| A. 분류코드 | C65 — 신우의 악성신생물 (상부 요로 이행상피세포암종의 일부; 신우-요관 종양 포함) |
| B. 동의어 | 신우 이행세포암종, 신우 요로상피암종(Urothelial carcinoma of the renal pelvis), 상부 요로 요로상피암종(UTUC: Upper Tract Urothelial Carcinoma), 신우 편평세포암종 |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 주로 60–70대에 발생. 남성이 여성보다 3배 호발. Lynch 증후군(mismatch repair 결함)과 강한 연관성. 아리스토로킨산 노출 지역(대만, 발칸반도 등)에서 고발생. |
| 산정특례: V193 | 암환자 등록일로부터 5년간 | 본인부담 5% | |
신우 요로상피암종(UTUC)은 요관암(C66)과 함께 '상부 요로 요로상피암종(upper tract urothelial carcinoma)'으로 통칭된다. 신우의 악성종양에 대한 최초 보고는 19세기 후반에 이루어졌으며, 1895년 Trunecek이 신우 이행세포암종의 임상 사례를 처음으로 자세히 기술하였다. 이후 20세기 초 요로경(ureteroscopy) 기술이 없던 시대에는 신우 종양의 진단이 주로 요 세포 검사와 정맥 요로조영술(IVP)에 의존하였다.
UTUC의 역학에서 특기할 만한 것은 발칸 반도 지역성 신병증(Balkan endemic nephropathy)과의 연관성이다. 유고슬라비아, 루마니아, 불가리아, 크로아티아 등 발칸 지역 농촌에서 특이적으로 높은 UTUC 발생률이 보고되었으며, 오랜 연구 끝에 2012년경 토양과 식물에서 자연 발생하는 아리스토로킨산(aristolochic acid, AA)이 이 지역의 신장 손상 및 UTUC의 원인임이 확인되었다. 아리스토로킨산은 또한 한약재로 사용되던 Aristolochia 식물에서 유래하여, 대만·중국·한국 등 한의약 사용 국가에서도 관련 UTUC가 보고되었다.
Lynch 증후군과 UTUC의 연관성은 1980–90년대에 규명되었으며, MLH1, MSH2 변이가 대장암 외에도 UTUC 위험을 40–75배 증가시킨다는 것이 확립되었다. 현재 UTUC의 진단과 치료는 요로내시경(ureteroscopy), CT요로조영술(CT urography), 형광 in situ 혼성화(FISH) 기반 요 세포 검사, 내시경 생검 등의 발전으로 정밀화되었다.
UTUC의 주요 위험 인자는 방광암과 상당 부분 공통적이다. 흡연은 UTUC의 가장 중요한 위험 인자로, 흡연자에서 UTUC 위험이 비흡연자 대비 2.5–7배 증가한다. 흡연량과 기간에 비례하는 용량-반응 관계가 확립되어 있다. 방향족 아민(aromatic amines): 염료, 고무, 가죽, 화학 산업 종사자에서 방향족 아민(β-나프틸아민, 벤지딘 등) 노출이 UTUC 위험을 높인다.
아리스토로킨산(AA) 노출은 매우 독특한 위험 인자로, AA-DNA 부가물이 신우 상피에 TP53 변이(A:T→T:A 전위)를 유발한다. 아리스토로킨산 신병증(aristolochic acid nephropathy)을 가진 환자에서 UTUC 발생 위험이 현저히 증가한다. 한국에서도 Aristolochia 속 한약재(마두령, 관목통 등) 사용으로 인한 UTUC 사례가 보고된 바 있어, 2005년 이후 아리스토로킨산 함유 한약재가 국내에서 사용 금지되었다. Lynch 증후군(MMR 유전자 결함)은 UTUC의 중요한 유전 위험 인자이다. 만성 요로 감염, 결석, 기생충 감염(주혈흡충증)도 일부 지역에서 UTUC 발생과 관련된다. 페나세틴 장기 복용(진통제 신병증)도 위험 인자이다.
