| A. 분류코드 | ICD-10: C90 | C90.0 다발성 골수종 | C90.1 형질세포 백혈병 | C90.2 형질세포종 | C90.3 고립성 골 형질세포종 | 산정특례 V193 (본인부담 5%, 등록일로부터 5년간) |
| B. 동의어 | 카흘러병(Kahler's disease), 형질세포 골수종(plasma cell myeloma), MM, 악성 형질세포종(malignant plasmacytoma), 다발성 골수종(multiple myeloma, MM) |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 진단 중앙연령 69세, 소아에서 극히 드뭄, 주로 60대 이상 성인 발병 |
| 목차 | 1. 역사 · 2. 원인 · 3. 유전학 · 4. 역학 · 5. 발생기전 · 6. 증상 · 7. 징후 · 8. 선별검사 · 9. 진단법 · 10. 치료법 · 11. 예후 · 12. 예방법 · 13. 참고문헌 |
다발성 골수종의 역사는 19세기 중반으로 거슬러 올라간다. 1845년 영국의 의사 헨리 베인스(Henry Bence)와 존스(Thomas Henry Jones)는 소변에서 특이한 단백질을 발견하였고, 1847년 화학자 헨리 벤스 존스(Henry Bence Jones)가 이 단백질의 화학적 특성을 체계적으로 기술함으로써 훗날 '벤스 존스 단백(Bence Jones protein)'이라 불리게 되는 경쇄(light chain) 단백뇨를 최초로 규명하였다. 이는 형질세포 증식의 첫 생물학적 표지자로 자리매김하였다.
1873년 오스트리아 병리학자 루지츠카(von Rustizky)가 다발성 병변을 가진 골 형질세포 침윤을 최초로 '다발성 골수종(multiple myeloma)'이라 명명하였고, 1889년 오토 카흘러(Otto Kahler)가 임상 증례를 상세히 기술하여 한때 카흘러병으로도 불렸다. 20세기 초 뢴트겐 방사선 기술의 도입으로 특징적 용해성 골병변이 영상학적으로 확인되기 시작하였다.
치료 역사에서의 전환점은 1962년 알킬화제 멜팔란(melphalan)의 도입이었으며, 이후 덱사메타손 병용이 표준 요법이 되었다. 1996년 탈리도마이드(thalidomide)의 항골수종 효과가 발견되면서 면역조절제(IMiD) 시대가 열렸고, 2003년 프로테아솜 억제제 보르테조밉(bortezomib)이 FDA 승인을 받아 치료의 패러다임을 바꾸었다. 2005년 레날리도마이드(lenalidomide)가 도입되어 VRd(보르테조밉-레날리도마이드-덱사메타손) 삼제 요법이 표준이 되었다. 2015년 이후 항-CD38 단클론항체 다라투무맙(daratumumab)과 엘로투주맙(elotuzumab)이 도입되어 4제 요법 시대를 열었으며, 2021년 이후 BCMA 표적 CAR-T 세포치료제(ide-cel, cilta-cel)가 승인됨으로써 다발성 골수종은 현재 가장 빠르게 치료법이 진화하는 혈액암으로 자리잡고 있다.
다발성 골수종의 정확한 원인은 아직 완전히 규명되지 않았으나, 여러 위험인자가 확인되어 있다. 연령이 가장 강력한 위험인자로, 60세 이상에서 급격히 발생률이 상승하며 40세 미만에서는 매우 드물다. 인종적 차이도 뚜렷하여 아프리카계 미국인에서 백인에 비해 2배 이상의 발생률을 보이며, 동아시아인에서는 상대적으로 낮은 편이다.
의미불명 단클론 감마병증(MGUS, Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance)은 다발성 골수종의 전구 단계로 매년 약 1%의 비율로 골수종으로 진행하며, 무증상 골수종(smoldering myeloma)은 연간 10%의 진행 위험을 가진다. MGUS의 유병률은 50세 이상 일반 성인의 약 3%에 달한다.
