| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: D40 (남성생식기관의 행동양식 불명 또는 미상의 신생물) | 산정특례: V193 (암 산정특례: 등록일로부터 5년간 본인부담 5%) |
| B. 동의어 | 전립선 행동양식 불명 종양(D40.0), 고환 행동양식 불명 종양(D40.1), 전립선 상피내 신생물(PIN III), 고환 내 생식세포종(GCNIS, 이전 명칭 CIS), 음경 상피내 신생물(PeIN) |
| C. 성인기 발현 | 전립선 PIN은 중년 이후 남성에서 발현하며, 고환 GCNIS는 젊은 성인(15~40세)에서 호발. PSA 상승이나 고환 초음파에서 우연히 발견되는 경우가 많음. |
| 1. 역사 | 전립선 PIN의 개념은 1987년 McNeal과 Bostwick에 의해 정립되었으며, 고환 CIS는 1972년 Skakkebaek이 최초 보고함. |
| 2. 원인 | 안드로겐 노출, 연령, 가족력, 잠복고환, 환경 내분비 교란 물질, 생식세포 발생 이상이 주요 위험 인자임. |
| 3. 유전학 | BRCA2, AR, FOXA1, SPOP 변이(전립선); KIT, RAS, 12번 염색체 등완(isochromosome 12p) 이상(고환)이 핵심 유전자 이상임. |
| 4. 일반 역학 | 고등급 PIN은 전립선 생검의 약 4~8%에서 발견; 고환 GCNIS는 잠복고환 환자의 약 5~8%에서 발생함. |
| 5. 발생기전 | 전립선 PIN에서 기저세포 소실과 PTEN/RB 경로 이상이 단계적 악성화를 유도; GCNIS는 태아기 생식세포 분화 정지에 기인함. |
| 6. 증상 | 대부분 무증상; 고등급 PIN은 하부 요로 증상 동반 가능, GCNIS는 고환 종괴 또는 불임의 원인으로 발견됨. |
| 7. 징후 | 직장수지검사(DRE)에서 전립선 결절, 고환 촉진 시 경결 또는 종괴, PSA 수치 이상 등이 확인될 수 있음. |
| 8. 선별 검사 방법 | PSA 검사와 직장수지검사(전립선), 고환 자가 검진 및 초음파, 고위험군 대상 정기 비뇨기과 검진이 권고됨. |
| 9. 진단법 | 전립선 생검(TRUS 또는 MRI 융합), 고환 절개 생검, 면역조직화학(PLAP, OCT4, CD117), 정액 세포검사가 활용됨. |
| 10. 치료법 | 고등급 PIN은 면밀한 추적 관찰; GCNIS는 방사선 치료 또는 감시; 임상적 맥락에 따라 예방적 고환절제술 고려. |
| 11. 예후 | 고등급 PIN 환자의 약 20~30%에서 5년 내 전립선암 발생; 미치료 GCNIS는 거의 모두(7년 내 70%) 침윤성 암으로 진행함. |
| 12. 예방법 | 잠복고환의 조기 수술적 교정, 화학 예방(5α-환원효소 억제제), 체중 관리, 환경 내분비 교란 물질 노출 최소화. |
| 13. 참고문헌 | Prostate intraepithelial neoplasia: significance and correlation with prostate-specific antigen … 외 9개 논문 |
남성생식기관의 행동양식 불명 신생물 중 임상적으로 가장 중요한 두 범주는 전립선 상피내 신생물(Prostatic Intraepithelial Neoplasia, PIN)과 고환 생식세포 내 신생물(Germ Cell Neoplasia In Situ, GCNIS)이다. 전립선 PIN의 역사는 1965년 Andrews가 전립선 관 상피의 증식성 이형 변화를 "비정형 주 상피세포 과형성"으로 기술한 데서 시작된다. 그러나 PIN의 개념이 현대적 의미로 확립된 것은 1987년 McNeal과 Bostwick의 기념비적 연구에서이다. 이들은 전립선 선암과 형태학적으로 연속성을 보이는 전구 병변을 "전립선 상피내 신생물"로 명명하고, 저등급(LGPIN)과 고등급(HGPIN)으로 분류하는 체계를 제안하였다. 이후 수많은 연구가 HGPIN이 침윤성 전립선암의 전구 병변임을 뒷받침하였으며, 1989년 미국병리학회가 HGPIN의 임상적 중요성을 공식 인정하였다.