UTUC의 분자 유전학적 특성은 방광 요로상피암종과 일부 공통되나 뚜렷한 차이가 있다. FGFR3 변이는 UTUC의 50–60%에서 발견되며, 방광암(30%)보다 더 높은 빈도를 보인다. FGFR3 변이는 주로 저등급 유두형 종양과 연관되며, FGFR 억제제(erdafitinib, dabogratinib/TYRA-300) 등의 치료 표적이 된다. HRAS 변이도 방광암보다 높은 빈도로 관찰된다.
Lynch 증후군 관련 UTUC에서 MMR 유전자(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 결함에 의한 미세위성 불안정성(MSI-H)이 확인된다. MSI-H UTUC는 면역관문억제제(pembrolizumab) 반응이 우수하며, Lynch 증후군 진단의 단서가 된다. ARID1A 변이는 SWI/SNF 복합체의 구성 요소로, UTUC에서 방광암보다 다소 낮은 빈도로 관찰된다. TERT 프로모터 변이는 방광암에 비해 UTUC에서 상대적으로 낮다. 아리스토로킨산 관련 UTUC에서는 TP53 변이(A:T→T:A 형)가 특징적이며, 이 돌연변이 서명(mutational signature)이 AA 노출의 '지문' 역할을 한다. 약물유전체학적으로 FGFR3 변이 확인이 FGFR 억제제 사용, MSI-H 확인이 면역관문억제제 선택에 핵심이다.
UTUC는 전체 요로상피암종의 5–10%를 차지하며, 방광암보다 훨씬 드물다. 전 세계적으로 연간 인구 100만 명당 약 2명이 발생한다. 신우암(C65)과 요관암(C66)의 비율은 약 2:1이다. 발생률에 지리적 변이가 크며, 발칸 지역과 대만에서 유독 높은 발생률이 보고된다. 대만에서는 UTUC가 전체 요로상피암종의 약 30%를 차지하여 세계 최고 비율을 기록하며, 이는 아리스토로킨산 함유 한약재의 과거 광범위 사용과 관련된다.
한국에서는 아리스토로킨산 노출이 일부 지역과 한의약 사용자에서 보고되었으며, 관련 UTUC 사례가 학술 문헌에 기록되어 있다. 남성이 여성보다 3배 높은 발생률을 보이며, 주로 60–70대에 집중된다. Lynch 증후군 보유자에서 UTUC 평생 발생 위험은 MSH2 변이의 경우 40–75%에 달한다. 흡연과 직업적 노출이 높은 사회경제 취약 계층에서 발생률이 높다. UTUC 환자의 약 17%에서 진단 당시 또는 이후 방광암이 동반되므로 주기적 방광경 추적 관찰이 필요하다.
UTUC의 발생기전은 방광 요로상피암종과 유사한 요로상피 발암(urothelial carcinogenesis) 과정을 따른다. 근위 발암 물질(ultimate carcinogens)이 요로상피 세포 DNA에 부가물(adducts)을 형성하여 돌연변이를 유도하는 것이 핵심이다. 특히 흡연에 의한 N-부틸-N(4-히드록시부틸)니트로사민(NNK), 방향족 아민에 의한 수산화 아민 부가물이 TP53, FGFR3 변이를 야기한다. 아리스토로킨산은 특이적으로 아리스토로락탐-DNA 부가물을 형성하여 TP53의 A:T→T:A 전위를 유발하며, 이것이 아리스토로킨산 관련 UTUC의 독특한 돌연변이 서명이다.
Lynch 증후군에서 MMR 유전자 결함은 수천 개의 소마틱 변이가 축적되는 마이크로위성 불안정성(MSI-H)을 유발하여 면역 회피 기전(PD-L1 발현 증가)과 함께 암세포 증식을 허용한다. 분자 경로 관점에서 UTUC의 저등급 유두형 종양은 FGFR3 활성화 변이에 의한 RAS-MAPK 경로 구성적 활성화가 핵심이며, 고등급 침습성 종양은 TP53, RB1 소실에 의한 세포 주기 조절 이상이 주도한다. 요로상피는 오줌 내 발암 물질에 직접 노출되기 때문에 전체 요로(신우, 요관, 방광)가 발암 인자의 영향을 받는 '요로 전체의 현상(field effect)'이 UTUC와 동시성 또는 이시성 방광암 발생을 설명한다.
