| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: C07 | 산정특례: V193 (암환자 등록일로부터 5년간 해당 상병으로 진료 시 본인부담 5%) |
| B. 동의어 | 이하선암, 귀밑샘암, 이하선 악성종양; Parotid gland carcinoma, Malignant parotid tumor, Parotid cancer |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 매우 높음 — 평균 진단 연령 약 61세, 점액표피양암은 40~60대, 선양낭성암은 40~70대 |
| 1. 역사 | 19세기 이하선 절제술 체계화, 20세기 조직형 분류·안면신경 보존·방사선치료 도입, WHO 분류 지속 갱신 |
| 2. 원인 | 방사선 노출(확립된 위험인자), 다형성 선종의 암성 변환, 직업적 발암물질 노출, 흡연(일부 조직형), EBV·HPV(일부) |
| 3. 유전학 | 점액표피양암: MAML2 재배열; 선양낭성암: MYB-NFIB 융합; 다형성 선종 유래암: HMGA2·PLAG1; EGFR·HER2·FGFR 표적 연구 |
| 4. 일반 역학 | 전체 두경부암의 1~3%, 주요 타액선 악성종양의 약 70%가 이하선 발생, 인구 100만 명당 약 0.5~1건, 남녀 거의 동등 |
| 5. 발생기전 | 타액선 도관 상피 또는 선포세포의 다단계 발암; 조직형별 특이 분자 기전(MAML2, MYB-NFIB); 다형성 선종 악성 변환 |
| 6. 증상 | 이하선 부위 무통성 종괴(초기), 안면신경 마비(특이적 악성 징후), 통증·피부 부착·경부종괴(진행) |
| 7. 징후 | 이하선 부위 경성 종괴, 안면신경 마비(하악 분지 또는 전체), 경부 II·III·V구역 림프절 비대, PET-CT 고활성 |
| 8. 선별 검사 방법 | 이하선 부위 이학적 검사, 두경부 초음파, 고위험군(방사선 노출자·다형성 선종 환자) 정기 추적 |
| 9. 진단법 | 초음파·MRI·CT·PET-CT, 세침흡인세포검사(FNAC)·중심생검, 조직병리(WHO 2022 분류), AJCC 8판 병기 |
| 10. 치료법 | 수술(이하선절제+안면신경 보존/희생), 보조방사선(고용량, 특히 ACC·고등급), 항암화학요법(cisplatin, carboplatin, taxane), HER2 표적(lapatinib, trastuzumab), 면역항암요법 |
| 11. 예후 | 5년 생존율 68%, 10년 45%; 조직등급·병기·안면신경 침범·림프절 전이가 핵심 예후인자; ACC: 원격 전이 지연 발생 |
| 12. 예방법 | 두경부 불필요한 방사선 노출 최소화, 직업적 발암물질 관리, 다형성 선종 장기 추적, 정기 이학적 검진 |
| 13. 참고문헌 | Parotid Cancer - StatPearls (NCBI, 2024) ... 외 9개 논문 |
이하선(귀밑샘, parotid gland)의 악성신생물은 타액선 종양 중 가장 흔한 악성종양으로, 역사적으로 진단과 치료에 있어 독특한 도전을 제시해 왔다. 이하선을 관통하는 안면신경(CN VII)의 해부학적 위치로 인해 수술 시 안면신경 손상이 주요 이환율이 되어왔기 때문이다.
19세기 초 유럽 외과의사들이 이하선 종양에 대한 외과적 절제를 시도하였으나, 안면신경을 확인하고 보존하는 기술은 20세기 이후에야 체계화되었다. 1930~1940년대에 안면신경을 식별하고 보존하는 이하선절제술(parotidectomy)의 현대적 원형이 확립되었으며, Janes(1940)가 안면신경을 보존하면서 이하선 심엽(deep lobe)까지 절제하는 술식을 기술하였다.
20세기 중반에는 타액선 종양의 다양한 조직형에 대한 체계적인 병리학적 분류가 이루어졌다. 1972년 이후 WHO의 타액선 종양 분류가 수차례 개정되었으며, 2022년 WHO 5판 분류에서는 분자 병리학적 특성에 기반한 새로운 조직형이 다수 추가되었다. 다형성 선종(pleomorphic adenoma)의 악성 변환인 다형성 선종 유래 암종(carcinoma ex-pleomorphic adenoma, CExPA)이 중요 조직형으로 확립되었다.
방사선치료는 이하선암의 표준 보조치료로 1970년대 이후 자리잡았다. 특히 신경주위 침범이 강한 선양낭성암(ACC)에 대해 고선량 방사선치료와 양성자치료의 역할이 연구되어 왔다. 21세기에는 분자 표적치료(HER2 양성 이하선암에서 trastuzumab)와 면역항암제의 임상 적용이 연구되고 있다.