고환 생식세포 내 신생물은 1972년 덴마크의 Niels Skakkebaek가 발표한 보고에서 처음 기술되었다. Skakkebaek는 불임으로 고환 생검을 받은 두 환자의 정세관 내에서 매우 비정형적인 생식세포를 발견하였으며, 이후 두 환자 모두에서 침윤성 고환암이 발생함을 확인하였다. 이 병변은 오랫동안 "고환 상피내 암종(intratubular germ cell neoplasia, ITGCN)", "carcinoma in situ(CIS) of the testis" 등으로 불렸으며, 2016년 WHO 분류 개정에서 "생식세포 내 신생물(GCNIS)"이라는 용어가 공식적으로 채택되었다. 이 변경은 이 병변이 전통적 의미의 상피내 암종과 다른 생물학적 특성을 가짐을 반영한 것이다.
음경 상피내 신생물(Penile Intraepithelial Neoplasia, PeIN)은 20세기 초부터 Bowen병, Queyrat 홍색증(erythroplasia of Queyrat) 등 다양한 이름으로 기술되어 왔으며, 2004년 WHO 분류에서 PeIN으로 통합되었다. HPV 관련 분화형과 HPV 비관련 분화형의 이분법이 현재의 분류 기준이며, 두 형태의 분자생물학적 경로가 크게 다름이 밝혀졌다.
D40 신생물의 원인은 위치별로 구분된다. 전립선 고등급 PIN(HGPIN)의 위험 인자는 침윤성 전립선암과 상당 부분 중복된다. 연령은 가장 강력한 위험 인자로, HGPIN은 50대 이후 남성에서 급격히 증가한다. 아프리카계 혈통은 HGPIN 및 전립선암 모두에서 더 이른 나이에 발생하고 더 공격적인 경과를 보인다. 가족력도 중요하여, 1~2등급 친족에 전립선암 환자가 있는 경우 위험이 2~3배 증가한다.
안드로겐은 전립선 상피 세포의 증식과 생존에 핵심적 역할을 하며, 5α-환원효소에 의해 전환된 디하이드로테스토스테론(DHT)이 주요 촉진 인자이다. 역학 연구에서 내인성 안드로겐 수치와 전립선암 위험의 연관성이 보고되어 있으나, 개인별 변이가 크다. 고지방 식이, 비만, 대사 증후군도 위험 인자로 제시되며, 이는 부분적으로 인슐린 저항성 및 IGF-1 경로 활성화와 관련된다.
고환 GCNIS의 원인은 태아기 생식세포 발생 이상과 관련된다. 가장 강력한 위험 인자는 잠복고환(잠복고환 환자의 약 5~8%에서 GCNIS 발생)이며, 이에 더하여 요도하열, 반대측 고환암의 과거력(약 2~4%에서 동측 GCNIS 동반), 클라인펠터 증후군도 위험 인자이다. 환경 내분비 교란 물질(환경 에스트로겐, 산업화학물질, DDT 대사산물)이 생식세포 발생 시기에 노출될 경우 GCNIS 위험을 높일 수 있다는 "고환이상증 증후군(testicular dysgenesis syndrome)" 가설이 현재 주목받고 있다.
음경 PeIN의 원인으로는 HPV 감염이 가장 중요하다. HPV 관련 PeIN(주로 16형, 18형)에서는 바이러스 단백질 E6와 E7이 각각 TP53과 RB를 비활성화시킨다. HPV 비관련 PeIN(분화형 PeIN)은 주로 편평세포암종의 전구 병변으로, 만성 피부 질환(경화태선), 포경, 위생 불량과 연관된다.