신우암의 가장 흔한 증상은 혈뇨(hematuria)이다. 육안 혈뇨(gross hematuria)가 75–80%에서 발생하며, 무통성인 경우가 많다. 혈뇨는 간헐적으로 나타날 수 있어 자연 소실로 오인되는 경우가 있다. 간헐적 혈뇨가 반복되는 고령 남성에서 상부 요로 종양을 반드시 감별해야 한다.
옆구리 통증(flank pain)은 두 번째로 흔한 증상으로, 혈뇨로 형성된 혈전이 요관을 막아 수신증(hydronephrosis)이 발생하거나 종양 자체가 요관을 폐쇄할 때 나타난다. 통증은 산통(colicky pain)처럼 발작적으로 나타날 수 있다. 진행 병변에서는 체중 감소, 피로, 복부 종괴 등의 전신 증상이 나타날 수 있다. 드물게 무증상으로 CT 요로조영술에서 우연히 발견되는 경우도 있다. Lynch 증후군 관련 UTUC는 상대적으로 젊은 나이에 발생하므로, 가족력 조사가 중요하다.
신체 검진에서 초기 UTUC는 특이 소견이 없는 경우가 많다. 진행된 신우암에서 신장 종대(renal enlargement)가 촉지되거나 신각 두드림 통증(CVA tenderness)이 있을 수 있다. 요검사에서 혈뇨(현미경 또는 육안)가 핵심 소견이며, 반복 검사에서도 혈뇨가 지속되면 상부 요로 평가가 필요하다.
요 세포 검사(urine cytology)에서 악성 세포가 발견되면 강하게 요로 상피암종을 시사하며, 상부 요로 또는 방광이 기원일 수 있다. CT 요로조영술(CT urography)은 신우, 요관, 방광을 모두 평가하는 핵심 영상 검사이며, 충전 결손(filling defect)이 특징적 소견이다. 복수의 혈뇨 원인을 감별하기 위해 방광경(cystoscopy)을 시행하여 방광 병변을 배제한다. Lynch 증후군 가능성을 시사하는 가족력과 동반 암종(대장암, 자궁내막암 등)이 있는 경우 MMR 단백 면역조직화학 검사를 시행한다.
일반 인구에서 신우암(UTUC)에 대한 표준 선별 검사 프로그램은 없다. 그러나 Lynch 증후군 보유자에서 UTUC 평생 위험이 매우 높으므로, MSH2 또는 MSH6 변이 보유자에서 연 1회 소변 세포 검사와 2–3년마다 CT 요로조영술을 통한 정기 추적 관찰이 권고된다. 이를 통해 조기 단계에서 UTUC를 발견하면 신장 보존적 치료가 가능하다.
아리스토로킨산 노출력이 있는 환자(관련 한약 장기 복용력, 발칸 지역 거주 등)에서 정기적인 소변 검사와 CT 요로조영술 추적 관찰이 권고된다. 방광암 병력이 있는 환자에서 상부 요로 재발 또는 이시성 UTUC 발생 위험이 있으므로 CT 요로조영술을 통한 정기 추적이 필요하다. 직업적 방향족 아민 노출이 있는 근로자에서 정기적인 소변 검사가 UTUC와 방광암 조기 발견에 기여한다.
신우암 진단의 표준 영상 검사는 CT 요로조영술(CT urography)이다. 조영제 투여 전, 실질기, 배설기 3단계 촬영을 통해 신우, 요관, 방광의 이행 상피를 모두 평가한다. 신우 내 충전 결손, 종괴, 수신증이 특징적 소견이다. MRI 요로조영술은 요오드 조영제 사용이 불가한 환자(신부전, 조영제 알레르기)에서 대안이다.
요관신우경(ureteroscopy, URS)과 조직 생검이 최종 진단의 핵심이다. 내시경 검사를 통해 신우 내 종양을 직접 시각화하고, 생검 겸자로 조직을 채취한다. 선택적 요 세포 검사(selective urine cytology)를 요관에서 직접 채취하면 진단 정확도가 높아진다. FISH(형광 in situ 혼성화) 기반 요 세포 검사(UroVysion)는 일반 세포 검사보다 민감도가 높으며, 특히 저등급 종양 진단에 유용하다. 조직이 확보된 경우 MMR 단백 면역조직화학 검사, FGFR3 변이 분석을 시행하여 Lynch 증후군 선별 및 FGFR 억제제 적용 가능성을 평가한다.
