| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류코드 | ICD-10: C73 | 산정특례: V193 | 본인부담 5% (암환자 등록일로부터 5년간) |
| B. 동의어 | 갑상선암(갑상선암), 유두상 갑상선암, 여포성 갑상선암, 수질 갑상선암, 역형성 갑상선암, Papillary thyroid carcinoma (PTC), Follicular thyroid carcinoma (FTC), Medullary thyroid carcinoma (MTC), Anaplastic thyroid carcinoma (ATC), Hurthle cell carcinoma |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 주로 30~60대 성인에서 발생; 유두상 갑상선암은 여성 우세; 수질 갑상선암은 MEN2와 연관; 역형성 갑상선암은 60~70대에서 주로 발생 |
갑상선 질환에 관한 기록은 고대 중국(기원전 3000년경)과 고대 이집트 의학까지 거슬러 올라가며, 요오드 결핍에 의한 갑상선종(goiter)이 오랫동안 인류를 괴롭혀 왔다. 현대적 의미의 갑상선암 연구는 19세기 후반 갑상선 수술 기술의 발전과 함께 시작되었다. 1883년 스위스 외과의 Theodor Kocher는 갑상선 전절제술의 안전성을 확립하였고, 이 업적으로 1909년 노벨 생리의학상을 수상하였다. Kocher의 연구는 갑상선암 수술 치료의 초석이 되었다.
20세기 들어 갑상선암의 조직형 분류가 정립되었다. 1940~60년대 유두상(papillary), 여포성(follicular), 수질성(medullary), 역형성(anaplastic)의 주요 4가지 조직형 구분이 확립되었다. 1986년 체르노빌 원자력 발전소 사고는 방사성 요오드(I-131) 노출과 유두상 갑상선암 발생의 강력한 연관성을 역학적으로 입증하는 자연 실험이 되었다—사고 이후 오염 지역 어린이에서 유두상 갑상선암 발생이 수십 배 급증하였다. 한국에서는 1990년대 후반 초음파 유도 세침흡인생검(US-guided FNA) 및 갑상선 초음파 검진의 보편화로 갑상선암 발생률이 급격히 증가하였고, 이는 전 세계에서 가장 높은 갑상선암 검진률 논란의 배경이 되었다. K-TIRADS(한국판 갑상선 영상 보고 데이터 시스템)가 2021년 개정 발표되어 갑상선 결절 평가의 표준이 되었다.
이온화 방사선 노출은 갑상선암의 가장 강력한 확립된 환경적 위험인자이다. 소아기 두경부 방사선치료(과거 흉선 비대, 편도선 비대 치료용), 핵 사고(체르노빌, 후쿠시마)에 의한 방사성 요오드 흡입, 암 치료 목적의 두경부 방사선 조사가 모두 갑상선암—특히 유두상 갑상선암—발생 위험을 현저히 높인다. 방사선 노출 시 연령이 어릴수록, 방사선량이 많을수록 위험이 크다. 요오드 섭취도 조직형과 연관된다. 요오드 결핍 지역에서 여포성·역형성 갑상선암이 상대적으로 흔하고, 요오드 충분 지역(또는 과다 공급 지역)에서 유두상 갑상선암 비율이 높다.
유전적 요인이 중요하다. 수질 갑상선암의 25%는 유전성으로, RET 원종양유전자(ret proto-oncogene) 생식세포 돌연변이에 의한 다발성 내분비선종양 2형(MEN2A: 주로 Cys634Arg; MEN2B: 주로 Met918Thr)에서 발생한다. 유두상 갑상선암도 가족력이 위험인자이며, PTEN 과오종 증후군(Cowden 증후군), 가족성 선종성 용종증(FAP) 환자에서 갑상선암 발생 위험이 증가한다. 여성이 남성보다 약 3~4배 더 많이 발생하며, 에스트로겐이 갑상선 세포 성장을 촉진할 수 있다는 가설이 있다.
갑상선암의 분자유전학은 조직형별로 뚜렷이 다르며, 이는 표적치료 전략의 핵심 근거이다. 유두상 갑상선암(PTC)에서 가장 흔한 분자 이상은 BRAF V600E 돌연변이(한국 PTC에서 79.4%)로, MAPK 경로를 활성화한다. RET/PTC 재배열(RET1, RET3)은 방사선 관련 PTC에서 특히 흔하다. RAS 돌연변이(HRAS, NRAS, KRAS)는 여포 변이형 PTC 및 여포성 암에서 관찰된다. NTRK(TRK) 융합은 PTC의 5~15%에서 발견되며 라로트렉티닙(larotrectinib), 엔트렉티닙(entrectinib) 등 TRK 억제제의 치료 표적이다.