전립선 고등급 PIN에서 관찰되는 주요 유전자 이상은 침윤성 전립선암과 상당 부분 중복된다. PTEN(10번 염색체 장완) 소실이 가장 흔한 이상으로, HGPIN의 약 60~70%에서 관찰된다. PTEN 소실은 PI3K/AKT 신호 경로를 지속 활성화하여 세포 생존과 증식을 촉진한다. TMPRSS2-ERG 유전자 융합은 침윤성 전립선암의 50% 이상에서 발견되며, HGPIN에서도 약 20~25%에서 관찰된다. 이 융합은 남성 호르몬 반응 유전자 프로모터(TMPRSS2)와 ETS 계열 전사인자(ERG)가 융합된 결과로, 생검에서의 검출이 암 전구 병변 감별에 활용된다.
BRCA2 생식세포 변이는 고등급·고위험 전립선암과 강하게 연관되며, BRCA2 변이 보인자에서의 전립선암 평생 위험은 일반 인구의 약 4~8배로 증가한다. BRCA1 변이도 위험 증가와 연관되나 그 효과는 BRCA2보다 작다. ATM, PALB2, CHEK2 등 DNA 손상 복구 유전자 변이도 전립선암 위험 증가와 관련된다. 안드로겐 수용체(AR) 유전자의 CAG 반복 길이 다형성(짧을수록 안드로겐 신호 증가)과 전립선암 위험의 연관성도 보고되어 있다.
고환 GCNIS에서 가장 특징적인 유전자 이상은 12번 염색체 단완 등완염색체(isochromosome 12p, i(12p))이다. 이 이상은 거의 모든 침윤성 고환 생식세포 종양에서 관찰되며 GCNIS에서도 검출되어 GCNIS와 침윤성 암 사이의 유전적 연속성을 증명한다. KIT(CD117) 활성화 변이와 KRAS 변이가 정세포종(seminoma) 발생에 관여하며, 비정세포종에서는 추가적인 염색체 불안정성이 관찰된다. 인슐린 유사 성장 인자(IGF) 경로의 활성화도 GCNIS에서 확인된다.
전립선 HGPIN은 PSA 기반 생검이 일상화되면서 발견 빈도가 증가하였다. 전립선 침생검에서 HGPIN 단독(전립선암 없이)으로 진단되는 빈도는 약 4~8%이다. 연령별로 40대에서 약 9%, 50대에서 22%, 60대에서 30%, 70대에서 63%의 높은 빈도로 관찰되어 노화와의 강한 연관성을 보여준다. 아프리카계 미국인 남성에서 백인 남성보다 더 높은 빈도와 더 이른 나이에 발생한다.
고환 GCNIS의 유병률은 일반 성인 남성에서 약 0.4~1.0%로 추산되며, 고위험군(잠복고환, 반대측 고환암 과거력, Klinefelter 증후군)에서는 훨씬 높다. 잠복고환 환자에서의 GCNIS 빈도는 약 2~8%로 보고된다. 발병 연령은 성숙 고환에서의 정세관 변화가 나타나는 사춘기 이후부터이며, 침윤성 고환암으로 진행하는 중앙 연령은 20~35세이다. 고환암의 발생률이 높은 북유럽 국가(덴마크, 노르웨이, 스위스)에서 GCNIS 발생률도 높게 보고된다.
음경 PeIN의 역학은 지리적으로 크게 차이가 난다. 비위생적 환경, 포경, HPV 감염률이 높은 지역(남미, 아프리카, 일부 아시아 지역)에서 더 높은 발생률을 보인다. 한국을 포함한 동아시아에서는 음경암 및 PeIN의 발생률이 비교적 낮다. 전 세계적으로 HPV 감염률이 높은 지역에서 HPV 관련 PeIN의 발생이 더 빈번하다.