방사선 노출은 확립된 위험인자로, 원자폭탄 생존자 코호트에서 다발성 골수종 위험 증가가 확인되었다. 직업적 화학물질 노출 — 특히 벤젠, 살충제, 제초제 — 도 위험인자로 알려져 있으나 증거 수준은 방사선보다 낮다. 비만과 당뇨병이 골수종 위험을 약 20% 높이는 것으로 메타분석에서 확인되었다. 면역억제 상태(HIV 감염, 장기이식 후 면역억제제 사용)에서 형질세포종 발생 위험이 높아진다. 또한 가족력이 있는 경우 1촌 친족에서 3.7배 위험 증가가 보고되어, 유전적 소인이 일부 역할을 한다.
이전 화학요법이나 방사선치료를 받은 환자에서 2차 골수종이 발생할 수 있으나, 이는 드문 경우이다. 바이러스 연관성(EBV, HHV-8)도 일부 제기되었으나 직접적 인과관계는 확립되지 않았다.
다발성 골수종은 복잡한 유전체 이상을 특징으로 하며, 크게 초이배체(hyperdiploid)와 비초이배체(non-hyperdiploid)로 분류된다. 초이배체 골수종(약 55%)은 홀수 염색체(3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21번)의 3수체가 특징으로 상대적으로 양호한 예후를 보인다.
비초이배체 골수종은 주로 면역글로불린 중쇄(IGH) 유전자좌(14q32)를 포함하는 재배열(translocation)을 특징으로 한다. 주요 전위는 다음과 같다:
이차 유전체 이상으로는 17p13 결실(TP53 결실)이 가장 중요한 고위험 인자이며, 단독 또는 복합 이상 시 극히 불량한 예후를 보인다. 1q21 증폭(CKS1B)은 약 30-40%에서 발견되며, 복사 수 증가(≥4 copies)는 고위험군으로 분류된다. RAS 돌연변이(KRAS, NRAS)는 약 50%에서 나타나고, TP53 돌연변이, MYC 재배열도 진행된 병기에서 빈발한다.
R-ISS(개정 국제병기 시스템)는 혈청 β2-마이크로글로불린, 알부민, LDH, iFISH 결과를 통합하여 I-III기로 위험 계층화한다. 약물유전체학 측면에서 t(11;14) 존재 시 베네토클락스 단독 또는 병용요법의 반응률이 높으며, t(4;14) 환자에서는 보르테조밉 기반 요법이, CYP2C19 다형성은 탈리도마이드/레날리도마이드 대사에 영향을 미친다.
다발성 골수종은 전세계적으로 두 번째로 흔한 혈액암으로, 연간 약 17만 6천 명이 새로 진단되며 117,000명이 사망한다(2020년 기준). 전세계 조발생률은 인구 10만 명당 약 2.1명이다. 한국에서는 국립암센터 중앙암등록본부 자료에 따르면 2021년 기준 다발성 골수종의 연간 신규 발생자 수는 약 2,100-2,200명 수준으로 빠르게 증가하고 있다.
한국의 발생률은 인구 고령화와 함께 지난 20년간 두 배 이상 증가하였다. 남성에서 약간 더 높은 발생률을 보이며(남:여 ≈ 1.3:1), 진단 중앙연령은 서구와 유사한 66-70세이다. 건강보험심사평가원 자료에 따르면 골수종 관련 의료비와 입원 건수도 지속적으로 증가하는 추세다.
전구 단계인 MGUS는 50세 이상 한국인의 약 1.5-3%에서 발견되며, 무증상 골수종(smoldering myeloma)은 전체 골수종 진단의 약 10-15%를 차지한다. 형질세포 백혈병(plasma cell leukemia)은 드문 아형으로 전체 골수종의 1-2%에 불과하나 예후가 극히 불량하다. 고립성 골 형질세포종(solitary plasmacytoma)은 전체의 3-5%를 차지하며, 방사선치료로 장기 관해를 달성할 수 있다.
다발성 골수종의 발생은 다단계 종양형성(multi-step oncogenesis) 과정으로 이해된다. 정상 형질세포에서 최초의 유전체 이상이 발생하면 MGUS → 무증상 골수종 → 증상성 골수종으로 순차적으로 진행한다.
개시 사건(initiating event)으로는 생발중심(germinal center) B세포에서의 체세포 과돌연변이(somatic hypermutation) 또는 클래스 스위치 재조합(class switch recombination) 과정에서 발생하는 IGH 전위가 대표적이다. t(4;14)는 FGFR3를 활성화하고, MMSET는 히스톤 H3K36 메틸화를 통해 표관유전체를 변형시킨다. t(11;14)는 CCND1를 과발현시켜 세포주기 G1/S 전환을 촉진한다.
