뇌 및 중추신경계의 행동양식 불명 또는 미상의 신생물(Neoplasm of uncertain or unknown behaviour of brain and central nervous system)

목차 및 주요 내용
항목내용
A. 분류 코드ICD-10: D43 (뇌 및 중추신경계의 행동양식 불명 또는 미상의 신생물)  |  산정특례: V193 (암 산정특례: 등록일로부터 5년간 본인부담 5%)
B. 동의어뇌 행동양식 불명 종양, 저등급 신경교종(low-grade glioma), 이상증식성 신경상피 종양(DNET), 모양세포 성상세포종(pilocytic astrocytoma, D43.0/D43.1), 척수 점액유두상 뇌실막세포종(myxopapillary ependymoma)
C. 성인기 발현IDH 변이 저등급 신경교종은 20~40대에서 호발하며 경련으로 처음 발현하는 경우가 많음. 소아형 저등급 신경교종도 성인 초기까지 이환 가능함.
1. 역사Bailey와 Cushing(1926)의 신경교종 분류부터 시작하여 2021년 WHO 분류에서 IDH 변이·TERT·1p19q 등 분자 기반 분류로 전환됨.
2. 원인두개 방사선 조사가 주요 환경 위험 인자이며, 유전 증후군(NF1, NF2, Li-Fraumeni, Turcot)이 소수에서 발병과 연관됨.
3. 유전학IDH1/2 변이(성인형 저등급 신경교종의 약 80%), 1p19q 동시 결손(희소돌기교종), BRAF V600E/KIAA1549::BRAF 융합(소아형·저등급)이 핵심 분자 변이임.
4. 일반 역학저등급 뇌종양은 전체 원발성 뇌종양의 약 30~35%; IDH 변이 성인형 저등급 신경교종은 20~50대에서 호발함.
5. 발생기전IDH 변이에 의한 2-HG(2-하이드록시글루타레이트) 과생산이 epigenome을 재프로그래밍하여 CpG island methylator phenotype(CIMP)을 유발함.
6. 증상경련 발작이 가장 흔한 초발 증상(60~80%); 두통, 인지 기능 저하, 국소 신경 결손이 동반될 수 있음.
7. 징후경련 후 토드 마비, 국소 신경 탈락(편마비·실어증·시야결손 등), 두개내압 상승 징후(유두부종)가 확인될 수 있음.
8. 선별 검사 방법NF1 등 유전 증후군 환자에서 정기 MRI 추적; 성인의 새로 발생한 경련에서 즉각 뇌 MRI 평가가 필수적임.
9. 진단법MRI(FLAIR·T2·DWI·MRS), 신경외과적 생검, IDH·ATRX·1p19q 분자 검사가 2021 WHO 분류에 따른 진단의 핵심임.
10. 치료법최대 안전 절제 후 방사선·테모졸로마이드 항암화학요법 병합; IDH 억제제(ivosidenib, vorasidenib) 등 표적 치료 도입 중.
11. 예후IDH 변이 성상세포종 중앙 생존 6~10년; 1p19q 동시 결손 희소돌기교종 중앙 생존 12~14년으로 IDH 야생형보다 현저히 양호함.
12. 예방법두개방사선 조사 최소화; 유전 증후군 조기 진단 및 정기 추적; 환경 발암물질 노출 감소가 이차 예방 전략임.
13. 참고문헌The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary … 외 9개 논문

1. 역사

뇌 및 중추신경계 종양의 분류 역사는 1926년 Percival Bailey와 Harvey Cushing이 발표한 기념비적 저서 "A Classification of the Tumors of the Glioma Group"에서 시작된다고 볼 수 있다. 이들은 신경교종을 발생론적 관점에서 세포 기원에 따라 체계적으로 분류하였으며, 이 분류는 이후 수십 년간 신경종양학의 표준으로 기능하였다. Bailey와 Cushing의 분류는 순수히 조직학적 기준에 의거하였으나, 종양의 임상 경과를 예측하는 데 한계가 있음이 점차 인식되었다.