여포성 갑상선암(FTC)에서 PAX8-PPARγ 재배열과 RAS 돌연변이가 특징적이다. 수질 갑상선암(MTC)에서 RET 원종양유전자 돌연변이(생식세포 및 체세포)가 핵심이며, 셀페르카티닙(selpercatinib)과 프랄세티닙(pralsetinib)이 RET 변이/융합 양성 갑상선암에서 FDA 승인을 받았다. 역형성 갑상선암(ATC)에서 BRAF V600E 돌연변이(약 45%), TP53 변이, PI3K/AKT/mTOR 경로 이상, TERT 프로모터 변이가 빈번하다. BRAF V600E 양성 ATC에서 다브라페닙+트라메티닙(dabrafenib+trametinib) 병용 요법이 56% 반응률을 보여 FDA 승인을 받았다. MGMT 프로모터 메틸화 및 MSI 검사도 ATC에서 면역관문억제제 반응 예측에 활용된다.
한국은 전 세계에서 갑상선암 발생률이 가장 높은 국가 중 하나로, 이 현상은 주로 초음파 검진의 폭발적 확산에 기인한다. 1993년 이후 2011년까지 한국 갑상선암 발생률은 약 15배 증가하였으며, 2011년에는 전체 여성 암 발생 1위를 기록하였다. 이 시기는 정부 주도 암 검진 프로그램에 갑상선 초음파가 포함되거나 비급여로 광범위하게 시행된 시기와 일치한다. 한국 여성 갑상선암 연령 표준화 발생률은 세계 최고 수준이었으나, 갑상선암 사망률에는 큰 변화가 없어 과잉 진단 논란이 제기되었다.
한국 갑상선암의 95%가 유두상 갑상선암이며, 여포성 약 3%, 수질성 약 1%, 역형성 약 1% 미만이다. 전 세계적으로도 유두상 갑상선암이 약 85~90%를 차지한다. 역형성 갑상선암은 전체 갑상선암의 1~2%에 불과하지만 갑상선암 사망의 약 40~50%를 차지하는 극히 치명적인 암이다. 수질 갑상선암은 갑상선암의 약 3~5%이며, 25%에서 유전성(MEN2)이다. 갑상선암 발생의 여성 우세(여:남 = 3~4:1)는 전 세계적으로 공통적이다.
갑상선암의 발생기전은 조직형에 따라 상이한 분자 경로를 따른다. 유두상 갑상선암에서 주요 발암 기전은 MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK) 신호전달 경로의 활성화이다. BRAF V600E 돌연변이 → MEK-ERK 항상 활성화 → 세포 증식 촉진·분화 억제. RET/PTC 재배열도 같은 경로를 활성화한다. RAS 돌연변이는 MAPK와 PI3K-Akt 경로를 동시에 활성화하며, 이는 여포 변이형 PTC 및 일부 FTC에서 흔하다. 방사선 유발 PTC에서는 RET/PTC 재배열이 방사선 유발 DNA 이중가닥 절단→부적절한 재접합의 결과로 발생한다.
수질 갑상선암에서 RET 원종양유전자 돌연변이 → 수용체 타이로신 키나제의 항상 활성화 → RAS-MAPK, PI3K-Akt, JAK-STAT 경로 활성화 → 부갑상선세포(C cell) 증식·악성화. 역형성 갑상선암은 주로 기존의 분화된 갑상선암(PTC 또는 FTC)으로부터 탈분화(dedifferentiation)가 일어나는 경로와 처음부터 역형성으로 발생하는 경로가 있다. BRAF V600E + TERT 프로모터 돌연변이의 공동 발생이 분화 갑상선암의 역형성 암으로의 전환과 강하게 연관된다. TP53 소실이 최종 역형성 전환의 핵심 사건이다.
갑상선암은 대부분 초기에 무증상으로 초음파 검진이나 타 질환 검사 중 우연히 발견된다. 증상이 있는 경우 목의 종괴(경부 결절)가 가장 흔한 주소이며, 수주에서 수개월에 걸쳐 서서히 커지는 무통성 결절이 특징이다. 결절이 크거나 주변 구조를 침범하면 연하 곤란(dysphagia), 쉰 목소리(hoarseness)—성대 신경(되돌이 후두신경, RLN) 침범에 의한—, 호흡 곤란, 만성 기침이 나타날 수 있다.