비전이성 UTUC의 표준 치료는 근치적 신요관절제술(radical nephroureterectomy, RNU)이다. 동측 신장, 요관 전체, 요관구(ureteral orifice)를 포함한 방광 소매(bladder cuff)를 일괄 절제하는 수술로, 개복 또는 복강경/로봇 보조로 시행된다. 잔류 요관 잔기에서 재발 가능성이 높으므로 요관 전체 절제가 필수이다. 림프절 절제술(lymphadenectomy)이 병기 결정과 일부 환자에서 치료 이득을 제공하며 권고된다.
저등급, 저병기 종양에서 신장 보존적 접근(nephron-sparing approach)이 가능한 경우: 요관신우경을 통한 내시경 절제(ureteroscopic laser resection), 경피적 종양 절제(percutaneous resection) 등이 단독 신장, 신기능 저하 환자에서 고려된다. 이 경우 국소 재발 위험이 높으므로 엄격한 내시경 추적 관찰이 필수적이다.
수술 전 신보조 시스플라틴 기반 화학요법(neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy)이 고위험 UTUC(고등급, 침습성)에서 권고된다. 수술 후 보조 항암화학요법도 고위험 병변에서 시행된다. FGFR3 변이 양성 전이성 UTUC에서 erdafitinib(FGFR 억제제)이 승인받았다. MSI-H/Lynch 증후군 관련 UTUC에서 pembrolizumab 등 면역관문억제제가 효과적이다. 국소 재발 및 전이성 UTUC에서 enfortumab vedotin+pembrolizumab 또는 DDMVAC, GC(gemcitabine+cisplatin) 화학요법이 사용된다.
UTUC는 방광암보다 병기 대비 예후가 불량하며, 이는 신우와 요관의 얇은 근육층으로 인해 침습이 쉽기 때문이다.
| 병기 | 5년 암특이 생존율 |
|---|---|
| Ta/T1 (점막/고유판 국한) | 70–90% |
| T2 (근육층 침범) | 50–70% |
| T3 (신주위/요관주위 지방) | 30–50% |
| T4 / 림프절 전이 | <10–20% |
아리스토로킨산 노출 관련 UTUC는 다발성이고 양측성 경향이 있어 수술 후 잔류 신장에서 재발 위험이 높다. Lynch 증후군 관련 UTUC는 MSI-H 특성으로 면역관문억제제에 우수한 반응을 보일 수 있다. 방광 내 재발이 UTUC 수술 후 30–50%에서 발생하므로 정기적 방광경 추적 관찰이 필수이다. 수술 후 수신증, 입원 수술, 양측 요관 침범 등이 불량 예후 인자이다.
신우암 예방에서 금연이 가장 중요한 단일 예방 조치이다. 흡연이 UTUC 위험을 2–7배 높이며, 금연으로 장기적 위험 감소가 가능하다. 아리스토로킨산 함유 한약재의 사용 금지와 이에 대한 환자 교육이 한국을 비롯한 아시아 지역에서 UTUC 예방에 결정적으로 중요하다. 한국에서는 2005년 이후 아리스토로킨산 함유 한약재(마두령, 관목통 등) 사용이 금지되었으나, 아직 인식이 부족한 경우가 있어 지속적인 교육이 필요하다.
직업적 방향족 아민 노출 감소, 개인 보호 장구 착용, 작업장 내 화학 물질 노출 기준 준수가 UTUC를 포함한 요로상피암종 예방에 기여한다. Lynch 증후군 보유자에서 정기적인 감시 검사 프로그램 참여가 UTUC 조기 발견과 치료 결과 개선에 핵심이다. 만성 요로 감염의 적절한 치료와 요로 결석의 관리도 예방적 의미를 가진다. 충분한 수분 섭취(하루 1.5L 이상)는 요중 발암 물질 농도를 희석하여 요로 상피 노출을 줄이는 간접적 예방 효과가 있다.