1949년 Kernohan 등은 신경교종을 악성도에 따라 Grade 1~4로 분류하는 체계를 제안하였으며, 이는 임상 예후와의 연관성을 강조하는 새로운 접근이었다. 이후 WHO는 1979년, 1993년, 2000년, 2007년에 걸쳐 신경교종 분류를 지속 개정하였다. 2016년 WHO CNS 종양 분류는 분자 마커를 공식적으로 종양 분류 체계에 통합하는 패러다임 전환을 이루었다. IDH(이소시트레이트 탈수소효소) 변이와 1p/19q 동시 결손이 희소돌기교종의 진단 필수 기준으로 도입되었으며, IDH 변이 여부가 성인 미만성 신경교종을 분류하는 핵심 인자로 확립되었다.

2021년 WHO CNS 종양 분류(5판)는 분자 기반 분류를 더욱 심화하여, 성인형 미만성 신경교종(IDH 변이 성상세포종, IDH 변이 희소돌기교종, IDH 야생형 교모세포종)을 분리하고 소아형 저등급 신경교종을 별도로 분류하였다. TERT 프로모터 변이, EGFR 증폭, 7번 염색체 획득+10번 염색체 소실이 IDH 야생형 교모세포종의 진단 분자 기준으로 추가되었다. D43 코드에 해당하는 "행동양식 불명" 뇌 및 CNS 종양에는 WHO 1~2등급의 신경교종, 모양세포 성상세포종, 이형성 신경상피 종양(DNET), 점액유두상 뇌실막세포종, 신경절교종 등이 포함된다.

뇌 종양 연구의 역사에서 중요한 한국의 기여로는 국립암센터를 비롯한 기관들의 역학 및 임상 연구가 있으며, 한국 뇌종양학회(KSBNS)가 국내 진료 지침 개발에 주도적 역할을 하고 있다. 한국 중앙암등록본부 자료에서 뇌 및 CNS 종양은 전체 암의 약 1.5~2%를 차지하며 지속적인 발생률 증가 추세에 있다.

2. 원인

D43 뇌 및 CNS 행동양식 불명 신생물의 원인은 대부분 알려져 있지 않으나, 일부 환경적 요인과 유전적 소인이 확인되어 있다. 두개 방사선 조사는 뇌 신경교종 발생의 유일하게 확실하게 입증된 환경적 위험 인자이다. 소아 시기에 두부에 고선량 방사선을 받은 경우(예: 두부 백혈병 치료, 소아 수모세포종 치료) 신경교종 및 수막종 발생 위험이 수십 년 후 유의하게 증가한다. 방사선 유발 신경교종은 조사 후 10~20년의 잠복기를 거치며 종종 고등급으로 발생한다.

유전 증후군이 저등급 뇌 종양의 일부와 연관된다. 제1형 신경섬유종증(NF1)은 시신경 신경교종(optic pathway glioma)의 가장 흔한 위험 인자로, NF1 환자의 약 15~20%에서 시신경 신경교종이 발생하며 대부분 모양세포 성상세포종이다. Li-Fraumeni 증후군(TP53 생식세포 변이)은 소아 고등급 신경교종의 발생과 연관된다. Turcot 증후군은 APC 변이 형태(교모세포종 발생)와 MLH1/MSH2 변이 형태(수모세포종 발생)로 구분된다. Lynch 증후군(MMR 유전자 변이)도 뇌 신경교종 위험과 일부 연관된다.

휴대폰 전자기파, 고압 송전선 근처 거주, 일부 화학물질(포름알데히드, 비닐 클로라이드, 아크릴로니트릴) 노출이 뇌 신경교종과의 연관성이 연구되어 왔으나, 대부분 대규모 역학 연구에서 일관된 연관성이 증명되지 않았다. 알레르기 질환(아토피, 천식)이 역설적으로 뇌 신경교종 위험을 낮추는 연관성이 일부 연구에서 보고되어 있으나 인과 관계는 불명확하다.