이하선암의 원인은 다른 두경부 편평세포암과 달리 흡연·음주보다 방사선 노출과 특정 조직형의 고유 발암 기전이 더 중요하다.
전리방사선(ionizing radiation) 노출은 이하선암의 가장 확립된 환경 위험인자이다. 두경부 방사선치료 병력, 방사성 요오드(I-131) 치료, 히로시마·나가사키 원폭 피폭 생존자 연구에서 이하선암 발생 위험의 증가가 확인되었다. 소아기 두경부 방사선 조사도 장기적으로 이하선암 위험을 높인다.
장기간 방치된 다형성 선종(pleomorphic adenoma)의 악성 변환이 이하선암 발생의 중요한 경로이다. 다형성 선종의 악성화율은 10년 이상 방치 시 약 1~5%로 증가하며, 이로 인한 다형성 선종 유래 암종(CExPA)은 고등급 악성종양이다.
방향족 화합물, 석면, 금속 분진, 목재 분진에 대한 직업적 노출이 일부 연구에서 이하선암 위험 증가와 관련된다. EBV(Epstein-Barr 바이러스)는 이하선의 림프상피암(lymphoepithelial carcinoma)과 관련된다. 흡연은 일부 이하선암 조직형(Warthin 종양 관련)과 연관되나, 편평세포암에서처럼 강력한 위험인자는 아니다.
이하선암은 조직형에 따라 특이적인 분자유전학적 변이 패턴을 보이며, 이는 WHO 분류의 분자생물학적 근거가 된다.
이하선에서 가장 흔한 악성종양인 MEC는 MAML2 유전자 재배열(CRTC1-MAML2 또는 CRTC3-MAML2 융합, 11q21-q23 전위)이 특징적이다. MAML2 재배열 양성은 저-중등급 MEC와 관련되며 더 양호한 예후를 시사한다. 고등급 MEC에서는 MAML2 재배열이 없고 TP53 변이, EGFR 과발현이 나타난다.
MYB-NFIB 유전자 융합(t(6;9))이 ACC의 75~90%에서 확인되는 특징적 변이로, MYB 전사인자 과발현이 종양 증식을 촉진한다. NOTCH1/2 변이(약 15%), KIT과발현도 관찰된다. ACC는 신경주위 침범이 매우 강한 특성을 보이며, 원격 전이(특히 폐)가 지연 발생하는 경향이 있다.
HMGA2와 PLAG1 유전자의 재배열이 다형성 선종과 CExPA 모두에서 확인되며, 다형성 선종의 전구 기원을 시사한다. TP53 변이, EGFR 증폭이 악성 변환 과정에서 추가된다.
이하선 편평세포암에서 EGFR 과발현, 일부 이하선암에서 HER2(ERBB2)증폭(특히 분비성 암종, salivary duct carcinoma)이 확인되어 trastuzumab, lapatinib 등의 HER2 표적치료 연구 근거가 된다. FGFR 경로 변이도 탐색 중이다. PD-L1 CPS와 TMB가 면역항암제 적응증 판단에 사용된다.
이하선암은 전체 두경부 악성종양의 약 1~3%를 차지하는 비교적 드문 암이다. 주요 타액선(이하선, 악하선, 설하선) 악성종양 중 이하선에서 발생하는 경우가 약 70%로 가장 많다.
이하선 악성종양의 발생률은 인구 100만 명당 약 0.5~1건으로 드물다. 전 세계적으로 연간 약 55,000건의 타액선 종양이 발생하며, 이 중 이하선암이 큰 비중을 차지한다. 한국에서 이하선암의 독립 통계는 타액선암 전체로 집계되는 경우가 많으나, 두경부 종양 전체의 증가 추세 속에 포함된다. 1999~2012년 한국 두경부암 동향 분석에서 대타액선암(이하선 포함)의 발생률이 증가하는 추세가 보고되었다.
이하선암은 남녀에서 거의 동등하게 발생하나, 조직형에 따라 차이가 있다. 점액표피양암은 여성에서 다소 많다. 평균 진단 연령은 약 61세이며, 조직형에 따라 차이가 있다. 선양낭성암은 비교적 젊은 40~60대에도 흔히 발생한다.
이하선암의 발생기전은 조직형에 따라 근본적으로 다르며, 대부분 편평세포암과 달리 타액선 도관 상피 또는 선포세포(acinar cell)에서 기원하는 분화 암이다.
