| A. 분류코드 | ICD-10: C93 | C93.0 급성 단핵구성/단핵아구성 백혈병 | C93.1 만성 골수단핵구 백혈병(CMML) | C93.2 비정형 만성 단핵구 백혈병 | C93.3 청소년 골수단핵구 백혈병(JMML) | C93.9 상세불명 단핵구 백혈병 | 산정특례 V193 (본인부담 5%, 등록일로부터 5년간) |
| B. 동의어 | 급성 단핵구성 백혈병(AMoL, acute monocytic leukemia), 급성 단핵아구성 백혈병(AMoL M5), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML, chronic myelomonocytic leukemia), 청소년 골수단핵구 백혈병(JMML, juvenile myelomonocytic leukemia), 나겔리형 단핵구 백혈병 |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — CMML은 중앙 진단 연령 73세로 주로 고령에서 발생; 급성 단핵구성 백혈병(AML-M5)은 성인 AML 중 15-20%; JMML은 4세 이하 소아에서 발생하는 매우 드문 질환 |
| 목차 | 1. 역사 · 2. 원인 · 3. 유전학 · 4. 역학 · 5. 발생기전 · 6. 증상 · 7. 징후 · 8. 선별검사 · 9. 진단법 · 10. 치료법 · 11. 예후 · 12. 예방법 · 13. 참고문헌 |
단핵구성 백혈병은 20세기 초 형태학적 혈액 분류 기술의 발전과 함께 독자적 임상 단위로 인식되기 시작하였다. 1913년 레베르(Löber)가 단핵구 우세 백혈병 증례를 기술하였으며, 1938년 나겔리(Naegeli)가 단핵아구성 백혈병(monocytoblastic leukemia)을 형태학적으로 정의하였다. 이후 1953년 쇼프(Schilling)가 성숙 단핵구 우세형을 분류하여 '쇼프형(Schilling type)'과 '나겔리형(Naegeli type)'으로 구분하는 이분법이 사용되었다.
1976년 FAB(French-American-British) 분류가 도입되어 급성 단핵아구성 백혈병(M5a)과 급성 단핵구성 백혈병(M5b)이 세분되었으며, 이 분류는 이후 WHO 분류에서 단핵구성 분화를 포함한 AML의 아형으로 통합되었다.
만성 골수단핵구 백혈병(CMML)은 독특한 위치를 가진 질환으로, 골수이형성 특성과 골수증식 특성을 동시에 보여 오랫동안 분류에 논란이 있었다. FAB 분류에서 처음에는 MDS로 분류되었다가, 2001년 WHO 분류에서 MDS/MPN 중복 범주로 재분류되어 독립된 질환군으로 인정받았다. 청소년 골수단핵구 백혈병(JMML)은 1974년 라오(Raao)에 의해 처음으로 독립적 임상 단위로 기술되었으며, 2001년 WHO 분류에서 MDS/MPN 범주에 포함되었다. JMML에서 RAS 경로 유전자 돌연변이의 중심적 역할은 1990년대-2000년대에 점진적으로 규명되었다.
급성 단핵구성 백혈병(AML-M5)의 원인은 일반 AML과 유사하다. 이전 세포독성 화학요법(특히 토포이소머라아제 II 억제제: 에토포시드, 독소루비신)은 11q23 KMT2A(MLL) 재배열을 동반한 단핵구성 AML의 위험 인자다. 방사선 치료, 벤젠 노출도 관련 위험 인자이다. 이전의 MDS나 MPN에서 이차성 AML이 단핵구성 분화로 진행되는 경우도 있다.
CMML의 원인은 주로 내인성(유전적) 요인으로, 확립된 외인성 위험 인자는 적다. 노화가 가장 중요한 위험 인자로, 70-80대에서 발생 피크를 보인다. 이전 화학방사선 치료, 특히 알킬화제 노출은 치료 관련 CMML의 원인이 될 수 있다. 클론성 조혈(clonal hematopoiesis)에서 TET2, SRSF2, ASXL1 돌연변이가 CMML의 선행 단계로 작용하는 것으로 알려져 있다.
