| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: D44 (내분비선의 행동양식 불명 또는 미상의 신생물) | 산정특례: V193 (암 산정특례: 등록일로부터 5년간 본인부담 5%) |
| B. 동의어 | 갑상선 행동양식 불명 신생물(D44.0), 부신 행동양식 불명 종양(D44.1, 갈색세포종 포함), 부갑상선 행동양식 불명(D44.2), 뇌하수체 행동양식 불명(D44.3), 크랑가인두종(D44.4), 송과체 행동양식 불명(D44.5), MEN 증후군 연관 종양 |
| C. 성인기 발현 | 부신 우연종, 뇌하수체 우연종은 성인 영상 검사에서 흔히 발견되며 대부분 기능성이 아님. 갈색세포종은 모든 연령에서 발생 가능하나 30~50대에서 호발함. |
| 1. 역사 | 내분비 종양학의 역사는 19세기 말 내분비 기관 인식에서 시작하여 MEN 증후군 규명, VHL 유전자 발견을 통해 현대화됨. |
| 2. 원인 | MEN1/MEN2 증후군, VHL병, SDH 변이, 방사선 노출, 외인성 호르몬이 주요 위험 인자이며 산발성이 더 많음. |
| 3. 유전학 | MEN1(11q13), RET(10q11), VHL(3p25), SDH(A/B/C/D), CDKN1B, MAX 유전자 변이가 유전성 내분비 종양의 핵심 유전자임. |
| 4. 일반 역학 | 부신 우연종은 CT 시행 성인의 약 3~5%; 뇌하수체 우연종은 약 10~15%에서 발견됨. 갈색세포종은 10만 명당 약 2~8명 발생함. |
| 5. 발생기전 | pseudohypoxia 경로(SDH 변이·VHL 변이 → HIF-1α 안정화)와 kinase 신호 경로(RET·MEN1 → PI3K/mTOR) 이상이 두 가지 주요 발생 축임. |
| 6. 증상 | 호르몬 과분비 또는 압박에 의한 증상 다양; 갈색세포종의 두통·고혈압·발한 3주징, 쿠싱 증후군 표현형, 뇌하수체 공간점유 증상이 대표적임. |
| 7. 징후 | 비만·보름달 얼굴(쿠싱), 혈압 발작·빈맥(갈색세포종), 시야결손·두통(뇌하수체), 과칼슘혈증 징후(부갑상선), 사지말단 비대(선단거대증). |
| 8. 선별 검사 방법 | MEN1·MEN2·VHL 증후군 가족에서 정기 생화학 검사 및 영상 추적; 고혈압 환자에서 갈색세포종 선별 소변 검사 시행이 권고됨. |
| 9. 진단법 | 내분비 기능 검사, CT·MRI·68Ga-DOTATATE PET-CT(신경내분비 종양), MIBG 스캔, 유전자 패널 검사가 핵심 진단 도구임. |
| 10. 치료법 | 수술적 절제가 대부분의 내분비 신생물에서 1차 치료; 뇌하수체 종양에서 도파민 작용제, 소마토스타틴 유사체 등 약물 치료 활용. |
| 11. 예후 | 부신 우연종과 뇌하수체 우연종은 대부분 양성 경과; 갈색세포종은 약 10~17%에서 악성; MEN 연관 종양은 유전자형에 따라 다양함. |
| 12. 예방법 | 유전성 증후군의 조기 유전 진단, 정기 생화학·영상 추적, RET 변이 MEN2에서 예방적 갑상선절제술이 핵심 예방 전략임. |
| 13. 참고문헌 | Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1): An Update and the Significance of Early Genetic and Clinical Diagnosis … 외 9개 논문 |
내분비선 종양학의 역사는 19세기 후반 내분비 기관의 기능이 차례로 규명되면서 시작된다. 1855년 Thomas Addison이 부신 기능 부전을 기술하고, 1896년 George Oliver와 Edward Sharpey-Schafer가 부신 추출물의 혈압 상승 효과(아드레날린)를 발견하였다. 1920년대에는 부신에서 기원하는 종양(갈색세포종)이 임상적으로 인식되기 시작하였으며, 1926년 Charles Mayo가 최초의 성공적인 갈색세포종 절제 수술을 시행하였다.