전립선 HGPIN은 정상 전립선 선방(acinar) 및 관(duct) 상피에서 발생하여 계단식으로 침윤성 전립선암으로 진행하는 것으로 이해된다. 정상 전립선 상피에서 기저세포층(basal cell layer)은 종양 억제 기능을 하는데, HGPIN에서는 이 기저세포층이 불완전하게 보존되고 점차 소실되면서 내강세포(luminal cell)의 비조절적 증식이 시작된다. 분자 수준에서는 텔로미어 단축과 이에 따른 염색체 불안정성, PTEN 소실에 의한 PI3K/AKT 경로 활성화, ERG 과발현에 의한 전사 프로그램 변화, GSTP1 유전자 과메틸화(detoxification 유전자 침묵화)가 단계적으로 축적되면서 악성화가 진행된다.
고환 GCNIS는 태아기 생식세포(primordial germ cell 또는 gonocyte)가 정상적으로 분화하지 못하고 정세관 내에서 분화 정지 상태로 머물러 있는 상태로 이해된다. 이 비정형 생식세포들은 태아 생식세포의 유전자 발현 프로그램(OCT4, NANOG, PLAP 등 전능성 마커 발현)을 유지한다. 사춘기 이후 성선자극 호르몬과 안드로겐 자극 하에서 이 비정형 세포들이 증식하고, i(12p)를 포함한 추가적인 유전자 이상을 획득하면서 침윤성 정세포종 또는 비정세포종으로 진행한다.
음경 HPV 관련 PeIN에서는 바이러스 단백질 E6가 p53을 프로테아솜 경로로 분해하고, E7이 Rb를 불활성화하여 세포 주기 체크포인트를 무력화한다. 이로 인해 세포 주기 진행이 비조절적으로 활성화되고 DNA 손상 복구가 억제된다. HPV 비관련 분화형 PeIN에서는 TP53 변이와 EGFR 과발현이 핵심 기전이다.
D40 신생물은 대부분 무증상으로, PSA 상승, 고환 이상 또는 피부 병변으로 발견된다. 전립선 HGPIN은 임상 증상을 직접 유발하지 않으며, PSA 검사 이상 또는 직장 수지 검사 이상으로 시행한 생검에서 우연히 진단된다. 다만 HGPIN은 전립선 비대증과 공존하는 경우가 많아 하부 요로 증상(야간뇨, 배뇨 지연, 잔뇨감)이 동반될 수 있으나 이는 전립선 비대에 의한 것이지 HGPIN 자체의 증상이 아니다.
고환 GCNIS는 고환 크기 감소(위축), 불임, 또는 남성 호르몬 감소(테스토스테론 수치 저하)로 나타날 수 있다. 일부 환자는 불임 검사 과정에서 GCNIS가 진단된다. 고환이 위축되거나 경결이 만져질 경우 초음파 검사를 통해 정세관 내 이상이 확인될 수 있다. 음경 PeIN은 음경 두부(귀두)나 포피에 홍반성 반점(붉은 병변, Queyrat 홍색증형) 또는 백색 각화성 병변(Bowen병형)으로 나타나며, 소양감, 통증, 분비물이 동반될 수 있다. 증상이 없는 경우도 많아 정기 부인과·비뇨기과 검진에서 발견된다.
전립선 HGPIN에서 직장 수지 검사(DRE)는 대개 정상이나, 전립선이 딱딱하거나 결절이 촉지되는 경우 침윤성 암을 배제하기 위한 추가 생검이 필요하다. PSA 수치가 상승(특히 4 ng/mL 이상 또는 연령 보정 기준 이상)되어 있거나 PSA 자유/총 비율(free/total ratio)이 낮은 경우 고등급 PIN이나 암 공존의 가능성이 높다. 전립선의 단단함, 비대칭성, 결절이 생검 결정에 영향을 미친다.
