| A. 분류코드 | ICD-10 C45 (C45.0 흉막 중피종, C45.1 복막 중피종, C45.2 심낭 중피종, C45.7 기타 부위, C45.9 상세불명) |
| B. 동의어 | 중피종, 악성 흉막 중피종(MPM), 복막 중피종, 심낭 중피종, 석면 관련 흉막암, 악성 중피종 |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 주로 60~70대 성인에서 발생; 석면 노출 후 30~40년 잠복기 |
| 산정특례 | V193 · 암환자 등록일로부터 5년간 · 본인부담 5% |
| 1. 역사 | Selikoff(1960년대) 석면-중피종 연관성 최초 역학 확립; 산업재해 인정; 한국 2009년 석면 전면 금지 |
| 2. 원인 | 석면이 유일한 공식 원인(청석면·갈석면 가장 위험); 방사선; SV40 바이러스(논쟁적); 에리오나이트 |
| 3. 유전학 | BAP1(가장 흔함, 60%); NF2(40~50%); CDKN2A(p16) 결실(70~80%); LATS1/2; 면역치료 관련 TMB |
| 4. 역학 | 한국 중피종 발생 증가 추세(2038년까지); 30~40년 잠복기; 석면 금지 후에도 과거 노출자 계속 발병 |
| 5. 발생기전 | 석면 섬유 → 흉막 만성 염증 → ROS 과생성 → NF2/BAP1/CDKN2A 변이 → 중피세포 악성화 |
| 6. 증상 | 호흡곤란, 흉통, 비생산성 기침(흉막); 복부 팽만, 복통(복막); 체중 감소, 피로 |
| 7. 징후 | 흉수, 흉막 비후(CT); 타진 둔탁음; 석면 플라크; 복수(복막); 호흡 기능 저하 |
| 8. 선별검사 | 표준 선별검사 없음; 석면 노출자 정기 흉부 CT; 혈중 메소텔린 바이오마커; 직업병 정기 건강검진 |
| 9. 진단법 | 흉부 CT/MRI; PET-CT 병기; 흉강경 흉막 생검(표준); 면역조직화학(calretinin, WT1, CK5/6); BAP1 소실 IHC |
| 10. 치료법 | 니볼루맙+이필리무맙(1차 표준); 페메트렉세드+시스플라틴(화학요법); 베바시주맙 병용; 수술(선택적); SBRT |
| 11. 예후 | 중앙 생존 기간 12~21개월; 면역치료로 일부 개선; 5년 생존율 5~10%; 복막 중피종 다소 양호 |
| 12. 예방법 | 석면 완전 금지 준수; 석면 함유 건물 해체 규제; 석면 노출자 의료 감시; 산업재해 인정 및 보상 |
| 13. 참고문헌 | Selikoff 1965, ASCO 2025 가이드라인, NEJM CheckMate 743, 한국 중피종 발생 예측 PMC 논문 |
악성 중피종(malignant mesothelioma)은 흉막, 복막, 심낭, 고환초막 등의 장막 조직(serosal membranes)을 구성하는 중피세포(mesothelial cells)에서 기원하는 드물지만 치명적인 악성종양이다. 중피종에 대한 최초의 임상 기술은 19세기 후반으로 거슬러 올라가나, 독립된 병리학적 실체로 확립된 것은 20세기 중반이었다.
중피종 역사에서 가장 결정적인 전환점은 1960년대 미국의 직업의학자 Irving J. Selikoff의 연구이다. Selikoff은 1964년 미국의학협회(AMA) 학술대회에서 석면 노동자 코호트 연구를 발표하면서 석면 노출과 흉막 악성 중피종 사이의 강력한 인과 관계를 최초로 역학적으로 입증하였다. 이는 당시 석면 산업계의 강력한 반발에도 불구하고 이후 수십 년에 걸쳐 전 세계적인 석면 규제 강화의 과학적 근거가 되었다.
1960~1980년대에는 석면 산업이 활발한 국가들(영국, 호주, 미국, 일본 등)에서 중피종 발생이 급증하였다. 많은 국가에서 석면 사용을 규제하거나 금지하기 시작하였으며, 한국은 2009년 석면의 모든 용도 사용을 전면 금지하였다. 그러나 석면 노출과 중피종 발생 사이의 잠복기가 30~40년으로 매우 길어, 석면 금지 이후에도 향후 수십 년간 중피종 발생이 계속 증가할 것으로 예측되고 있다.