MGUS에서 골수종으로의 진행에는 골수 미세환경(bone marrow microenvironment)의 역할이 중요하다. 기질세포(stromal cell)와 형질세포종 세포 간의 VLA-4/VCAM-1, CD44/히알루론산 결합을 통한 접촉 의존성 생존신호가 활성화되며, IL-6, VEGF, IGF-1 등의 사이토카인이 형질세포의 증식과 생존을 촉진한다. 파골세포 활성화 인자(RANKL, MIP-1α)가 증가하여 골파괴가 촉진된다.
2차 유전체 이상의 축적 — RAS 돌연변이, MYC 이상, TP53 결실, NF-κB 경로 활성화 — 이 MGUS에서 증상성 골수종으로의 전환을 주도한다. NF-κB 경로 활성화는 약 40%의 골수종에서 발생하며, 아포프토시스 억제와 면역회피에 기여한다. 단클론 면역글로불린(M단백)은 세뇨관에 침착되어 신독성을 유발하고, 경쇄 아밀로이드증을 초래할 수 있다.
다발성 골수종의 임상 증상은 CRAB 기준으로 요약된다: Calcium elevation(고칼슘혈증), Renal insufficiency(신기능 저하), Anemia(빈혈), Bone lesions(골병변).
골통증은 가장 흔한 증상으로 약 70%의 환자에서 나타나며, 흉추·요추 부위의 지속적이고 둔한 통증이 특징이다. 용해성 골병변으로 인한 병적 골절, 특히 척추 압박 골절은 20-40%에서 발생하여 신경학적 합병증(척수 압박, 마비)을 초래할 수 있다. 피로와 허약감은 빈혈(헤모글로빈 <10 g/dL)에 의한 것으로 60-70%에서 보고된다.
고칼슘혈증(혈청 칼슘 >11 mg/dL 또는 정상 상한치 >1 mg/dL 초과)은 오심, 구토, 변비, 다뇨, 혼돈, 졸음 등을 유발한다. 신기능 저하는 진단 시 약 20-30%에서 나타나며, 경쇄에 의한 세뇨관 손상(cast nephropathy), 탈수, 고칼슘혈증, NSAIDs 남용 등이 원인이다. 감염 취약성은 정상 면역글로불린의 감소(면역 불전증, immune paresis)와 중성구 감소로 인하며, 폐렴구균 폐렴이 가장 흔한 감염이다. 드물게 고점도 증후군(hyperviscosity syndrome)이 발생하여 두통, 시력 장애, 출혈 경향을 보인다.
신체검진에서 특이적인 징후는 많지 않으나, 다음의 소견이 중요하다. 창백증(빈혈), 흉추·요추 압통(골병변), 의식 변화 또는 혼수(고칼슘혈증, 고점도 증후군)가 나타날 수 있다. 형질세포종(plasmacytoma)이 흉벽이나 두개골에 발생하면 촉지 가능한 종괴로 나타난다. 척수 압박 시 하지 근력 약화, 감각 저하, 방광·직장 기능장애가 나타날 수 있다.
검사 소견에서는 혈청 단백 전기영동(SPEP)에서 M단백(M-spike)이 검출되고, 면역고정전기영동(IFE)으로 단클론 면역글로불린의 종류(IgG, IgA, IgM, 경쇄 단독 등)가 확인된다. 혈청 유리경쇄 분석(SFLC)에서 카파:람다 비율 이상이 나타난다. β2-마이크로글로불린과 LDH 상승은 고위험 및 고병기를 시사한다. 혈청 칼슘 상승, 크레아티닌 상승, 혈청 알부민 감소가 흔히 동반된다. 전혈구 검사에서 정구성 정색소성 빈혈, 적혈구 연전현상(rouleaux formation)이 관찰된다. 단순 방사선에서 두개골, 척추, 늑골의 '펀치 아웃(punch-out)' 용해성 병변이 특징적이며, 전신 저선량 CT나 PET-CT가 골병변 평가에 더 민감하다.
일반 인구를 대상으로 하는 다발성 골수종 표준 선별검사는 현재 권고되지 않는다. 그러나 다음의 고위험군에 대한 추적 관찰이 중요하다.
