| A. 분류코드 | ICD-10 C37 (흉선의 악성신생물; 흉선종 포함) |
| B. 동의어 | 흉선암, 흉선종, 악성 흉선종, 흉선상피종양(thymoma, thymic carcinoma, thymic epithelial tumor, TET) |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 주로 40~60대 성인에서 발생; 소아·청소년 발생 극히 드묾 |
| 산정특례 | V193 · 암환자 등록일로부터 5년간 · 본인부담 5% |
| 1. 역사 | 중전격동 종양의 역사적 기술; WHO 분류 체계 발전; 중증근무력증과의 연관 확립 |
| 2. 원인 | 대부분 원인 불명; 방사선 노출, 자가면역 소인; 석면 노출 일부 연관 가능성 |
| 3. 유전학 | GTF2I 변이(A형), CDKN2A, TP53, EGFR 증폭(흉선암); WHO 분류별 유전체 프로파일 차이 |
| 4. 역학 | 드문 종양; 발생률 약 0.13~0.32/10만; 전방 종격동 종양 중 가장 흔한 종류 |
| 5. 발생기전 | 흉선 상피세포에서 기원; 림프구 성숙·면역관용 조절 장애; 자가면역 증후군 동반 |
| 6. 증상 | 전방 종격동 압박 증상(기침, 흉통, 호흡곤란); 중증근무력증 증상; SVC 증후군 |
| 7. 징후 | 안검하수, 복시, 근력 약화(MG); SVC 증후군; 흉부 X선 전방 종격동 음영 확대 |
| 8. 선별검사 | 표준 선별검사 없음; MG 환자에서 흉부 CT 시행; 우연 발견이 흔함 |
| 9. 진단법 | 흉부 CT/MRI, 조직생검(CT 유도 침생검, 종격동경, VATS), WHO 분류 병리, Masaoka 병기 |
| 10. 치료법 | 완전 절제술(1차), 방사선 보조요법, 시스플라틴 기반 항암화학요법, 옥트레오티드, 펨브롤리주맙 |
| 11. 예후 | A~AB형 매우 양호; B2~B3형 중등도; 흉선암 예후 불량; 완전 절제 여부가 최대 예후 인자 |
| 12. 예방법 | 알려진 예방법 없음; 자가면역 질환자에서 조기 흉부 CT 고려; MG 조기 진단 중요 |
| 13. 참고문헌 | WHO 2021 흉선종양 분류, NCI PDQ, Annals of Thoracic Surgery, NCCN 가이드라인 |
흉선의 악성신생물, 즉 흉선종(thymoma) 및 흉선암(thymic carcinoma)은 드문 흉부 종양이나, 전방 종격동에 발생하는 종양 중에서는 가장 흔한 종류이다. 흉선에 대한 체계적인 이해는 20세기 초 흉선이 면역 기능과 림프구 성숙에 핵심적 역할을 한다는 것이 밝혀지면서 시작되었다. 1900년대 초반부터 임상 문헌에 흉선종 증례가 보고되기 시작하였으나, 당시에는 병리학적 분류가 정립되지 않아 다양한 용어가 혼용되었다.
흉선종과 중증근무력증(myasthenia gravis, MG)의 연관성은 1901년 Laquer와 Weigert가 처음 기술하였으며, 이후 1930~1940년대 흉선절제술이 MG 치료에 효과적임이 확인되면서 임상적 중요성이 부각되었다. Alfred Blalock은 1939년 MG 환자에서 흉선절제술 후 증상 호전을 보고하여, 흉선과 자가면역 질환의 관계를 임상적으로 입증하였다.
병리학적 분류 체계는 수십 년간 변화해왔다. Bernatz(1961)와 Moran(1993) 등이 제시한 분류를 거쳐, 2004년 세계보건기구(WHO)가 흉선상피종양의 표준 분류 체계(A, AB, B1, B2, B3형 흉선종 및 흉선암)를 발표하였다. 2015년 WHO 4판에서 정교화된 조직학적·면역조직화학적 기준이 제시되었으며, 2021년 개정된 WHO 분류에서는 최신 병리학적·분자적 발견이 통합되었다. 외과적 병기 결정을 위해서는 Masaoka 병기(1981년 제안, 이후 Masaoka-Koga로 개정)가 널리 사용되어 왔으며, 최근에는 ITMIG/IASLC의 TNM 병기 체계도 병용된다.