JMML은 5세 미만 소아에서 발생하며, RAS 경로 활성화 유전자의 배선 또는 체세포 돌연변이가 핵심 원인이다. 신경섬유종증 1형(NF1 유전자 배선 돌연변이)은 JMML 위험을 200-500배 높이며, 누난 증후군(PTPN11 배선 돌연변이) 소아에서도 JMML이 발생할 수 있다. JMML의 약 90%에서 RAS 경로 유전자(PTPN11, KRAS, NRAS, NF1, CBL) 중 하나에 상호 배타적인 돌연변이가 발견된다.
급성 단핵구성/단핵아구성 백혈병에서 가장 특징적인 유전체 이상은 KMT2A(MLL) 11q23 재배열이다. t(9;11)(p22;q23) KMT2A-MLLT3이 가장 흔하며, ELN 2022 기준 중간 위험군으로 분류된다. 기타 KMT2A 파트너(t(6;11), t(10;11), t(11;19) 등)는 대부분 불량 위험군이다. 단핵구성 분화는 NUP98 재배열 AML(NUP98-NSD1, NUP98-HOXA9 등)에서도 흔히 나타난다.
CMML의 유전체 이상: CMML 환자의 >90%에서 체세포 돌연변이가 발견된다. 주요 유전자:
CMML의 핵형 이상은 30%에서 발생하며, 7번 단일체(-7), 8번 삼체(+8), 복잡 핵형이 예후 불량 인자이다. JMML의 유전체: PTPN11 체세포 돌연변이(35%), PTPN11 배선 돌연변이/누난증후군(15%), KRAS 돌연변이(15%), NRAS 돌연변이(20%), NF1 배선 소실(11%), CBL 배선 돌연변이(10-15%). DNA 과메틸화 정도(메틸화 클래스터)는 JMML의 예후와 강한 연관성을 가지며, 이식 후 재발 위험 예측에 활용된다.
단핵구성 백혈병은 전체 백혈병에서 상대적으로 소수를 차지하는 이질적인 그룹이다. 급성 단핵구성/단핵아구성 백혈병(AML-M5)은 전체 AML의 약 15-20%를 차지하며, 소아와 성인 모두에서 발생하나 소아(특히 영아)에서 KMT2A 재배열 비율이 높다.
CMML은 비교적 드문 질환으로 전세계 발생률은 인구 10만 명당 약 0.3-1.0명이다. 중앙 진단 연령은 73세로 고령에서 집중 발생하며, 남성에서 1.5-2배 더 많이 발생한다. 한국에서 CMML 환자는 연간 약 100-200명 수준으로 추정되며, 전체 MDS/MPN 환자 중에서 약 20-30%를 차지한다. 건강보험심사평가원 자료에서 CMML은 고령 환자에서 빈도가 지속적으로 증가하는 추세다.
JMML은 매우 드문 소아 질환으로 연간 발생률이 소아 인구 100만 명당 약 1-2명이다. 중앙 진단 연령은 약 2세이며, 남아에서 2배 더 흔하다. NF1 소아에서의 발생률은 일반 인구 대비 수백 배 높으며, 누난 증후군 소아에서는 일시적으로 자연 소실되는 '누난 관련 JMML'이 특징적이다. 한국에서의 JMML 연간 발생자는 10명 내외로 추정되는 극희귀 질환이다.