치료 역사에 있어 2003년 페메트렉세드(pemetrexed)+시스플라틴 병용이 1차 표준 화학요법으로 확립되면서 처음으로 생존 기간 개선이 이루어졌다. 이후 베바시주맙 추가가 일부 환자에서 효과를 보였고, 2020년 발표된 CheckMate 743 연구에서 니볼루맙+이필리무맙 병용 면역치료가 화학요법 대비 전체 생존율 개선을 증명하면서 2020년 FDA 1차 치료로 승인되었다.
악성 중피종의 원인에서 석면(asbestos)은 압도적으로 가장 중요하며, 사실상 유일하게 공식적으로 인정된 주요 원인이다.
석면은 크게 각석면(amphibole asbestos)과 사문석면(chrysotile/serpentine asbestos)으로 나뉜다. 청석면(crocidolite)과 갈석면(amosite)(모두 각석면류)이 가장 발암성이 강하며, 백석면(chrysotile)은 상대적으로 낮지만 역시 중피종 위험을 높인다. 석면 섬유는 폐를 통해 흉막에 도달하거나, 석면 함유 제품의 직간접 노출을 통해 복막에 도달한다. 석면 노출 직업군으로는 선박 건조업, 건설업(단열재·방음재 사용), 제조업, 광업, 철도·자동차 수리업 등이 대표적이다.
에리오나이트(erionite)는 터키의 일부 마을에서 중피종 집단 발생의 원인이 된 섬유상 광물로, 석면과 유사한 발암 기전을 가진다. 방사선 노출도 중피종 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. SV40(Simian Virus 40)가 인간 중피종 발생에 관여할 수 있다는 가설이 제기되었으나, 이는 여전히 논쟁적이며 인과 관계가 명확히 확립되지 않았다. BAP1 배선 변이를 가진 경우 중피종 발생 감수성이 현저히 증가하며, 석면 노출과의 상호 작용으로 발생 위험이 배가된다.
악성 중피종은 다른 암종에 비해 TMB가 낮고, 특이적 활성화 변이보다는 종양억제유전자의 불활성화가 주된 유전체 특성이다.
BAP1(BRCA1-associated protein-1)은 중피종에서 가장 흔히 변이되는 유전자로, 약 60%의 악성 중피종에서 소실이 확인된다. BAP1은 히스톤 탈유비퀴틴화 효소이자 DNA 손상 반응에 관여하며, 배선 BAP1 변이는 BAP1 종양 소인 증후군(BAP1 TPDS)을 유발하여 중피종, 포도막 흑색종, 피부 흑색종, 신세포암 등의 발생 위험을 높인다. BAP1 소실 면역조직화학 검사(IHC)는 중피종 진단 보조 도구로 활용된다.
NF2(neurofibromatosis type 2, merlin)는 종양억제유전자로, 약 40~50%의 중피종에서 biallelic 불활성화가 일어난다. Merlin 소실은 FAK, mTOR, RAC1 등의 성장 신호 경로를 활성화한다. CDKN2A(p16) 동형접합 결실(homozygous deletion)은 악성 중피종의 약 70~80%에서 발견되며, 양성 반응성 중피 증식과의 감별에 유용한 진단 마커이다. LATS1/LATS2(Hippo 경로)의 불활성화도 중피종에서 보고된다.
중피종의 TMB는 낮은 편(중앙 TMB 약 0.9~1.4 mut/Mb)이어서 TMB 기반 면역치료 반응 예측이 제한적이다. 그러나 PD-L1 발현은 중피종의 약 20~40%에서 양성이며, 이는 면역관문억제제 반응성과 부분적으로 연관된다. 상피형 중피종이 육종형 및 이형(biphasic)에 비해 면역치료 반응이 더 좋은 것으로 보고된다.