3. 유전학

2021년 WHO CNS 종양 분류에서 D43에 해당하는 뇌 종양의 분자적 특성이 핵심적인 분류 기준으로 확립되었다. IDH1/IDH2 변이는 성인형 미만성 저등급 신경교종(WHO 2~3등급 성상세포종, 희소돌기교종)의 가장 중요한 분자 마커이다. IDH1 R132H 변이가 전체 IDH 변이의 약 90%를 차지하며, IDH2 R172 변이가 약 5~10%에서 발견된다. IDH 변이는 성인형 미만성 신경교종에서 약 80%에서 발견되어 예후 양호 마커로 기능한다.

1p/19q 동시 결손은 IDH 변이와 함께 희소돌기교종의 진단 필수 기준이다. 이 이상은 염색체 1번과 19번의 비상호적 전위(translocation)에 의해 1p와 19q가 동시 소실되는 현상으로, 테모졸로마이드와 PCV 화학요법에 대한 우수한 감수성과 연관되어 화학요법 반응 예측 마커로도 활용된다. IDH 변이 성상세포종에서는 1p19q 동시 결손 대신 ATRX 변이와 TP53 변이가 특징적으로 발견된다.

소아형 저등급 신경교종에서는 KIAA1549::BRAF 유전자 융합이 모양세포 성상세포종의 약 60~80%에서 발견되며, BRAF V600E 점돌연변이는 약 15~20%에서 관찰된다. FGFR1 변이와 NTRK 융합도 소아형 저등급 신경교종에서 중요한 분자 이상으로, 표적 치료제 개발의 근거가 된다. 이형성 신경상피 종양(DNET)에서는 FGFR1 변이, 신경절교종에서는 BRAF V600E가 특징적이다.

4. 일반 역학

D43 코드에 해당하는 뇌 및 CNS 행동양식 불명 신생물은 전체 원발성 뇌종양의 상당 부분을 차지한다. 미국 CBTRUS 자료에 따르면 저등급(WHO 1~2등급) 신경교종은 전체 원발성 뇌종양의 약 30~35%를 차지한다. 모양세포 성상세포종은 소아에서 가장 흔한 뇌종양으로 전체 소아 뇌종양의 약 15~20%이며, 소뇌에서 가장 호발한다. IDH 변이 성인형 저등급 신경교종의 연간 발생률은 10만 명당 약 0.5~1명이며, 20~50대에서 호발한다.

희소돌기교종은 전체 미만성 신경교종의 약 20~25%를 차지하며 주로 대뇌 반구의 전두엽에 호발한다. IDH 변이 성상세포종은 측두엽, 전두엽, 두정엽에 호발하며 발병 연령의 중앙값은 약 35~40세이다. 뇌실막세포종(ependymoma)은 전체 신경교종의 약 3~5%이며 척수 뇌실막세포종이 성인에서 더 흔하다. 점액유두상 뇌실막세포종(D43.4)은 척수 종말끈(conus medullaris, filum terminale)에서 발생하는 특수한 아형으로, 성인 척수 종양 중 가장 흔하다.

5. 발생기전

D43 뇌 종양에서 가장 잘 규명된 발생기전은 IDH 변이에 의한 epigenomic 재프로그래밍이다. IDH1(세포질) 또는 IDH2(미토콘드리아)의 활성 부위 아르기닌 잔기에서 발생하는 득이함수(gain-of-function) 변이는 정상 기질인 이소시트레이트의 알파-케토글루타레이트(α-KG)로의 전환 대신 독성 대사물인 2-하이드록시글루타레이트(2-HG)를 생성한다. 2-HG는 α-KG 의존성 디옥시게나아제(TET2, 히스톤 탈메틸화 효소)를 경쟁적으로 억제하여 CpG 섬의 과메틸화를 유도한다. 이 상태를 CpG island methylator phenotype(CIMP)이라 하며, 종양 억제 유전자의 프로모터 메틸화를 통한 전사 침묵화가 발암의 핵심 기전이다.