흉선종 및 흉선암의 정확한 원인은 대부분 불명(idiopathic)이다. 다른 악성 종양과 달리 명확한 환경적 위험 요인이 확립된 경우가 거의 없어, 발병 기전 연구가 지속적으로 이루어지고 있다.
방사선 노출이 흉선종 발생에 기여할 수 있다는 보고가 있으나, 대규모 역학 연구에서 인과 관계가 명확히 입증되지는 않았다. 과거 소아 흉선 비대에 대한 방사선 치료가 시행된 사례에서 수십 년 후 흉선 종양이 발생한 보고들이 축적되어 있다. 석면 노출도 일부 연구에서 흉선종 위험 증가와 연관될 수 있다는 제한적 증거가 있으나, 중피종과의 연관성만큼 강력하지는 않다.
자가면역적 소인이 흉선종 발생과 연관될 수 있다. 흉선종 환자의 30~45%에서 중증근무력증이 동반되고, 적혈구형성부전(pure red cell aplasia), 저감마글로불린혈증(Good 증후군), 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염 등 다양한 자가면역 질환이 공존하는 것은 흉선의 면역조절 기능 장애와 종양 발생의 상호 관계를 시사한다. 특히 흉선종 환자에서 아세틸콜린수용체 항체(AChR-Ab)가 검출되는 것은 흉선 내 이상 면역 반응이 중증근무력증을 매개함을 보여준다.
인종적 차이도 관찰되어, 아시아인과 흑인에서 흉선종 발생률이 백인에 비해 다소 높은 것으로 보고된다. 성별 차이는 크지 않으나 일부 연구에서 여성에서 약간 높은 발생률을 보고한다. 유전적 요인의 경우 대부분 산발성(sporadic)으로 발생하며 가족성 클러스터는 극히 드물다.
흉선상피종양의 유전체 프로파일은 조직학적 아형에 따라 뚜렷한 차이를 보인다. A형 흉선종에서는 GTF2I(General Transcription Factor 2I) 유전자의 L424H 점변이가 약 80%에서 발견되며, 이는 A형에 매우 특이적인 분자 표지자이다. GTF2I 변이는 세포 증식 및 생존 신호 경로를 조절하는 것으로 알려져 있다.
B형 흉선종에서는 GTF2I 변이 빈도가 낮고, 대신 HRAS, NRAS 등의 RAS 경로 변이나 DNA 손상 복구 유전자 변이가 관찰된다. 흉선암(type C)에서는 TP53 변이, CDKN2A 결실, EGFR 증폭 및 변이, KIT(CD117) 변이, PIK3CA 변이 등이 보고되어, 흉선종에 비해 훨씬 복잡하고 불안정한 유전체를 보인다.
종양 돌연변이 부담(TMB)은 흉선종에서는 낮은 편이나 흉선암에서는 다소 높을 수 있다. PD-L1 발현은 흉선종과 흉선암 모두에서 관찰될 수 있으나, 면역관문억제제 치료 반응이 반드시 PD-L1 발현에 비례하지는 않는다는 점이 임상적 고려사항이다. 특히 흉선종에서는 면역관문억제제 사용 시 중증근무력증의 악화, 심근염 등 면역 관련 이상반응 위험이 높아 신중한 적용이 필요하다.
최근 RNA 시퀀싱 기반 분자 아형 분류 연구에서 흉선종을 A/AB형, B1형, B2/B3형, 흉선암 4개 그룹으로 재분류할 수 있으며, 각 그룹은 서로 다른 유전자 발현 패턴 및 임상 경과를 보임이 확인되었다. 이러한 분자적 분류는 향후 표적치료 개발의 기반이 될 것으로 기대된다.