중피종은 전 세계적으로 연간 약 30,000~40,000건이 발생하는 드물지만 치명적인 악성종양이다. 발생률은 석면 노출 규모에 따라 국가별로 크게 다르다. 석면을 많이 사용한 산업국가(영국, 호주, 미국, 독일, 일본 등)에서 발생률이 높다.
한국의 경우 1994~2013년 암 등록 자료에 기반한 연구에서 중피종 발생이 지속적으로 증가 추세임이 확인되었으며, 2038년까지 발생률 증가가 계속될 것으로 예측된다. 이는 한국에서 1970~1980년대 급격한 산업화 과정에서 석면이 광범위하게 사용된 결과로, 당시 노출된 노동자들이 30~40년의 잠복기를 거쳐 현재 중피종을 발병하고 있기 때문이다. 한국은 2009년 석면을 전면 금지하였으나, 과거 노출에 의한 중피종 발생은 향후 수십 년간 지속될 것으로 예상된다.
중피종은 남성에서 여성보다 3~5배 높은 발생률을 보이며, 이는 석면 노출이 많았던 직업군에 남성이 다수였기 때문이다. 발생 연령은 주로 60~70대 고령에서 가장 높다. 조직학적으로는 상피형(epithelioid, 약 60%), 이형(biphasic, 약 20%), 육종형(sarcomatoid, 약 20%)으로 분류된다.
악성 중피종의 발생은 석면 섬유에 의한 복잡한 생물학적 과정의 결과이다.
흡입된 석면 섬유는 폐 깊숙이 침투하여 흉막에 도달한다. 석면 섬유는 물리·화학적으로 분해되지 않아 흉막에 영구적으로 잔류하며, 만성 염증 반응을 지속적으로 유발한다. 대식세포가 석면 섬유를 탐식하려 하나 완전히 제거하지 못하여 좌절된 식작용(frustrated phagocytosis)이 일어나고, 이 과정에서 활성산소(ROS)와 활성질소(RNS)가 대량으로 생성된다.
ROS는 흉막 중피세포의 DNA에 산화적 손상을 유발하고, 이는 반복적 DNA 복구 과정에서 오류를 축적시킨다. NF2, BAP1, CDKN2A 등의 종양억제유전자가 biallelic 불활성화되면서 세포주기 조절 장애, 세포사멸 회피, 접촉 억제 소실이 일어난다. 염증 과정에서 분비되는 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6)은 NF-κB 경로를 지속 활성화하여 항사멸 단백질 발현을 증가시킨다. HMGB1(High Mobility Group Box 1) 단백질의 방출은 NLRP3 인플라마솜을 활성화하여 IL-1β 생성을 촉진하며, 이는 악성 중피세포의 성장을 지원하는 종양 촉진 염증 환경을 만든다.
흉수가 있는 경우 병측 타진에서 둔탁음이 확인되고 호흡음이 감소한다. 흉막 비후가 심한 경우 '갑옷 흉막(trapped lung, pleural peel)'으로 인해 폐 팽창이 제한된다. 흉막 비후에 의한 외측 흉부 볼륨 감소와 기관 편위가 관찰될 수 있다. 과거 석면 노출력이 있는 경우 흉막 석면 플라크(pleural asbestos plaques)가 흉부 X선 또는 CT에서 발견될 수 있다(이는 양성 병변이나 석면 노출의 증거).
복막 중피종에서 복수에 의한 복부 팽창, 이동 탁음(shifting dullness), 파동(fluid wave)이 확인된다. 복부 종괴가 촉지될 수 있으며, 장관 폐색 징후가 나타날 수 있다.
말기 흉막 중피종에서 횡격막 신경 침범으로 횡격막 신경 마비가 발생하여 횡격막 거상이 나타날 수 있다. SVC 증후군이 종격동 침범 시 발생할 수 있다. 흉벽 침윤 시 흉벽 종괴나 피하 결절이 촉지된다.
악성 중피종에 대한 일반 인구 대상 표준 선별검사는 현재 존재하지 않는다. 그러나 석면 노출력이 있는 고위험군에서 다음과 같은 의료 감시가 권고된다:
흉부 CT(조영증강)는 중피종 진단의 핵심 영상 검사로, 흉막 비후의 부위, 범위, 성상(결절형, 시트형)을 평가한다. 흉막 비후가 내측(종격동) 흉막, 엽간 흉막, 횡격막 흉막을 침범하면 중피종 가능성이 높다. 흉부 MRI는 횡격막, 흉벽, 심낭 침범 여부 평가에 CT보다 우수하다. PET-CT는 중피종 병기 결정, 수술 가능성 평가, 치료 반응 모니터링에 사용된다.