다발성 내분비선 종양증(MEN)의 역사는 1903년 Erdheim이 여러 내분비선의 동시 과증식을 보고한 데서 시작된다. 1954년 Paul Werner는 부갑상선, 뇌하수체, 췌장섬세포 종양의 동반을 "MEN 제1형(Werner 증후군)"으로 체계화하였다. 1961년 John Sipple은 갑상선 수질암, 갈색세포종, 부갑상선 증식의 동반을 기술하여 이후 "MEN 제2형"으로 명명되었다. MEN1 유전자(11번 염색체 장완)는 1997년, RET(MEN2 관련 원종양유전자)는 1993년에 각각 규명되었다.
뇌하수체 종양 분류는 1900년대 초 Harvey Cushing의 연구가 기초를 제공하였다. Cushing은 쿠싱병(뇌하수체 ACTH 분비 종양)을 처음 기술하고 뇌하수체 선종을 임상 및 조직학적으로 분류하였다. 부신 우연종(adrenal incidentaloma) 개념은 1980년대 CT 보급 이후 등장하였으며, 이후 부신 우연종 평가 지침이 여러 학회에서 발표되었다. 2022년 개정된 WHO 내분비 종양 분류(5판)에서는 내분비 신생물의 분자적 기반 분류가 확대 도입되었다.
D44 내분비선 행동양식 불명 신생물의 원인은 유전성과 산발성으로 구분된다. MEN1 증후군은 MEN1 유전자(11q13)의 생식세포 변이에 의한 상염색체 우성 유전 질환으로, 부갑상선 과형성/선종, 뇌하수체 선종(주로 프로락틴선종 또는 비기능 선종), 췌장·십이지장 신경내분비 종양, 기관지 유암종이 특징적으로 동반된다. MEN1 환자의 내분비 종양은 일반 인구보다 훨씬 이른 나이(20~30대)에 발생한다. MEN2A/2B는 RET 원종양유전자 생식세포 변이에 의해 발생하며, 갑상선 수질암, 갈색세포종, 부갑상선 과형성(MEN2A)이 특징이다.
VHL(von Hippel-Lindau) 증후군은 VHL 유전자(3p25) 변이에 의해 갈색세포종, 신경절 부신경절종, 투명세포형 신장암, 망막 혈관종, 중추신경계 혈관모세포종이 동반된다. SDH(숙신산탈수소효소) 유전자 변이(SDHA/B/C/D)는 갈색세포종 및 부신경절종의 중요한 유전적 원인이다. MAX 유전자 변이와 TMEM127 변이도 유전성 갈색세포종과 연관된다. 방사선 조사는 특히 두경부 방사선 치료 후 뇌하수체 기능 저하, 갑상선 행동양식 불명 종양 발생과 연관된다. 외인성 에스트로겐·프로게스틴 투여가 뇌하수체 선종, 특히 프로락틴선종의 성장을 촉진할 수 있다.
내분비선 행동양식 불명 신생물의 유전학은 부위별로 상이하나, 여러 증후군이 중복되는 유전자 경로를 공유한다. MEN1 유전자는 히스톤 메틸화 조절에 관여하는 핵 단백질 메닌(menin)을 인코딩하며, 기능 소실 시 다발성 내분비선 종양이 발생한다. 메닌은 MLL/KMT2A 히스톤 메틸전달효소 복합체와 결합하여 종양 억제 유전자의 전사를 조절하며, 그 기능 소실은 CDK4/6 의존성 세포 주기 진행을 촉진한다.
갈색세포종에서는 SDH 복합체 유전자 변이가 중심 역할을 한다. SDH 기능 소실은 숙신산(succinate)을 과축적시켜 2-옥소글루타레이트(2-OG) 의존성 디옥시게나아제(TET2, EGLN 등)를 억제함으로써 HIF-1α를 안정화시킨다. 결과적으로 혈관신생 인자(VEGF)가 과발현되고 유사저산소 상태가 유발되어 종양 성장이 촉진된다. 뇌하수체 선종에서는 CDKN1B(p27Kip1) 변이가 MEN1 증후군 유사 표현형(MEN4)을 유발하며, 아이솔레이티드 가족성 뇌하수체 선종(FIPA)에서 AIP 유전자 변이가 중요하다. 부갑상선 선암에서 CDC73(HRPT2) 유전자 변이, PRKAR1A 변이(Carney complex 연관), MEN1 변이가 발견된다.