타액선 도관 상피의 다단계 발암과정에서 CRTC1-MAML2 유전자 융합이 EGFR 리간드(amphiregulin)를 과발현시켜 세포 증식을 촉진한다. 저등급 MEC는 이 융합 유전자에 의한 단일 발암 경로가 주도하는 반면, 고등급 MEC는 추가적인 TP53 변이와 EGFR 과발현이 더해진다.
MYB-NFIB 융합 단백은 세포 증식, 생존, 분화를 촉진하는 MYB 전사인자를 과발현시킨다. ACC는 관강형(tubular), 사상형(cribriform), 고형형(solid) 세 가지 성장 패턴을 보이며, 고형형이 가장 공격적이다. 신경주위 침범은 신경영양성 인자(BDNF, NT-3)와 c-Ret 수용체 간의 상호작용으로 설명된다.
다형성 선종에서 HMGA2·PLAG1 재배열이 초기 발암에 기여하고, 이후 TP53 변이, EGFR 증폭, 염색체 불안정성이 축적되면서 CExPA로 악성 변환된다. CExPA는 고등급 선암 또는 이형성 분화 암종 성분이 다형성 선종 기질 내에서 발생하는 형태로 나타난다.
이하선암의 임상 증상은 이하선 양성 종양(특히 다형성 선종)과의 감별이 중요하며, 악성을 시사하는 특이 증상에 주의해야 한다.
가장 흔한 초기 증상은 이하선 부위의 서서히 커지는 무통성 종괴이다. 이 증상만으로는 양성 종양과 구별이 어려우며, 수년간 크기 변화 없이 지속된 종괴가 갑자기 커지는 경우 다형성 선종의 악성 변환을 의심해야 한다. 종괴의 표면이 불규칙하고 경계가 불분명하며 주위 조직에 유착된 경우 악성을 강하게 시사한다.
안면신경 마비는 이하선 종양에서 악성을 강력히 시사하는 가장 중요한 임상 소견이다. 안면신경 마비는 초기에 한 분지만 침범하다가 진행하면서 전체 분지로 확대될 수 있다. 안면 비대칭, 눈 감기 어려움, 구강 한쪽 처짐 등이 나타난다. 이통(otalgia), 이하선 부위 피부 부착, 경부 종괴도 악성을 시사한다.
종양이 인접 구조물로 침범함에 따라 개구장애(익상근 침범), 연하장애, 이개 또는 외이도 침범이 발생한다. 원격 전이(특히 ACC의 폐 전이)는 증상 없이 발생하다가 뒤늦게 호흡기 증상이 나타날 수 있다.
이하선 부위에 단단하고 불규칙한 경계의 종괴가 촉지된다. 주위 조직과의 유착, 피부 부착이 악성의 징후이다. 안면신경 마비는 악성 이하선 종양의 특이적 징후로, 말초성 안면신경 마비의 패턴을 보인다. 이하선 부위에서 경부 II·III구역(상경부)과 V구역(부신경 림프절)으로의 림프절 전이가 관찰된다.
초음파에서 저에코성, 불규칙한 경계, 혈류 증가가 관찰된다. MRI에서 조영 증강되는 불규칙한 종괴로 나타나며, 안면신경 관련 구조물의 침범 범위를 평가한다. CT는 림프절 전이와 악골 침범 평가에 유용하다. PET-CT는 고등급 악성종양에서 원격 전이 평가에 사용되나, ACC의 저등급 원격 전이는 PET-CT에서 위음성이 나타날 수 있다.
이하선암에 대한 체계적인 국가 선별 검사 프로그램은 없으나, 고위험군에서의 이학적 검진이 조기 발견에 기여한다.
두경부 정기 이학적 검사에서 이하선 부위를 촉진하는 것이 선별의 기본이다. 두경부 초음파는 이하선 종괴의 발견과 양성·악성 감별의 1차 영상 도구이다. 안면신경 마비가 동반된 이하선 종괴는 즉각적인 MRI와 생검이 필요하다.
두경부 방사선치료 병력자, 방사성 요오드 치료 병력자, 다형성 선종 진단 후 추적 관찰 중인 환자에서 정기적인 이학적 검진과 초음파 추적 관찰이 권장된다. 다형성 선종은 완전 절제 후에도 드물게 재발하며, 장기 방치된 다형성 선종은 악성 변환 위험이 있으므로 완전 절제가 권장된다.
초음파: 이하선 종괴의 초기 평가와 세침흡인세포검사(FNAC) 유도에 사용된다. MRI: 이하선암의 표준 영상 검사로, 심엽 침범, 안면신경 관련 구조물 침범, 두개저 침범, 신경주위 침범(cranial nerve perineural spread)을 정밀 평가한다. CT: 경부림프절 전이와 악골 침범 평가에 유용하다. PET-CT: 고등급 악성종양의 원격 전이 평가에 사용된다. ACC 환자는 폐 CT 추적이 필수적이다.