급성 단핵구성 백혈병의 핵심 기전은 단핵구 분화 경로의 이상 활성화이다. 정상적으로 공통 골수 전구세포(CMP)에서 과립단핵구 전구세포(GMP)를 거쳐 단핵구로 분화되는 과정에서 KMT2A(MLL) 융합 단백질이 HOX 유전자 클러스터를 이상 활성화하여 분화를 차단하고 무제한 자기재생(self-renewal)을 유도한다. KMT2A 융합은 히스톤 H3K4 메틸화를 촉진하여 특정 표관유전체 상태를 고정하고, HOXA9, HOXA10, MEIS1 등 발생 전사인자를 지속적으로 발현시킨다.
CMML의 발생기전: 클론성 조혈에서 시작되는 다단계 과정이다. TET2 돌연변이(개시 클론) → 추가 SRSF2 또는 RAS 돌연변이(클론 확장) → 단핵구 분화 편향(SRSF2 돌연변이는 단핵구 전구세포의 증식을 선택적으로 촉진) → 골수에서 단핵구 과증식 및 장기 침윤. GM-CSF(과립단핵구 집락 자극 인자) 과민성이 CMML의 병태생리에 중요한 역할을 한다. RAS 돌연변이는 RAS-MAPK 경로를 구성적으로 활성화하여 GM-CSF 과민성을 매개한다.
JMML의 발생기전: RAS 경로 유전자(PTPN11, KRAS, NRAS, NF1, CBL)의 돌연변이가 RAS-MAPK 경로를 구성적으로 활성화하여 GM-CSF 과민성을 유발한다. 이로 인해 단핵구 전구세포가 GM-CSF 없이도 증식하는 성질(cytokine hypersensitivity)이 JMML의 핵심 병태생리이며, 진단적 표지자로도 활용된다(GM-CSF 과민성 CFU 분석). DNA 과메틸화가 JMML의 진행에 관여하며, 메틸화 프로파일로 예후 층화가 가능하다.
급성 단핵구성/단핵아구성 백혈병은 일반 AML 증상(피로·창백·출혈·감염)과 더불어 단핵구 분화 특유의 조직 침윤 증상이 특징적이다. 잇몸 비대(gingival hyperplasia)는 AML-M5의 가장 특징적인 소견으로, 단핵구·단핵아구가 잇몸 조직에 침윤하여 발생한다. 피부 백혈병(leukemia cutis): 단핵아구가 피부 진피에 침윤하여 자색-갈색의 구진·결절이 나타난다. CNS 침범이 다른 AML 아형보다 흔하여 두통, 뇌신경 마비, 수막 자극 징후가 나타날 수 있다. 간·비장·림프절 비대가 흔하다.
CMML 증상: 서서히 진행하는 만성 경과로 초기에는 경미한 피로, 만한, 체중 감소가 주를 이룬다. 비장 비대로 인한 좌상복부 불편감, 포만감 조기 발생, 드물게 비장 경색에 의한 급성 좌상복부 통증. 피부 병변(단핵구 피부 침윤), 장액막 삼출(흉수, 복수, 심낭 삼출)이 발생할 수 있다. 자가면역 현상(혈관염, 피부 발진, 관절통)이 15-20%에서 동반된다.
JMML 증상: 주로 4세 이하에서 발열, 피부 발진, 림프절 비대, 비장·간 비대, 기침이 나타난다. 안면 소견(발진, 귀 앞 림프절 비대)이 흔하며, 체중 감소와 발육 부진이 동반된다.
급성 단핵구성 백혈병 징후: 혈액 검사에서 백혈구 증가(단핵아구 다수), LDH·요산 현저 상승, 혈청 리소자임(lysozyme) 상승(단핵구 탈과립에서 방출). 혈청 리소자임 상승은 단핵구성 분화의 생화학적 지표이며, 신세뇨관 손상을 유발하여 저칼륨혈증을 초래할 수 있다. 응고 장애가 빈번하며, APL보다는 경하나 DIC 동반 가능. 골수 검사에서 단핵아구 또는 성숙 단핵구가 우세한 모세포 증가. 유세포 분석에서 CD14+/CD64+/CD11b+/CD34±의 단핵구 계열 면역표현형 확인.