흉선상피종양은 전체 종양 중 매우 드문 편으로, 발생률은 인구 10만 명당 연간 약 0.13~0.32명으로 추산된다. 전방 종격동 종양 중에서는 가장 흔한 종류로, 성인 전방 종격동 종양의 약 20%를 차지한다. 미국에서는 연간 약 400~500건이 신규 진단되며, 한국에서는 드물지만 중년 성인에서 발생하는 중요한 흉부 종양 중 하나이다.
발생 연령 중앙값은 약 50~60세이며, 40세 미만에서의 발생은 상대적으로 드물다. 성별 차이는 크지 않으나 일부 연구에서 여성에서 다소 높은 발생률을 보고한다. WHO 분류에 따른 조직형 분포는 AB형이 가장 흔하고(약 28%), 이어 B2형(약 24%), B3형(약 16%), A형(약 13%), B1형(약 11%), 흉선암(약 8%) 순이다.
흉선종 환자의 약 30~45%에서 중증근무력증이 동반되며, 중증근무력증 전체 환자의 약 10~15%에서 흉선종이 발견된다. 적혈구형성부전은 흉선종 환자의 약 5%에서, 저감마글로불린혈증(Good 증후군)은 약 5~10%에서 동반된다. 흉선암은 흉선종에 비해 드물며, 보다 공격적인 임상 경과와 불량한 예후를 보인다.
흉선상피종양은 흉선의 피질과 수질 상피세포에서 기원한다. 정상 흉선은 T림프구의 성숙과 면역관용(immune tolerance) 확립에 필수적인 기관으로, 미성숙 T세포(흉선세포)의 양성선택과 음성선택을 통해 자기반응성 T세포를 제거한다. 흉선 상피세포의 종양성 변형이 일어나면 이러한 면역조절 기능이 손상된다.
중증근무력증의 발생기전은 흉선 내 이상 면역 반응과 밀접히 연관되어 있다. 흉선종 내에서 신경근 접합부의 아세틸콜린수용체(AChR)와 구조적으로 유사한 단백질에 대한 자가반응성 T세포가 성숙되고, 이들이 B세포를 도와 AChR에 대한 자가항체를 생성하게 된다. 이 자가항체가 신경근 접합부에서 AChR를 차단하거나 파괴함으로써 근육 약화가 발생한다.
분자적 수준에서 GTF2I L424H 변이(A형 흉선종)는 PI3K/AKT 신호 경로를 활성화하여 세포 증식과 생존을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 흉선암에서 관찰되는 TP53 변이, CDKN2A 결실은 세포주기 조절 장애를 일으키며, KIT 변이는 SCF-KIT 경로의 구성적 활성화를 통해 종양 성장을 촉진한다. 이처럼 흉선종에서 흉선암으로의 이행은 점진적인 유전체 불안정성 축적에 의한 것으로 이해된다.
흉선상피종양은 침윤 정도에 따라 크게 다른 임상 양상을 보인다. A형과 AB형은 피막 내에 국한된 경우가 대부분이어서 완전 절제 후 예후가 매우 양호하다. 반면 B3형과 흉선암은 주변 구조물(심낭, 폐, 흉막, 대혈관)을 침범하는 경우가 많고, 흉막 파종 및 원격 전이도 발생할 수 있다.
흉선종의 약 30~40%는 증상 없이 흉부 X선이나 CT에서 우연히 발견된다. 나머지는 전방 종격동 종양에 의한 압박 증상이나 동반 자가면역 질환의 증상으로 진단된다.
적혈구형성부전 시 빈혈 관련 피로, 숨참 증상이 나타나고, 저감마글로불린혈증(Good 증후군) 시 반복적 세균 감염이 발생한다. 드물게 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 다발근육염 등의 자가면역 질환이 동반되기도 한다.
많은 환자에서 특이적 신체 징후가 없다. 큰 종양이 있는 경우 흉부 청진에서 폐 상부의 호흡음 감소, 타진에서 둔탁음이 관찰될 수 있다. SVC 증후군이 있는 경우 경정맥 확장, 안면·경부·상지의 부종, 피부의 발적과 광택이 나타나며, 상체를 앞으로 숙이면 두통과 현기증이 악화된다.