흉강경 흉막 생검(VATS)이 조직 획득의 황금 표준이다. 충분한 양의 조직을 채취하여 면역조직화학 검사, 분자 검사를 시행할 수 있다. CT 유도 경피적 코어 침생검은 VATS가 불가능한 경우의 대안이다. 흉수 세포검사만으로는 진단 민감도가 낮아(30~60%) 조직 생검이 필요하다.
| 마커 | 중피종 | 폐선암(감별) |
|---|---|---|
| Calretinin | 양성 (+) | 음성 (-) |
| WT1 | 양성 (+) | 음성 (-) |
| CK5/6 | 양성 (+) | 음성/약양성 |
| D2-40 (podoplanin) | 양성 (+) | 음성 (-) |
| CEA, TTF-1, Napsin A | 음성 (-) | 양성 (+) |
| BAP1 IHC | 소실 (악성 시사) | 보존 |
| CDKN2A FISH | 동형접합 결실 (악성 확인) | 결실 없음 |
2020년 CheckMate 743 연구에서 니볼루맙(nivolumab)+이필리무맙(ipilimumab) 병용이 화학요법 대비 전체 생존 중앙값을 18.1개월 vs. 14.1개월로 유의미하게 향상시켰다. 특히 비상피형(육종형, 이형) 중피종에서 이득이 더 두드러졌다. 이 결과에 따라 FDA는 2020년 절제 불가능한 악성 흉막 중피종의 1차 치료로 니볼루맙+이필리무맙을 승인하였다.
페메트렉세드+시스플라틴(또는 카보플라틴)은 2003년 이후 표준 화학요법이다. 2016년 MAPS 연구에서 베바시주맙(bevacizumab) 추가가 생존 기간을 추가로 연장하는 것이 확인되어, 일부 환자에서 3제 병용이 사용된다. 2024년 ASCO 가이드라인 업데이트에서 펨브롤리주맙+페메트렉세드+백금제제 병용도 1차 치료 옵션으로 추가되었다.
외흉막 폐절제술(extrapleural pneumonectomy, EPP)과 흉막 절제술/박피술(pleurectomy/decortication, P/D)이 선택적 환자에서 시행된다. 완전 절제가 가능한 경우 수술 후 항암방사선 치료를 시행하는 삼중 요법(trimodality therapy)이 일부 센터에서 시행되나, 표준으로 확립되지 않았다.
절제 가능한 복막 중피종에서 세포감축수술(cytoreductive surgery)+복강 내 온열항암화학요법(HIPEC)이 선택된 환자에서 5년 생존율을 유의미하게 향상시키는 것으로 보고되어 있다.
악성 중피종은 전반적으로 예후가 매우 불량하다.
| 치료 방법 | 중앙 생존 기간 | 비고 |
|---|---|---|
| 니볼루맙+이필리무맙(면역치료) | 18.1개월 | CheckMate 743; 2년 생존율 41% |
| 페메트렉세드+시스플라틴(화학요법) | 12.1~14.1개월 | 전통적 1차 화학요법 |
| 3제 병용(+베바시주맙) | 18.8개월 | MAPS 연구 |
| 복막 중피종 수술+HIPEC | 35~50개월 (선택 환자) | 상피형, 저종양 부하 |
중피종의 5년 생존율은 전반적으로 5~10%에 불과하다. 상피형 중피종이 육종형에 비해 유의미하게 더 양호한 예후를 보이며(중앙 생존 18~24개월 vs. 8~12개월), 성능 상태(PS), 진단 당시 병기, 나이, 혈액 소견(혈소판 수, 백혈구 수)이 예후 인자이다. 면역치료 도입으로 일부 환자에서 2~3년 이상의 장기 생존이 가능해지고 있으나, 대다수 환자에서 여전히 예후가 불량하다.