고환 GCNIS에서 고환은 크기가 감소하거나 질감이 비정상(딱딱함)으로 촉지될 수 있다. 부고환이 비대하거나 정삭(spermatic cord) 이상이 동반될 수 있다. 음경 PeIN에서 귀두·음경 두부에 붉은 벨벳 모양의 병변(홍색증형), 흰색·갈색의 각화성 반점(Bowen병형), 또는 여러 색의 구진 및 판(papulosis bowenoides)이 관찰된다. 병변이 클수록, 경계가 불규칙하고 궤양을 동반할수록 침윤성 암으로의 진행 가능성이 높다. 서혜부 림프절 종대는 침윤성 변화를 시사한다.
전립선 HGPIN 선별은 독립적인 스크리닝 대상이 아니라 전립선암 선별 과정에서 확인된다. 한국 비뇨의학회는 50세 이상 남성에서 연간 PSA 검사와 DRE를 권고하며, 가족력이 있거나 아프리카계 남성에서는 40~45세부터 시작을 권고한다. PSA 수치 4 ng/mL 이상이거나 연령별 정상 범위를 초과하는 경우, 또는 DRE에서 이상이 발견되는 경우 전립선 생검이 고려된다.
고환 GCNIS 선별을 위해서는 고위험군(잠복고환, 반대측 고환암 과거력, Klinefelter 증후군)에서의 고환 초음파 검사와 대측 생검이 권고된다. 반대측 고환암 환자에서 대측 고환 생검 시행이 유럽비뇨의학회(EAU)에서 권고되며, 특히 고환 크기 감소(< 12 mL) 또는 정자 수 저하가 있는 경우 적응증이 강화된다. 일반 남성에서의 인구집단 대상 고환 GCNIS 스크리닝은 비용-효과성의 이유로 현재 권고되지 않는다. 음경 PeIN 선별을 위해 HPV 관련 위험 인자가 있는 남성(다수의 성 파트너, 비포경, 면역 저하)에서 정기 비뇨기과 검진이 권고된다.
전립선 HGPIN의 진단은 전립선 조직 생검 검체의 병리 검사로 이루어진다. 표준 12코어 경직장 초음파 유도 생검(TRUS-guided biopsy) 또는 다중파라미터 MRI(mpMRI) 유도 융합 생검이 사용된다. mpMRI에서 PI-RADS(Prostate Imaging Reporting and Data System) 4~5점인 표적 병변이 있는 경우 융합 생검의 정확도가 높다. 병리 표본에서 HGPIN은 확장된 전립선 관 내에 이형성 핵을 가진 상피세포의 군집 증식으로 특징지어지며, 기저세포층의 불완전한 보존이 관찰된다. 면역조직화학에서 34βE12(기저세포 마커)와 p63은 불완전하게 양성이며, AMACR(α-methylacyl CoA racemase)는 부분적으로 양성일 수 있다.
고환 GCNIS는 고환 절개 생검(open testis biopsy)으로 진단되며, GCNIS 세포는 정세관 기저막을 따라 배열된 크고 비정형적인 단핵 세포로 나타난다. 면역조직화학에서 OCT4(POU5F1), PLAP(태반형 알칼리성 인산분해효소), NANOG, SOX17, CD117(c-Kit)가 양성 발현된다. 이들 마커 중 OCT4가 가장 민감도와 특이도가 높아 진단의 핵심으로 사용된다. 음경 PeIN은 생검 또는 절제 검체의 병리 검사로 진단되며, 병리 보고에서 HPV 연관 여부, 분화형 여부, 기저막 침범 여부를 명시한다. p16 면역조직화학 양성은 HPV 연관 PeIN을 강력히 지지한다.
전립선 HGPIN 단독 진단 시 적극적 치료는 시행하지 않고 면밀한 추적 관찰을 원칙으로 한다. 초진 생검에서 HGPIN이 발견된 경우 1~3년 내 반복 생검이 필요하다. 특히 PSA 수치 상승, mpMRI에서 의심 병변 존재, 가족력이 있는 경우 조기 반복 생검을 시행한다. 5α-환원효소 억제제(피나스테리드, 두타스테리드)는 침윤성 전립선암의 화학 예방 효과가 입증되어 있으며, HGPIN 환자에서도 사용이 고려될 수 있으나 일상적 권고는 아니다.