세침흡인세포검사(FNAC)는 이하선 종괴의 초기 세포학적 평가에 사용되나, 타액선 종양의 다양한 조직형으로 인해 세포학적 분류가 어렵다. 확진을 위해 중심생검(core needle biopsy) 또는 수술적 절제 후 최종 병리 진단이 필요하다. WHO 2022 분류에 따라 조직형(점액표피양암, 선양낭성암, 선방세포암, 다형성 선종 유래 암종, 선암 NOS, 분비성 암종, 기타)을 확정한다. 면역조직화학: MAML2 FISH, MYB 발현, HER2, EGFR, Ki-67, TP53 염색이 보조적으로 사용된다.
이하선암의 T 분류: T1(≤2 cm, 실질 외 침범 없음), T2(>2~4 cm), T3(>4 cm 또는 실질 외 침범), T4a(피부·하악·외이도·안면신경 침범), T4b(두개저·익상돌기·내경동맥 침범). N 분류는 크기, 수, 측면성, ENE로 결정된다.
이하선절제술(parotidectomy)이 이하선암의 1차 표준치료이다. 종양이 이하선 천엽(superficial lobe)에 국한된 경우 표재성 이하선절제술, 심엽 침범 시 전체 이하선절제술을 시행한다. 종양이 안면신경을 침범하지 않는 경우 안면신경 보존이 원칙이나, 신경 침범 시에는 절제 후 신경 이식(cable graft)을 시행한다. 안면신경 절제 후 안면 재활(봉합술, 신경재건)도 계획한다. 동측 선택적 경부청소술을 병행한다.
고위험 소견(T3-T4, 양성 변연, 신경주위 침범, 림프절 전이, ENE, 고등급)이 있는 경우 보조 IMRT(60~66 Gy 이상)를 시행한다. ACC에서는 신경주위 침범이 흔하므로 두개저까지 방사선 범위를 확장한다. 양성자치료는 두개저 주변 구조 보호에 유리하여 일부 환자에서 사용된다.
재발·전이성 이하선암에서 cisplatin, carboplatin, taxane 기반 항암요법이 사용된다. HER2 양성(분비성 암종, 일부 선암)에서 trastuzumab, lapatinib의 표적치료 효과가 일부 연구에서 보고된다. NTRK 융합(일부 분비성 암종)이 있는 경우 larotrectinib이 효과적이다. 면역항암제(pembrolizumab, nivolumab)는 CPS, TMB 등 바이오마커 선택 환자에서 사용된다.
이하선암의 예후는 조직형, 등급, 병기, 안면신경 침범 여부에 의해 크게 결정된다.
이하선 악성종양의 5년 전체 생존율은 약 68%이며, 10년 생존율은 약 45%이다. 저등급 점액표피양암과 선방세포암은 5년 생존율이 80~90% 이상으로 양호하다. 고등급 MEC, 고등급 선양낭성암(고형형), CExPA, 선암 NOS는 예후가 불량하여 5년 생존율이 30~50% 수준이다.
| 예후인자 | 영향 |
|---|---|
| 조직 등급(저·중·고) | 가장 중요한 예후인자 |
| T 병기(크기 >4 cm) | 불량 예후 |
| 안면신경 침범 | 불량 예후, 재발률 증가 |
| 경부림프절 전이 | 생존율 50% 이상 감소 |
| 피막외 침범(ENE) | 독립 불량 예후인자 |
| 원격 전이 | 중앙 생존 기간 약 3년 |
ACC는 원격 전이(주로 폐)가 10~15년 후에도 발생하는 특성으로 장기 추적 관찰이 필수적이다. 폐 전이가 있더라도 느린 성장 속도로 수년간 무증상일 수 있으며, 선택적 경우 폐 전이 절제로 장기 생존이 가능하다.
불필요한 두경부 방사선 노출 최소화가 가장 중요한 예방 수단이다. 치과 방사선 검사 시 납 차폐, 진단 방사선의 적절한 선량 관리, 두경부 방사선치료 시 이하선 선량 최소화(IMRT 활용)가 필요하다. 직업적 방사선 노출(핵 관련 직종 등) 관리와 방호가 필요하다.
이하선 부위 무통성 종괴가 발견되면 즉각적인 이학적 검사와 초음파 검사를 시행한다. 다형성 선종은 완전 절제가 장기적 악성 변환 예방에 핵심이다. 방사선치료 병력자와 방사성 요오드 치료 병력자는 이하선 부위 정기 검진과 초음파 추적이 권장된다. 안면신경 마비가 동반된 이하선 종괴는 응급적인 검사와 치료가 필요하다.
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