CMML 징후: 말초혈액에서 절대 단핵구 수 >1,000/μL(≥3개월 이상 지속)가 핵심 진단 소견이다. 골수에서 과세포성, 단핵구 증식, 이형성. 유세포 분석에서 고전 단핵구(classical monocyte, CD14++/CD16−) 비율 >94%가 CMML 진단에 특이적이다(반응성 단핵구 증가 및 기타 MDS/MPN과의 감별에 유용). 혈청 β2-마이크로글로불린 및 LDH 상승은 종양 부담을 반영한다. JMML 징후: 말초혈액에서 단핵구 및 미성숙 골수계 세포 증가, WBC 다양(30,000-100,000/μL), HbF 상승이 특징적, 태아 헤모글로빈(HbF) >10%(연령 고려).
단핵구성 백혈병에 대한 표준 인구 선별검사는 없다. 그러나 고위험군에서의 주의 깊은 추적이 필요하다. CMML 고위험군: 클론성 조혈(CHIP)이 확인된 고령 환자, 특히 TET2, SRSF2, ASXL1 돌연변이 보유자에서 정기 전혈구 검사 시 단핵구 수를 면밀히 확인한다. 이전 MDS 진단 환자에서 단핵구 증가 경향 발생 시 CMML로의 전환을 의심하고 골수 검사를 시행한다.
JMML 위험 소아: NF1(신경섬유종증 1형) 소아에서 4세 이하에 발열·비장 비대·피부 발진이 발생하면 JMML를 적극적으로 의심하고 전혈구 검사 및 혈액종양학과 의뢰가 필요하다. 누난 증후군 소아에서 발생하는 JMML은 자연 소실 가능성을 고려하여 주의 깊은 관찰이 먼저 필요하다. 원인 불명의 만성 단핵구 증가(>1,000/μL)가 성인에서 3개월 이상 지속되면 CMML 평가를 위한 골수 검사가 필요하다. 반응성 단핵구증가증(감염, 자가면역, 염증성 상태 등)과의 감별을 위해 유세포 분석 및 NGS가 유용하다.
급성 단핵구성/단핵아구성 백혈병: WHO 2022 분류에서 AML with monocytic/monocytoblastic differentiation으로 분류한다. 골수 또는 혈액에서 모세포 ≥20%, 이 중 단핵아구 또는 단핵구계 세포가 ≥80%. 면역표현형: CD14, CD64, CD11b, CD11c, CD4(약), HLA-DR. 비특이 에스테라제(ANAE) 양성이 형태학적 보조 표지자. 분자 검사: KMT2A FISH/NGS, NUP98 재배열 등.
CMML 진단(WHO 2022):
JMML 진단: 임상 기준(비장 비대, HbF 상승, PB에서 단핵아구 선조세포 존재, WBC>10,000/μL)과 분자 기준(PTPN11/KRAS/NRAS/NF1/CBL 돌연변이, 또는 GM-CSF 과민성 CFU 배양 양성)으로 진단. NGS 패널로 RAS 경로 돌연변이 확인이 필수적.
급성 단핵구성/단핵아구성 백혈병: AML 표준 치료에 준하여 7+3 유도 요법 후 완전관해 달성 시 공고 화학요법 또는 동종 조혈모세포이식을 시행한다. KMT2A 재배열 AML에서 항-CD33 항체-약물 접합체 젬투주맙 오조가마이신(gemtuzumab ozogamicin, GO)은 일부 KMT2A 재배열 아형에서 병용이 고려된다. CNS 침범이 의심되거나 고위험 환자에서는 요추 천자 및 예방적 CNS 치료를 고려한다.