고환 GCNIS의 치료는 환자의 상황(단측 vs 양측 고환 이환, 대측 고환 기능, 임신 계획)에 따라 개별화한다. 저선량 방사선치료(18~20 Gy)는 GCNIS를 매우 효과적으로 제거하지만 고환 기능(정자 생성 및 호르몬 분비)을 손상시킨다. 임신을 계획하는 경우 치료 전 정자 동결 보존이 필수이다. 단측 고환에 국한된 GCNIS에서는 고환절제술이 확실한 치료법이다. 양측 GCNIS의 경우 호르몬 치료(안드로겐 대체 필요)와 병행한 방사선치료 또는 경과 관찰이 고려된다. 음경 PeIN에서는 국소 치료(5-FU 크림, 이미퀴모드, 광역학 치료, CO2 레이저)와 절제 수술이 병변 크기와 위치에 따라 선택된다.
전립선 HGPIN 단독 진단 후 침윤성 전립선암으로의 진행률은 기존에 과대 평가되었다가 이후 재평가되었다. mpMRI 유도 생검이 도입되기 전 연구에서는 HGPIN 후 반복 생검 시 전립선암 검출률이 20~30%로 보고되었으나, 최근 mpMRI 유도 생검 기반 연구에서는 첫 생검이 표준 방식으로 시행된 경우 반복 생검에서의 암 검출률이 낮아진다는 보고도 있다. 전체적으로 HGPIN 진단 후 5~10년 내 전립선암 발생 위험은 유의하게 증가하여 정기적 추적이 필수이다.
고환 GCNIS는 미치료 시 침윤성 암으로의 진행이 불가피에 가깝다. 진단 후 5년 내 약 50%, 7년 내 약 70%에서 침윤성 고환 생식세포 종양이 발생하는 것으로 알려져 있다. 그러나 침윤성 고환 생식세포 종양은 화학요법에 대한 반응이 우수하여, GCNIS 단계에서 발견·치료하는 것보다 침윤성 암 발생 후 치료하여도 치유율이 높다. 이러한 측면에서 GCNIS의 치료 결정은 개별화가 중요하다. 음경 PeIN에서 치료 없이 경과 관찰 시 약 5~10%에서 수년 내 침윤성 음경암이 발생하며, HPV 관련 PeIN이 HPV 비관련 분화형보다 더 높은 침윤성 전환 위험을 갖는다.
전립선 HGPIN 및 전립선암 예방을 위한 주요 전략은 화학 예방과 생활 습관 개선이다. 5α-환원효소 억제제(두타스테리드, 피나스테리드)는 대규모 무작위 임상시험(PCPT, REDUCE)에서 전립선암 발생률을 약 25% 감소시킴을 입증하였다. 그러나 고등급 전립선암(Gleason 8~10)의 상대적 증가가 우려되어 선택적으로 적용된다. 체중 관리, 규칙적 신체 활동, 토마토(리코펜), 녹차, 셀레늄 등의 섭취가 관찰 연구에서 예방 효과를 시사하나 대규모 임상시험 결과는 일관적이지 않다.
고환 GCNIS 예방을 위해 잠복고환의 조기 수술적 교정(고환고정술, orchiopexy)이 중요하다. 2세 이전의 조기 수술이 GCNIS 및 고환암 발생 위험을 감소시키는 것으로 보고되어 있으나 완전한 예방은 아니다. 환경 내분비 교란 물질에 대한 노출 최소화, 특히 임신 중 산모의 노출 감소가 태아기 생식세포 발생 이상을 예방할 수 있다. 음경 PeIN 예방을 위해 HPV 백신 접종(남성에서도 효과적), 성인 남성의 할례(circumcision), 성 파트너 수 제한, 콘돔 사용, 규칙적 피부 위생이 권고된다.
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