신체검진에서 안검하수가 관찰되며, 일측성 또는 양측성으로 나타날 수 있다. 외안근 마비에 의한 안구 운동 제한이 확인된다. Cogan lid twitch sign(하방 주시 후 정면 주시 시 눈꺼풀이 순간적으로 위로 올라갔다가 내려오는 소견)은 MG에 특이적인 소견이다. 근력 검사에서 반복적 근 수축 후 근력 감소(fatigability)가 관찰된다. 아이스팩 검사(ice pack test)는 안검하수에 아이스팩을 적용 후 호전되는 것을 확인하는 간단한 침대 옆 검사이다.
흉부 X선에서 전방 종격동의 불균일한 음영 확대가 관찰될 수 있으며, 흉부 CT에서는 전방 종격동의 피막화된(encapsulated) 또는 침윤성 연부 조직 종괴로 나타난다. 석회화, 낭성 변화, 괴사 등이 동반될 수 있다.
흉선종에 대한 표준 선별검사는 현재 권고되지 않는다. 이는 흉선종의 발생률이 매우 낮아 일반 인구 대상 선별검사의 비용-효과성이 입증되지 않았기 때문이다.
다만 중증근무력증 환자에서는 흉선 병변 동반 여부 확인을 위해 흉부 CT 시행이 표준 진료로 권고된다. MG 환자의 약 10~15%에서 흉선종이 발견되므로, MG 진단 시 반드시 흉부 CT를 포함한 영상 검사를 시행해야 한다. 또한 적혈구형성부전, 저감마글로불린혈증, 기타 흉선 관련 자가면역 질환이 의심될 때도 흉부 CT를 고려한다.
흉선종은 증상 없이 흉부 X선이나 다른 이유로 시행된 흉부 CT에서 우연히 발견되는 경우가 약 30~40%에 달하므로, 임상적으로 전방 종격동 종괴를 발견하면 즉시 추가 검사를 시행해야 한다. 전방 종격동 종양의 감별 진단으로는 흉선종 외에 림프종, 생식세포 종양, 흉골 후 갑상선 종양 등이 있다.
흉부 CT(조영증강)가 전방 종격동 종양 평가의 기본 검사이다. 종양의 크기, 모양, 피막의 완전성, 주변 구조물 침범 여부를 평가한다. 피막이 완전한 경우 흉선종 가능성이 높고, 불규칙하거나 주변 조직을 침범하는 경우 침습성 흉선종 또는 흉선암을 시사한다. MRI는 혈관 침범, 심낭 침범, 연부 조직 침범 평가에 CT보다 우수하며, 특히 수술 전 계획 수립에 유용하다. PET-CT는 원격 전이 평가와 흉선암 병기 결정에 활용된다.
확정적 진단은 조직 병리 검사로 이루어진다. 수술 전 조직 생검 방법으로는 CT 유도 경피적 코어 침생검, 종격동경(mediastinoscopy), 흉강경(VATS), 또는 전종격동절개술(Chamberlain 수술)이 사용된다. 수술적 절제가 계획된 경우 조직 생검 없이 바로 수술적 절제를 시행하는 것이 선호되기도 한다.
WHO 2021년 분류에 따라 A, AB, B1, B2, B3형 흉선종 및 흉선암으로 분류한다. 침습 정도를 기준으로 한 Masaoka-Koga 병기는 다음과 같다:
| 병기 | 기준 |
|---|---|
| I기 | 피막 내 국한, 피막 침범 없음 |
| IIA기 | 미세 피막 침범 |
| IIB기 | 피막 육안 침범 또는 피막 외 지방 침범 |
| III기 | 주변 장기(심낭, 대혈관, 폐) 침범 |
| IVA기 | 흉막 또는 심막 파종 |
| IVB기 | 림프절 또는 혈행성 원격 전이 |
중증근무력증 동반 여부 확인을 위해 아세틸콜린수용체 항체(AChR-Ab)와 항MuSK 항체 검사를 시행한다. 적혈구형성부전 평가를 위한 혈액학적 검사, 면역글로불린 수치 측정도 필요할 수 있다.