수질 갑상선암에서는 종양 세포가 분비하는 칼시토닌에 의한 설사(특히 심한 고칼시토닌혈증 시), 안면 홍조가 특징적 증상이다. MEN2A에서는 갑상선 결절 외에도 부갑상선기능항진증(고칼슘혈증, 신결석)과 갈색세포종(두통, 심계항진, 발한, 고혈압 발작) 증상이 동반될 수 있다. 경부 림프절 전이 시 경부 림프절 종대가 만져지며, 원격 전이(폐, 뼈, 간) 시 해당 장기 증상(호흡 곤란, 골통, 황달)이 발생한다. 역형성 갑상선암은 급격히 성장하는 딱딱하고 고정된 경부 종괴와 함께 목 통증, 호흡 곤란, 연하 곤란이 빠르게 진행한다.
갑상선 촉진에서 단단하고 표면이 불규칙하며 고정된 갑상선 결절이 확인되면 악성을 의심한다. 결절의 경부 피부 유착, 주변 조직과의 유착도 악성의 징후이다. 경부 림프절 종대—특히 중앙부 림프절(레벨 VI) 또는 측경부 림프절—가 갑상선 결절과 함께 확인되면 전이 수반 가능성이 높다. 되돌이 후두신경 마비에 의한 성대 마비는 후두경 검사로 확인되며, 갑상선암의 국소 진행 징후이다. 기관 압박 시 호흡음의 협착음(stridor)이 청진에서 확인된다.
수질 갑상선암과 MEN2A에서 고혈압(갈색세포종 동반 시), 고칼슘혈증 징후(부갑상선 종양 동반 시)가 나타난다. 뼈 전이 시 척추 압통, 신경학적 결손이 확인된다. 역형성 갑상선암은 경부의 빠른 종대와 함께 기관 전위, 경정맥 압박에 의한 경부 정맥 확장이 관찰된다. 갑상선기능은 일반적으로 정상이나(갑상선암 자체는 호르몬 과다 분비를 거의 일으키지 않음), 광범위 침범 시 기능 변화가 가능하다.
한국은 갑상선 초음파 검진이 매우 광범위하게 이루어지는 국가이다. 국가 5대 암 검진 프로그램(위, 대장, 간, 자궁경부, 유방)에는 갑상선이 포함되어 있지 않으나, 다수의 의료기관과 건강검진 센터에서 비급여로 갑상선 초음파를 제공하고 있다. 이로 인한 과잉 진단 문제가 학계에서 논란이 되어 왔으며, 특히 5mm 이하 갑상선 미세유두상암(microPTC)의 적극 치료 여부에 대한 논쟁이 지속되고 있다.
K-TIRADS(Korean Thyroid Imaging Reporting and Data System)는 초음파 소견에 따라 갑상선 결절을 5등급(K-TIRADS 1~5)으로 분류하고, 결절 크기에 따른 FNA 시행 기준을 제시한다. K-TIRADS 4(저의심)은 1cm 이상, K-TIRADS 5(고의심)은 0.5cm 이상에서 FNA를 권고한다. 유전성 수질 갑상선암 가족(MEN2 가족)에서는 RET 유전자 검사를 통한 선별이 표준이며, 변이 확인 시 예방적 갑상선 절제술 시기를 결정한다. 일반 인구에서 갑상선 초음파 선별의 편익-위해 균형은 의사 및 환자 개인 선호에 따른 공유 의사결정이 권고된다.
갑상선암 진단의 표준 순서는 갑상선 초음파 → 세침흡인세포학(FNA) → 분자 검사(필요 시)이다. 갑상선 초음파는 결절의 크기, 모양, 경계, 에코(저에코), 석회화(미세 석회화), 종양 내 혈류, 경부 림프절 상태를 평가하며 K-TIRADS 분류를 적용한다. 초음파 유도 세침흡인세포학(US-FNA)은 적절한 검체를 채취하여 Bethesda 분류(I~VI)로 세포학적 진단을 내린다. Bethesda III~IV(불확실·여포성 신생물)에서 분자 검사(ThyroSeq v3, ThyGeNEXT 등 멀티유전자 패널)가 추가되면 악성 위험도를 보다 정확하게 층화할 수 있다.