내분비선 행동양식 불명 신생물의 역학은 종류에 따라 크게 다르다. 부신 우연종은 복부 CT 시행 성인의 약 3~5%에서 발견되는 매우 흔한 우연 발견 병변이다. 연령에 따라 증가하여 70대 이상에서 약 10%에서 관찰된다. 부신 우연종의 약 70~80%는 비기능성 부신 선종이며, 약 5%가 갈색세포종, 약 1~2%가 부신피질암, 약 2%가 전이성 병변이다. 따라서 새로 발견된 부신 우연종에서 기능성과 악성도 평가가 필수이다.
뇌하수체 우연종은 MRI 시행 성인의 약 10~15%에서 발견되며, 대부분(약 90%)이 직경 10mm 미만의 미세선종이다. 뇌하수체 거대선종(>10mm)은 드물어 약 0.2%에서 발견된다. 갈색세포종의 발생률은 연간 10만 명당 약 2~8명이며, 전체 고혈압 환자의 약 0.2~0.4%에서 발견된다. 갈색세포종의 약 30~40%가 유전성(SDH, VHL, RET, NF1 등)이며 나머지는 산발성이다. MEN1 증후군의 유병률은 인구 10만 명당 약 1~3명이며, 한국을 포함한 아시아에서의 유병률 자료는 제한적이다.
내분비선 행동양식 불명 신생물의 발생기전은 크게 두 가지 주요 분자 경로로 구분된다. 유사저산소 경로(pseudohypoxic pathway)는 SDH, VHL, FH, MDH2 유전자 변이에 의해 촉발된다. SDH나 VHL 기능 소실 시 산소 존재 하에서도 HIF-1α가 안정화되어, VEGF(혈관내피 성장인자), EPO(에리스로포이에틴), GLUT1 등 저산소 반응 유전자들이 과발현된다. 이로 인해 강력한 혈관신생과 포도당 대사 변환이 촉진되어 빠른 종양 성장을 지원하는 미세 환경이 조성된다.
키나아제 신호 경로 이상은 RET(MEN2), NF1, MAX 변이에 의해 촉발된다. RET 활성화 변이는 PI3K/AKT/mTOR 및 RAS/MAPK 경로를 동시 활성화하여 내분비 세포(갑상선 수질 C세포, 부신수질 크롬친화세포)의 비조절적 증식을 유발한다. MEN1/메닌 기능 소실은 히스톤 H3K4 메틸화를 감소시켜 CDKN1B, CDKN2C 등 CDK 억제 인자의 발현을 줄이고 세포 주기 G1 → S 단계 진행을 촉진한다. 부신피질 종양의 발생에서는 WNT/β-카테닌 경로(CTNNB1 변이), PRKAR1A 변이(cAMP-PKA 경로), IGF-2 과발현이 중요한 역할을 한다.
D44 내분비선 행동양식 불명 신생물의 증상은 호르몬 분비 여부와 종양 위치·크기에 따라 크게 달라진다. 기능성 종양에서는 과다 분비되는 호르몬의 특성에 따른 증후군이 나타난다. 갈색세포종의 전형적 3주징은 두통, 발한, 심계항진으로, 이 세 가지가 동반된 경우 갈색세포종 가능성이 높다. 혈압은 지속성 고혈압(50%) 또는 발작성 고혈압(50%) 형태로 나타나며, 혈압 위기 시 두통, 극심한 발한, 가슴 두근거림, 불안감이 동반된다. 쿠싱 증후군(부신 ACTH-비의존성 코르티솔 과잉)에서는 체중 증가(중심성 비만), 피부 선조, 혈당 상승, 근력 저하, 기분 변화가 나타난다.