완전 절제술이 흉선상피종양의 가장 중요한 치료이며, 최대 예후 인자이다. 완전 절제 가능한 경우 수술이 1차 치료이며, 흉선과 주변 지방 조직을 포함한 확대 절제를 시행한다. 중증근무력증이 동반된 경우 흉선절제술 후 MG 증상이 호전되는 경우가 많다. 최근에는 로봇 보조 또는 VATS를 이용한 최소침습 흉선절제술이 I~IIA기에서 개방 수술과 동등한 결과를 보이며 시행되고 있다.
완전 절제 후 B2~B3형 또는 II~III기에서 수술 후 보조 방사선 치료가 권고된다. 절제 불가능한 경우 근치적 방사선 치료 또는 항암방사선 병용 치료를 시행한다. 흉선암에서는 수술 후 보조 방사선 치료가 거의 표준으로 간주된다.
절제 불가능하거나 재발·전이성 질환에서 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드(PAC 요법)가 1차 화학요법으로 가장 흔히 사용된다. 카보플라틴+파클리탁셀 병용도 활용된다. 신보조요법(neoadjuvant chemotherapy)으로 경계선 절제 가능 또는 절제 불가능 종양의 다운스테이징을 도모한다.
흉선암에서 KIT(CD117) 변이가 있는 경우 이마티닙(imatinib) 등 KIT 억제제를 고려할 수 있다. 펨브롤리주맙(pembrolizumab)은 이전 치료에 실패한 흉선암에서 단독 사용이 가능하나, 흉선종에서는 중증근무력증 악화, 심근염 등 중증 면역 관련 이상반응 위험으로 신중한 적용이 필요하다. 소마토스타틴 유사체(옥트레오티드)가 흉선종에서 일부 효과를 보인다는 보고도 있다.
흉선종의 예후는 WHO 분류형과 수술 완전 절제 여부에 따라 크게 다르다. 완전 절제가 이루어진 경우 대부분 양호한 장기 예후를 보인다.
| WHO 분류형 | 10년 생존율 | 침범 빈도 |
|---|---|---|
| A형 | 90~100% | 피막 침범 0% |
| AB형 | 85~95% | 피막 침범 6% |
| B1형 | 80~90% | 침범 19% |
| B2형 | 60~75% | 침범 25% |
| B3형 | 50~65% | 침범 42% |
| 흉선암 | 30~40% | 침범 89% |
Masaoka 병기에 따른 5년 생존율은 I기 약 96%, II기 약 86%, III기 약 69%, IVA기 약 50%, IVB기 약 11%로 보고된다. 흉선암은 진단 시 이미 진행된 경우가 많아 5년 생존율이 약 30~50%로 흉선종에 비해 현저히 낮다. 재발은 주로 흉막 파종 형태로 나타나며, 초기 병기와 완전 절제 여부가 재발의 중요한 예측 인자이다.
중증근무력증이 동반된 경우 흉선절제술 후 약 30~40%에서 완전 관해가 이루어지고, 대부분에서 증상 호전이 관찰된다. 다만 흉선절제술 후에도 MG 증상이 지속되거나 재발하는 경우도 있어 지속적인 신경과적 모니터링이 필요하다.
흉선종 및 흉선암에 대한 특이적인 1차 예방법은 현재 알려져 있지 않다. 명확한 환경적 위험 인자가 확립되지 않았기 때문에, 특정 노출을 피하는 방식의 예방이 어렵다.
그러나 다음과 같은 임상적 권고사항이 중요하다:
MG 환자에서 항콜린에스테라제, 스테로이드, 면역억제제 등의 적절한 치료가 MG 위기를 예방하고 삶의 질을 향상시키는 데 중요하다. 흉선절제술 시행 전 충분한 MG 조절이 수술 전후 합병증 감소에 도움이 된다.