모양세포 성상세포종에서의 KIAA1549::BRAF 유전자 융합은 BRAF 키나아제를 구성적으로 활성화시켜 MAPK(MEK-ERK) 신호 경로를 지속 활성화한다. 이 경로의 활성화는 세포 증식을 촉진하나 동시에 세포 노화(oncogene-induced senescence)를 유발하는 종양 성장 억제 기전도 활성화하여, 종양이 자율 제한적 성장 패턴을 보이는 생물학적 근거를 제공한다. BRAF V600E 변이 종양에서는 세포 노화 기전이 상대적으로 약화되어 더 공격적인 성장 가능성이 있다. 희소돌기교종의 1p19q 동시 결손이 CIC, FUBP1 유전자(각각 19q13, 1p31)의 기능 소실을 통해 세포 증식을 촉진하는 기전도 연구되어 있다.

6. 증상

D43 신생물의 증상은 종양의 위치, 크기, 성장 속도, 주변 뇌 구조물 관계에 따라 다양하다. 성인의 IDH 변이 저등급 신경교종에서 가장 특징적이고 흔한 초발 증상은 경련 발작으로, 전체 환자의 약 60~80%에서 나타난다. 경련은 단순 부분 발작(simple partial seizure), 복합 부분 발작, 전신화 강직-간대 발작 등 다양한 형태로 나타날 수 있으며, 성인에서 새로 발생한 첫 경련은 뇌 MRI 평가의 강력한 적응증이다. 특히 전두엽이나 측두엽에 위치한 저등급 신경교종에서 경련 발생률이 높다.

두통은 두 번째로 흔한 증상으로, 초기에는 비특이적 긴장성 두통과 구별이 어려우나 점차 아침에 심해지고 구역을 동반하는 두개내압 상승 양상으로 진행할 수 있다. 국소 신경 결손은 종양 위치에 따른 피질 기능 장애를 반영한다. 전두엽 종양에서 실어증(Broca 또는 명칭 실어증), 집행 기능 저하, 인격 변화가 나타나고, 운동 피질 인접 종양에서 편마비가 발생한다. 시각 피질 또는 시각 방사 인접 종양에서 동측 반맹(homonymous hemianopia)이 나타날 수 있다. 소아 모양세포 성상세포종에서는 위치에 따라 소뇌 실조(소뇌), 수두증(제3~4 뇌실 폐색), 시력 저하(시신경 신경교종)가 발현한다.

7. 징후

신경학적 진찰에서 확인되는 징후는 종양의 위치에 따라 매우 다양하다. 경련 직후의 토드 마비(Todd's paralysis)는 일시적 국소 운동 마비로, 저등급 신경교종에 의한 경련과 관련하여 흔히 관찰될 수 있다. 두개내압 상승이 있는 경우 안저 검사에서 유두부종(papilledema)이 확인된다. 전두엽 종양에서 인격 및 행동 변화, 집행 기능 저하, 언어 유창성 감소가 면담과 신경심리 검사에서 확인된다.

운동 피질 인접 종양에서 편마비(상지 또는 하지 우세), 상지 drift(팔 뻗기 검사에서 편측 하강), 구성 실행증, 반신 감각 이상이 관찰된다. 우성 반구 측두-두정 종양에서는 실어증(언어 이해 또는 표현 장애), 계산 불능, 우-좌 혼동이 나타난다. 후두엽 종양에서 동측 반맹이 확인된다. 소뇌 모양세포 성상세포종에서 동측 실조(dysmetria), 운동 분해(dysdiadochokinesia), 측면 안진(nystagmus), 보행 실조가 나타난다. 척수 점액유두상 뇌실막세포종에서 하지 근력 저하, 감각 이상, 방광·장 기능 장애가 확인된다.