뇌하수체 선종에서는 종양 종류에 따라 다양한 호르몬 과분비 증상이 나타난다. 프로락틴선종에서 여성에서 무월경·유즙 분비, 남성에서 성기능 저하·여성형 유방이 발현한다. 성장호르몬 과분비 선종에서 선단거대증(골, 연조직, 혀, 코, 손발 비대, 얼굴 외모 변화)이 나타난다. 부신피질자극호르몬(ACTH) 과분비 종양에서 쿠싱 증후군이 발현한다. 종양이 큰 경우 주변 구조물 압박으로 인해 시야 결손(시신경 교차 압박에 의한 양측 반맹), 두통, 안근 마비(해면정맥동 침범)가 나타난다. 비기능성 종양은 주로 크기 증가에 의한 압박 증상과 뇌하수체 기능 저하(갑상선 기능 저하, 부신 기능 부전, 성선 기능 저하)로 발현한다.
갈색세포종에서 신체 진찰 시 고혈압(수축기 > 200mmHg 가능), 발작 시 심한 발한, 창백 후 홍조, 체위성 저혈압이 확인된다. 갑상선 부위 촉진 시 경부 종괴가 확인될 수 있으며, 갑상선 수질암에서는 단단하고 경계가 불규칙한 결절이 촉지된다. 부갑상선 기능항진증(과칼슘혈증)에서는 근력 저하, 건반사 감소, Chvostek 징후와 Trousseau 징후(과칼슘혈증에서는 음성, 저칼슘혈증에서 양성), 정신 증상(혼란, 무기력)이 나타난다. 쿠싱 증후군의 전형적 신체 징후로는 월상안(월상안, moon face), 물소등(buffalo hump, 경부 지방 축적), 복부 보라색 선조(purple striae), 근위부 근위축, 피부 얇아짐이 있다.
선단거대증 환자에서 손발 크기 증가, 하악 전돌(prognathism), 치간 이개(diastema), 피부 두꺼워짐, 성문하 부위 확장에 의한 저음성 목소리, 코골이·수면 무호흡이 관찰된다. 뇌하수체 거대선종에서 시야 검사에서 양측 반맹(bitemporal hemianopia)이 특징적으로 확인된다. 뇌하수체 기능 저하 환자에서 창백한 피부, 건조한 피부, 서맥, 점액수종 얼굴, 음모·액모 감소 등의 범하수체 기능 저하 징후가 관찰된다.
내분비선 행동양식 불명 신생물의 선별은 일반 인구보다 고위험군을 대상으로 하는 표적 접근이 핵심이다. MEN1 증후군 확인 환자와 가족에서는 병적 변이 보인자에 대해 어린 나이(10세 전후)부터 부갑상선, 뇌하수체, 췌장을 대상으로 정기 생화학 검사(칼슘, PTH, 프로락틴, IGF-1, 공복 혈당/인슐린, 가스트린)와 영상 추적(연 1회 복부 CT/MRI, 3년마다 두뇌 MRI)이 권고된다. MEN2A 변이 보인자에서 RET 변이 유형에 따라 예방적 갑상선절제술 시기가 결정되며, 정기 혈중 칼시토닌, 카테콜아민 검사가 시행된다.
새로 진단된 갈색세포종 환자에서는 산발성처럼 보여도 SDH, VHL, RET, NF1, MAX, TMEM127 유전자 검사를 통한 유전 원인 확인이 권고된다(현재 약 30~40%가 유전성). 확인된 유전성 갈색세포종 보인자의 가족은 유전 상담과 함께 정기 혈장 메타네프린 측정과 복부 MRI를 통한 추적이 필요하다. 고혈압 환자에서 조절이 어렵거나 발작성 혈압 상승이 동반되는 경우, 부신 우연종이 있는 경우 혈장 또는 24시간 소변 메타네프린 검사로 갈색세포종을 선별한다. 부신 우연종에서는 발견 즉시 호르몬 검사(코르티솔 억제 검사, 혈중 카테콜아민/메타네프린, 알도스테론/레닌 비율)와 영상 특성 분석(HU 값 < 10이면 선종 가능성 높음)으로 기능성 및 악성 평가를 시행한다.