CMML 치료: 치료 적응증 없는 CMML(무증상, 저위험)은 관찰(watch-and-wait). 치료 적응증 발생 시: 저메틸화 제제(hypomethylating agent, HMA) — 아자시티딘(azacitidine) 또는 데시타빈(decitabine) — 이 1선 치료이다. 아자시티딘은 전체 반응률 약 30-40%, 완전관해 5-10%, 중앙 반응 지속기간 약 12-18개월. 완치를 위해서는 동종 조혈모세포이식(allo-HSCT)이 유일한 옵션이며, 이식 적합 환자에서 5년 생존율 30-40% 보고. 베네토클락스+아자시티딘이 CMML에서도 연구 중이며 일부 반응 확인. 임상연구: CEP-701(FLT3 억제제), 루소리티닙(ruxolitinib, JAK1/2 억제제), 라울라팁(luveltinib) 등.
JMML 치료: 누난 관련 JMML(PTPN11 배선)에서 자연 소실 가능성 확인을 위해 3-6개월 관찰 후 진행 시 치료. 치료는 동종 조혈모세포이식(allo-HSCT)이 유일한 완치법이며, 3-5년 EFS 50% 수준. 이식 전 아자시티딘/데시타빈 또는 저용량 시타라빈으로 질환 조절. PTPN11/KRAS/NRAS 돌연변이에서 MEK 억제제(트라메티닙, trametinib) 임상연구 진행 중.
급성 단핵구성 백혈병의 예후는 동반하는 세포유전학 이상 및 분자 돌연변이에 의해 결정된다. KMT2A 재배열 중 t(9;11)은 ELN 2022 기준 중간 위험군(5년 OS 40-50%)이며, 기타 KMT2A 파트너는 불량 위험군(5년 OS 15-25%). 단핵구성 분화 자체는 독립적인 예후 인자가 아니며, 수반하는 유전체 이상이 예후를 결정한다.
CMML 예후: 전체적으로 중앙 생존기간은 12-36개월이며, CMML-2 또는 AML로 진행 시 예후가 현저히 악화된다. CPSS(CMML Specific Scoring System) 또는 CPSS-분자, Mayo 분자 모델로 위험 층화를 시행한다. 고위험 CMML(모세포 증가, ASXL1 돌연변이, 불량 핵형)에서 중앙 OS는 12-18개월에 불과하다. 동종 이식 후 5년 OS 30-40%, 재발률 35-50%. JMML 예후: 이식 없이는 중앙 생존기간이 1-2년이며, 이식 후 3년 EFS 약 50%. NF1 배선 돌연변이, 고메틸화 클래스터 3, 연령 >2세, 남아, 이식 시 혈소판 감소가 불량 예후 인자이다. 누난 관련 JMML에서 자연 소실 비율은 20-30%이다.
단핵구성 백혈병의 특이적 예방 방법은 없으나, 위험 인자 관리가 중요하다. 화학방사선 치료 후 모니터링: 특히 토포이소머라아제 II 억제제(에토포시드, 독소루비신)를 투여받은 환자에서 치료 종료 후 1-5년간 정기 전혈구 검사를 통해 단핵구 증가 여부를 모니터링한다. 클론성 조혈 보유자 관리: SRSF2, TET2, ASXL1 돌연변이를 가진 클론성 조혈 환자에서 연 1-2회 전혈구 검사 및 단핵구 수 면밀 추적. 이상 시 조기 혈액 전문의 의뢰로 CMML 조기 진단.
JMML 위험 소아 모니터링: NF1 진단 소아에서 소아혈액종양학과 정기 협진을 통해 JMML 조기 발견을 도모한다. 누난 증후군 소아에서 4세 이하 발열·비장 비대 등 JMML 의심 증상 발생 시 즉각 평가한다. 유전 상담: PTPN11, NF1, CBL 배선 돌연변이 가족에서 유전 상담을 통해 위험 소아 조기 선별 및 모니터링 계획을 수립한다. 건강 생활습관 유지(정상 체중, 금연, 과도한 알코올 회피)가 AML을 포함한 혈액암 전반의 위험 감소에 기여할 수 있다.