존율을 개선한다.

11. 예후

D41 비뇨기관 신생물의 예후는 종양 등급, 병기, CIS 동반 여부, BCG 반응성에 따라 다양하다. PUNLMP의 5년 재발률은 약 35~47%이나 근침윤성 진행은 극히 드물어(약 0~3%) 예후가 매우 양호하다. 저등급 비침윤성 유두상 요로상피암(Ta LG)은 5년 재발률이 약 50~70%이며 근침윤성 진행율은 약 5% 미만이다. 고등급 비침윤성 유두상 요로상피암(Ta HG)에서 5년 재발률이 약 50~70%, 5년 근침윤성 진행율은 약 15~40%로 훨씬 높다.

방광 CIS는 단독으로는 비근침윤성이지만 비치료 시 약 40~80%에서 침윤성 암으로 진행하는 높은 위험을 갖는다. BCG 치료 후 CIS 완전 반응률은 약 70~75%이며, BCG 불응성 CIS에서 근치적 방광절제술 없이는 예후가 불량하다. EORTC 위험 점수와 CUETO 위험 모형이 재발 및 진행 위험 예측에 사용된다. 상부 요로 요로상피 종양(D41.1, D41.2)은 방광 종양에 비해 더 공격적인 경향이 있으며, 주로 진행성 또는 고등급으로 진단되어 5년 생존율이 50~60% 수준이다.

12. 예방법

금연은 방광 및 상부 요로 요로상피 종양 예방의 가장 효과적인 단일 조치이다. 방광암 발생의 약 50~65%가 흡연에 기인하는 것으로 추산되어, 금연이 광범위하게 달성된다면 방광암 발생의 절반 이상을 예방할 수 있다. 금연 시작 시점이 이를수록 위험 감소 폭이 크며, 금연 20년 후에도 과거 흡연력으로 인한 위험이 완전히 소실되지는 않는다.

직업성 발암 물질 노출 차단은 이차 예방의 핵심이다. 방향족 아민 노출이 우려되는 직업 환경에서 개인보호장비 착용, 환경 모니터링, 발암 물질 대체 화학물질 사용이 의무화되어야 한다. 일부 선진국에서는 직업성 방광암을 산업재해로 인정하여 피해 노동자 보상 체계를 운영한다. 충분한 수분 섭취가 방광암 위험을 낮추는가에 대한 연구 결과는 다소 혼재되어 있으나, 소변을 희석하여 발암 물질의 방광 상피 접촉 농도와 시간을 줄인다는 이론적 근거가 있다.

비뇨기관 신생물 치료 후 재발 예방을 위해서는 체계적인 방광경 추적 감시가 필수이다. 저위험 종양에서는 TURBT 후 3개월, 12개월, 이후 연간 방광경이 권고되며, 고위험 종양에서는 더 빈번한 추적이 필요하다. 방광내 BCG 또는 MMC 유지 치료가 재발 방지에 기여한다. Lynch 증후군 보인자에서 적절한 유전 상담과 정기 비뇨기과 검진을 통한 상부 요로 종양의 조기 발견도 중요한 예방적 조치이다.

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