단독 BRAF V600E 검사는 Bethesda V~VI 결절에서 malignancy risk 확인 및 수술 계획에 도움을 준다. 갑상선 기능 검사(TSH, Free T4, T3) 및 갑상선 자가항체(Anti-TPO, Anti-Tg)를 병행한다. 수질 갑상선암 의심 시 혈중 칼시토닌, CEA 측정과 RET 유전자 돌연변이 검사가 필수이다. 악성 확인 후 병기 결정을 위해 경부 및 흉부 CT, 필요 시 골스캔, FDG-PET-CT를 시행한다. 수술 전 성대 기능 평가를 위한 후두내시경도 중요하다.
분화 갑상선암(유두상·여포성)의 표준 치료는 갑상선 전절제술(total thyroidectomy) 또는 반절제술(hemithyroidectomy, 저위험 소형 종양)이다. 경부 림프절 전이가 있거나 고위험 경우 중앙 경부 림프절 곽청술(central neck dissection)이 함께 시행된다. 수술 후 고위험군에서 방사성 요오드(RAI, I-131) 치료가 잔여 갑상선 조직 소작 및 전이 치료에 사용된다. TSH 억제 요법—레보티록신(L-T4)으로 혈중 TSH를 0.1mU/L 이하로 유지—이 재발 억제에 활용된다.
방사성 요오드 불응성(RAI-refractory) 분화 갑상선암에서 레발티닙(lenvatinib)과 소라페닙(sorafenib)이 1차 표준 치료이다. RET 변이/융합 갑상선암(수질·유두상 포함)에서 셀페르카티닙(selpercatinib)과 프랄세티닙이 승인되었다. NTRK 융합 갑상선암에서 라로트렉티닙(larotrectinib)과 엔트렉티닙이 적응이 된다. 역형성 갑상선암에서 BRAF V600E 양성 시 다브라페닙+트라메티닙이 56% 반응률을 보여 1차 치료로 자리 잡고 있으며, BRAF 음성 ATC에서 PD-1/PD-L1 억제제 병용 요법이 연구 중이다. MTC에서 카보잔티닙과 반데타닙이 2차 치료 옵션이다.
갑상선암의 예후는 조직형에 따라 매우 크게 차이가 난다. 유두상 갑상선암은 예후가 가장 좋아 5년 전체 생존율이 95% 이상이며, 국소 질환의 경우 10년 생존율도 90% 이상이다. 원격 전이가 있어도 RAI 감수성 병변에서 장기 생존이 가능하다. 여포성 갑상선암의 5년 생존율은 약 90%이나 원격 전이 발생 시 낮아진다. 수질 갑상선암의 5년 생존율은 약 75~80%이며, 산발성보다 유전성(MEN2)에서 예방적 수술 시 예후가 좋다.
역형성 갑상선암은 가장 불량한 예후를 보여 진단 후 중앙 생존기간이 3~9개월, 1년 생존율이 10% 미만으로 매우 치명적이다. BRAF V600E 양성 ATC에서 다브라페닙+트라메티닙으로 전체 반응률 56%, 중앙 전체 생존기간 약 14.5개월로 개선되었으나 여전히 불량하다. 예후 인자로는 조직형, 병기(TNM), 나이(45세 이상에서 불량), 절제 범위, 원격 전이 여부, RAI 섭취 능력, BRAF/TERT 공동 변이(재발 위험 증가)가 중요하다.
방사선 노출 최소화가 갑상선암 예방의 핵심이다. 핵 사고 발생 시 특히 소아에서 방사성 요오드 흡입을 방지하기 위해 안정 요오드 제제(요오드화칼륨) 예방 투약과 갑상선 차폐가 중요하다. 의료 방사선(CT, 방사성 동위원소 검사)은 임상적으로 명확한 적응증에서만 사용하고, 특히 소아에서 불필요한 두경부 방사선 노출을 피해야 한다. 요오드 보충은 결핍 지역에서 여포성·역형성 갑상선암 예방에 기여할 수 있으며, 한국은 요오드 충분 지역이므로 과도한 요오드 섭취는 오히려 갑상선 기능 이상을 유발할 수 있다.
유전성 수질 갑상선암 가족(MEN2)에서 RET 유전자 검사를 통해 변이 보인자를 선별하고, 위험도에 따라 조기 예방적 갑상선 전절제술을 시행하는 것이 최선의 예방이다. MEN2B(Met918Thr) 변이에서는 생후 6개월 내 수술이 권장된다. Cowden 증후군(PTEN 돌연변이) 보인자, FAP(APC 돌연변이) 환자도 갑상선 정기 검진이 권장된다. 갑상선 결절이 발견된 경우 K-TIRADS 기준에 따라 적절한 추적 및 FNA를 시행하여 악성 결절을 조기에 발견·치료하는 것이 예후 개선에 중요하다.