8. 선별 검사 방법

뇌 및 CNS 행동양식 불명 신생물에 대한 일반 인구 대상 선별 검사는 현재 권고되지 않는다. 그러나 고위험 집단에서의 표적 감시가 중요하다. NF1 증후군 환자, 특히 소아에서는 정기적인 안과 검사(시신경 신경교종 감시)와 두뇌 MRI가 권고된다. NF1 소아에서 증상이 없더라도 진단 시 기저 MRI를 시행하고, 이후 증상에 따라 추적한다. 시신경 신경교종 환자의 약 50%가 NF1과 연관되므로 새로 진단된 시신경 신경교종 환자에서 NF1 유전자 검사가 권고된다.

Li-Fraumeni 증후군 환자에서는 전신 암 감시 프로토콜(Toronto protocol)의 일환으로 두뇌 MRI를 포함한 다중 장기 감시가 시행된다. Turcot 증후군 진단 환자에서도 두뇌 MRI 추적이 필요하다. 성인에서 새로 발생한 경련, 지속되는 두통의 성격 변화, 설명되지 않는 국소 신경 결손, 인지 기능 저하가 있을 경우 즉각적인 두뇌 MRI(가능하면 조영증강 포함) 평가를 시행한다. 뇌 방사선 치료를 받은 소아 생존자에서 이차 뇌 신생물 발생을 감시하기 위해 정기적 MRI 추적이 권고된다.

9. 진단법

D43 뇌 및 CNS 신생물의 진단은 MRI 영상과 조직병리·분자병리 검사의 통합으로 이루어진다. MRI는 뇌 종양 평가의 핵심 영상 도구이다. IDH 변이 저등급 신경교종은 T2/FLAIR 영상에서 균일하고 경계가 비교적 명확한 고신호 병변으로 나타나며, 조영증강이 없거나 최소한에 그치는 경우가 많다(조영증강 존재는 고등급으로의 전환 가능성을 시사). 확산강조영상(DWI)에서 ADC 값이 높아 세포 밀도가 낮음을 반영하며, 이는 고등급 신경교종의 낮은 ADC 값과 대조된다. MR 분광술(MRS)에서 콜린 증가, N-아세틸아스파르테이트 감소, 2-HG 피크(IDH 변이 종양에서 특이적)가 관찰될 수 있다.

조직학적 및 분자병리 진단은 현재 2021 WHO CNS 분류에 따라 조직형과 분자 마커를 통합한 통합 진단(integrated diagnosis)으로 이루어진다. IDH1/2 변이는 면역조직화학(IDH1 R132H 단클론항체)으로 1차 스크리닝 후, 음성인 경우 Sanger 염기서열 분석 또는 차세대 염기서열 분석(NGS)으로 IDH2 및 기타 IDH 변이를 확인한다. 1p19q 동시 결손은 FISH 또는 SNP 배열로 확인한다. ATRX, TP53, TERT 프로모터 변이, EGFR 증폭, 7+/10- 염색체 변이가 WHO 등급 및 아형 결정에 추가로 활용된다. DNA 메틸화 프로파일링(Heidelberg Brain Tumor Classifier)이 일부 진단 불명 사례에서 보조적으로 사용된다.

10. 치료법

D43 뇌 및 CNS 신생물의 치료는 조직형, 위치, 분자 아형, 환자 연령 및 기능 상태에 따라 개별화된다. 최대 안전 절제술(maximal safe resection)은 IDH 변이 저등급 신경교종에서 생존율 개선과 증상 호전에 기여하며 표준 1차 치료로 권고된다. 기능적으로 중요한 뇌 피질 영역에 인접한 종양에서는 각성 개두술(awake craniotomy)과 피질 매핑(cortical mapping)을 통해 기능 보존과 최대 종양 절제를 동시에 도모한다. 형광 유도 수술(5-ALA 형광)이 고등급 종양에서 절제 범위를 늘리는 데 활용된다.