MGUS 환자 추적: MGUS로 진단된 환자는 첫 6개월 후 재평가를 시행하고, 이후 저위험 MGUS(IgG형, M단백 <1.5 g/dL, 정상 혈청 유리경쇄 비율)는 2-3년마다, 고위험 MGUS는 6-12개월마다 모니터링한다. 매 방문 시 혈청 단백 전기영동, 유리경쇄 분석, 전혈구 검사, 크레아티닌, 칼슘을 측정한다.
무증상 골수종(Smoldering myeloma) 감시: 저위험군은 6개월마다, 고위험군(Mayo 또는 IMWG 위험 기준)은 3-4개월마다 추적 관찰하며, 임상시험 참여를 고려한다. 최근 MAIA, AQUILA 등의 임상연구에서 고위험 무증상 골수종에 대한 다라투무맙 단독요법이 진행 지연 효과를 보여 전향적 치료가 논의되고 있다.
진단을 위한 초기 검사는 SPEP + IFE + SFLC 3종 조합이 가장 민감도가 높으며, 이 세 가지 검사의 병용 시 골수종의 99% 이상을 검출할 수 있다. 50세 이상에서 원인 불명의 빈혈, 신기능 저하, 고칼슘혈증, 골통증 또는 반복 감염 시 반드시 M단백 선별검사를 시행하여야 한다.
다발성 골수종의 진단은 골수 검사, 혈청 및 소변 단백 검사, 영상 검사 세 축으로 이루어진다. 2016년 IMWG(국제골수종연구그룹) 기준에 따르면, 골수 형질세포 ≥10% 또는 생검 확인된 형질세포종 + 다음 하나 이상의 골수종 정의 사건(MDE)이 있을 때 치료가 필요한 골수종으로 진단한다.
MDE(Myeloma Defining Events): CRAB 기준 + SLiM 기준(골수 형질세포 ≥60%, 혈청 유리경쇄 비율 ≥100, MRI에서 1개 초과 국소 병변). 골수 형태학에서 형질세포 비율 측정 및 면역표현형(CD38+, CD138+, CD19−, CD45−/약양성)을 확인한다. 골수 세포유전검사: iFISH 검사(t(4;14), t(14;16), t(11;14), del(17p), 1q21 증폭, del(13q))가 필수적이다.
혈청 검사: SPEP, IFE, SFLC(혈청 유리경쇄), 정량 면역글로불린(IgG, IgA, IgM), β2-마이크로글로불린, LDH, 혈청 알부민, 크레아티닌, 칼슘. 소변 검사: 24시간 소변 단백 전기영동(UPEP), 소변 면역고정전기영동(UIFE). 영상 검사: 전신 저선량 CT(권고, 단순 방사선보다 우월), PET-CT(골수외 병변, 치료 반응 평가, MRD 평가에 유용), MRI(척추 병변, 척수 압박 평가). 반응 기준은 IMWG 반응 기준에 따라 sCR, CR, VGPR, PR, SD, PD로 구분하며, 차세대 유세포분석 또는 차세대 염기서열분석으로 MRD(미세잔존병변) 음성 확인이 장기 생존의 예측인자로 활용된다.
병기 분류는 R-ISS(개정 국제병기 시스템)를 사용한다: I기(β2-MG <3.5 mg/L, 알부민 ≥3.5 g/dL, 표준위험 FISH, 정상 LDH), II기(I·III기 외), III기(β2-MG ≥5.5 mg/L + 고위험 FISH 또는 고LDH).
다발성 골수종의 치료는 이식 적합 여부에 따라 달라지며, 모든 환자에서 목표는 깊은 반응(MRD 음성)과 장기 생존 연장이다.
유도 요법: 다라투무맙-VRd(보르테조밉-레날리도마이드-덱사메타손, GRIFFIN/PERSEUS 연구) 또는 이사투시맙-VRd(IsaVRd, MAIA 계열)가 4제 병용 표준요법으로 자리잡고 있다. PERSEUS 연구에서 Dara-VRd는 3-년 MRD 지속 음성률에서 VRd 대비 현저히 우월한 결과를 보였다. 유도 4-6사이클 후 자가조혈모세포이식(ASCT)을 시행하며, 이식 후 레날리도마이드 유지요법(무기한 또는 질환 진행 시까지)이 PFS 및 OS를 연장한다.
다라투무맙-Rd(레날리도마이드-덱사메타손, MAIA 연구)가 TNE 신규 진단 환자의 표준 1선 요법으로 확립되어 있다. MAIA 연구에서 중앙 PFS 61개월(Rd 비교 34개월) 및 OS 개선이 보고되었다. 보르테조밉 기반 요법(VMP, 다라투무맙-VMP)도 대안이다.
카르필조밉(carfilzomib), 포말리도마이드(pomalidomide), 이사투시맙(isatuximab), 다라투무맙(daratumumab), 판비노스타트(panobinostat), 엘로투주맙(elotuzumab) 등의 다양한 조합이 사용된다. BCMA 표적 치료로는 항체-약물 접합체 벨란타맙 마포도틴(belantamab mafodotin), 이중특이항체(teclistamab, elranatamab, talquetamab), CAR-T 세포치료제 이데캅타진 비클루셀(ide-cel, bb2121) 및 실타캅타진 오토류셀(cilta-cel, CARVYKTI)이 혁신적 치료 옵션이다. t(11;14) 양성 환자에서는 베네토클락스(venetoclax) 병용이 고려된다. 한국 건강보험에서는 보르테조밉(1선), 레날리도마이드(2선 이상), 다라투무맙(2선 이상, 최근 1선까지 확대)이 급여 적용되며, 대한혈액학회 골수종 진료지침을 참고한다.
다발성 골수종의 예후는 신약의 도입으로 지난 20년간 극적으로 개선되었다. 2000년대 초반 5년 생존율이 약 30-35%였으나, 최근 새로 진단된 환자의 5년 생존율은 60% 이상(일부 연구에서 65-70%)에 달한다. R-ISS I기 환자의 중앙 OS는 보고에 따라 8-12년 이상이며, R-ISS III기는 3-5년 수준이다.
예후에 가장 큰 영향을 미치는 인자는 세포유전학이다. t(4;14), del(17p), t(14;16), 1q21 복합 이상 등 고위험 이형성을 가진 환자는 중앙 PFS가 현저히 짧다. MRD(미세잔존병변) 음성 달성은 OS 및 PFS의 가장 강력한 예측인자로, MRD 음성 환자는 양성 환자에 비해 PFS가 2-3배 연장된다. 신장 기능 개선 가능 여부(가역성 신부전)도 예후에 영향을 미친다.
최신 4제 요법 시대에 표준위험 환자의 상당 비율이 10년 이상 생존하고 있으며, BCMA 표적 CAR-T 치료제의 도입으로 3-4선 이후 중앙 PFS가 이전 치료 대비 현저히 향상되었다(CARTITUDE-1: 중앙 PFS 34개월). 한국 환자의 장기 예후 데이터는 대한혈액학회 레지스트리 연구에서 지속적으로 축적되고 있다.
다발성 골수종의 1차 예방을 위한 확립된 방법은 아직 없다. 그러나 다음의 위험인자를 조절함으로써 발생 위험을 일부 낮출 수 있다. 비만 관리: 정상 체중 유지가 골수종 위험을 20% 이상 낮출 수 있으며, 규칙적 운동과 균형 잡힌 식사를 통한 대사 건강 유지가 중요하다. 방사선 노출 최소화: 불필요한 의료 방사선 노출을 줄이고, 직업적 방사선 종사자는 안전 수칙을 철저히 준수한다. 유해화학물질 노출 회피: 벤젠, 살충제, 제초제 등 발암 가능성 물질에 대한 직업적 노출을 최소화한다.
MGUS 환자 관리가 가장 중요한 2차 예방 수단이다. MGUS 환자는 정기적 추적 관찰을 통해 골수종으로의 진행을 조기에 발견하고, 치료 시기를 놓치지 않아야 한다. 고위험 무증상 골수종(smoldering myeloma) 환자에서는 임상연구 참여를 통해 예방적 치료의 효과와 안전성을 평가받을 수 있다. AQUILA 연구에서 다라투무맙 단독요법이 고위험 무증상 골수종 환자의 활성 골수종으로의 전환을 유의하게 지연시켰다. 또한 주기적 면역 관리로 폐렴구균 백신, 독감 백신 접종을 통해 감염 합병증을 예방하고, 이미 골수종 치료 중인 환자에서는 헤르페스 예방을 위한 아시클로버 투여가 권고된다.