수술 후 방사선 치료는 고등급 또는 불완전 절제된 저등급 신경교종에서 적용된다. IDH 변이 성상세포종(WHO 2~3등급)과 희소돌기교종에서 방사선 치료와 PCV(프로카르바진+CCNU+빈크리스틴) 항암화학요법 병합이 방사선 단독보다 우수한 생존율을 보임이 RTOG 9802 임상시험(장기 추적 결과)에서 확인되었다. 테모졸로마이드(TMZ)도 광범위하게 사용된다. 최근 IDH 억제제가 IDH 변이 신경교종 치료의 새로운 표적으로 부상하였다. 보라시데닙(vorasidenib, 뇌 투과성 IDH1/2 이중 억제제)이 비침습적 IDH 변이 신경교종에서 무진행 생존을 유의하게 개선함이 INDIGO 임상시험(2023년 발표)에서 증명되었다. BRAF V600E 변이 종양에서 다브라페닙+트라메티닙 병합, NTRK 융합 종양에서 라로트렉티닙, FGFR 억제제가 소아 저등급 신경교종 대상으로 임상시험 중이다.

11. 예후

D43 뇌 및 CNS 신생물의 예후는 IDH 변이 여부, 1p19q 동시 결손 유무, WHO 등급, 절제 범위에 따라 결정된다. IDH 변이 희소돌기교종(1p19q 동시 결손, WHO 2등급)은 가장 양호한 예후를 보여 중앙 생존 기간이 14년 이상이며, WHO 3등급에서도 중앙 생존이 10~12년이다. IDH 변이 성상세포종(WHO 2등급)의 중앙 생존은 약 8~10년, WHO 3등급은 약 5~7년이다.

소아 모양세포 성상세포종은 WHO 1등급 종양으로 완전 절제 시 10년 생존율이 90% 이상에 달하며 경우에 따라 치유에 근접한 예후를 보인다. 점액유두상 뇌실막세포종도 완전 절제 시 장기 생존이 가능하나 척주 파종이 있는 경우 예후가 나빠진다. IDH 야생형(wild-type) 미만성 신경교종은 D43 범주가 아닌 C71(악성)에 해당하나, 초기 생검에서 IDH 야생형으로 분류된 종양이 추적 중 교모세포종으로 진행하는 경우가 있다. 예후 불량 인자로는 고령, 낮은 기능 상태(KPS), IDH 야생형, 조영증강 존재(고등급 전환 가능성), TERT 변이 동반이 있다.

12. 예방법

뇌 및 CNS 신생물의 일차 예방은 알려진 위험 인자인 두개방사선 조사 최소화를 중심으로 이루어진다. 소아 뇌종양, 두경부암 치료에서 양성자 치료, IMRT(세기 조절 방사선 치료), 분할 방사선 치료 등 정밀 방사선 기법의 활용은 정상 뇌 조직의 불필요한 방사선 노출을 줄여 이차 신경교종 발생 위험을 감소시킨다. 방사선 치료를 받은 소아 생존자에서의 이차 뇌 종양 위험을 인식하고 정기적인 추적 관찰을 시행하는 것이 조기 발견에 중요하다.

유전성 증후군(NF1, NF2, Li-Fraumeni, Turcot)의 유전 상담과 조기 진단이 고위험 가족 내에서 조기 발견과 적절한 추적을 가능하게 한다. NF1 환자 자녀에서 시신경 신경교종 조기 발견을 위한 정기 안과 및 신경학적 평가가 권고된다. 현재로서는 특정 식이, 생활 습관, 환경 노출 변화가 뇌 종양 발생률을 확실히 낮춘다는 강력한 근거가 없다. 환경 발암물질(특히 산업용 화학물질) 노출 최소화와 규칙적 건강 검진이 일반적 건강 예방 차원에서 권장된다. 과거 IDH 억제제의 화학 예방 가능성이 제시된 바 있으나 현재로서는 임상 적용에 이르지 않았다.

13. 참고문헌

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