난소암(ovarian cancer)은 부인과 악성종양 중 가장 사망률이 높은 질환으로, 그 임상적 인식 역사는 비교적 늦게 발전하였다. 난소의 신생물에 대한 최초의 체계적 기술은 1800년대 초 에포크로 거슬러 올라간다. 1809년 미국 켄터키 주의 에프라임 맥도웰(Ephraim McDowell)이 난소 낭종 제거 수술에 성공하였으며, 이것이 복강 내 수술의 효시로 기록된다. 1809년 이 수술은 마취 없이 시행되었으나 환자가 생존하여 복강 수술의 가능성을 처음 증명하였다.
19세기 후반~20세기 초에는 난소 악성종양이 외과적으로 절제되기 시작하였으나, 치료 성적은 극히 불량하였다. 1958년 미국 GOG(Gynecologic Oncology Group)의 전신인 첫 협력 임상시험 그룹이 결성되어 부인과 악성종양에 대한 체계적 임상연구가 시작되었다. 1976년 GOG는 알킬화제 기반 화학요법(클로람부실, 시클로포스파마이드)의 난소암 치료 효과를 평가하였다.
1970년대 시스플라틴(cisplatin)의 항암 효과가 확인되면서 난소암 치료에 혁명적 변화가 생겼다. 1989년에는 파클리탁셀(paclitaxel, 탁솔)이 난소암에서 탁월한 효과를 보임이 보고되었고, 1996년 GOG-111과 OV10 임상시험을 통해 카보플라틴 + 파클리탁셀 병합요법이 표준 1차 항암요법으로 확립되었다.
2003년 BRCA1(1994년 발견, Myriad Genetics)과 BRCA2(1995년 발견)의 난소암 발생 위험과의 관련성이 체계적으로 분석되면서 유전성 난소암의 개념이 확립되었다. BRCA1/2 돌연변이 여성의 평생 난소암 발생 위험은 각각 40~60%, 15~30%로 보고된다.
2014~2015년 올라파립(olaparib, PARP 억제제)이 BRCA1/2 돌연변이 재발성 난소암에서 FDA 및 EMA 승인을 받아 표적치료의 새 시대가 열렸다. 이후 니라파립(niraparib, 2017), 루카파립(rucaparib, 2016), 올라파립/니라파립의 유지 요법 적응증이 확대되었으며, 베바시주맙(bevacizumab) + 올라파립(PAOLA-1)의 병합 유지요법도 확립되었다. 2022년에는 BRCA/HRD 기반 치료 선택의 정밀 종양학 시대가 난소암에서 본격화되었다. 2024년 3월에는 미르베투시맙 소라보탄신(mirvetuximab soravtansine, Elahere)이 엽산 수용체 α(FRα) 양성 백금 내성 난소암에서 FDA 완전 승인을 받아 ADC(항체-약물 복합체) 치료의 새 장을 열었다.
2. 원인
난소암의 원인은 조직학적 유형에 따라 다양하다. 상피성 난소암(epithelial ovarian carcinoma, EOC)이 전체 난소암의 약 90%를 차지하며, 가장 많이 연구된 유형이다.
유전적 원인
BRCA1/BRCA2 생식세포 돌연변이: 전체 상피성 난소암의 약 15~20%가 BRCA1/2 돌연변이와 관련된다. BRCA1 돌연변이 여성의 평생 난소암 위험 40~60%, BRCA2 돌연변이 여성의 경우 15~30%이다. 주로 고등급 장액성 난소암(HGSOC) 조직형과 강하게 연관된다.
린치 증후군(Lynch syndrome): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 생식세포 돌연변이. 자궁내막암 발생 위험이 더 높으나, 난소암(주로 자궁내막형, 투명세포형) 위험도 2~14% 증가한다.
기타 HRR 유전자: RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2 등의 생식세포 돌연변이도 난소암 위험을 약 2~6배 증가시킨다.
생식 및 내분비 위험인자
배란 횟수: '지속적 배란 이론(incessant ovulation theory)': 배란 반복에 의한 난소 표면 상피 손상 및 수복 과정이 악성 전환 위험을 높인다.
미분만: 출산 경험이 없는 여성에서 위험 증가. 반대로 경구피임약 복용과 수유는 보호 효과를 가진다.
불임 치료(생식보조술): 일부 연구에서 연관성 제시, 논쟁 지속
폐경 후 호르몬 요법(에스트로겐 단독): 에스트로겐 단독 요법이 장액성 난소암 위험을 소폭 증가시킨다는 보고가 있다.
HRD(상동재조합 결함) 상태는 PARP 억제제 및 백금 화학요법 감수성 예측에 핵심 바이오마커다. Myriad myChoice HRD 검사, FoundationOne 등의 상업적 HRD 검사가 임상에서 활용된다. 한국에서는 BRCA1/2 생식세포 검사 및 종양 조직 내 HRD 점수 검사가 보험 급여 적용을 받고 있다.
4. 일반 역학
난소암은 부인과 악성종양 중 사망률이 가장 높은 암으로, 전 세계적으로 연간 약 31만 3천 명이 진단되고 약 20만 7천 명이 사망한다(2020년). 한국에서도 발생률은 완만하게 증가하고 있으며, 사망률은 감소하지 않고 있다.
세계 현황
선진국에서 발생률이 높으며(북미, 서유럽 ASR 약 10~12/10만), 동아시아에서는 상대적으로 낮으나 증가 추세이다. 약 40% 이상이 원격전이 상태(IV기)로 진단되어 5년 생존율이 낮다.
한국 현황
한국 2020년 기준 난소암 연령표준화발생률은 약 8~9/10만 여성으로 추산된다. 5년 상대생존율은 약 44.4~63.8%로, 주요 부인과암 중 가장 낮은 생존율을 보인다. 췌장암과 함께 사망률이 증가하는 추세를 보인다. 진단 중앙 연령은 약 55~60세이며, 30~40대에서도 드물지 않게 발생한다. 투명세포암(CCC)은 한국·일본 등 동아시아 여성에서 서양에 비해 상대적으로 높은 비율을 보인다(약 10~14%).
구분
수치
비고
세계 신규 진단(2020)
약 313,000명
여성 암 8위
한국 5년 생존율
44.4%(원격전이) / 63.8%(전체)
KCCR 기반
한국 투명세포암 비율
~10~14%
서양(5~6%)보다 높음
BRCA1/2 돌연변이 비율
~15~20%
생식세포 기준, HGSOC
진단 시 III~IV기 비율
>40%
증상 비특이적, 늦은 발견
한국 1차 PARP 억제제 유지 PFS(2023)
중앙 45.3개월
BRCA mut, olaparib/niraparib 96명 코호트
5. 발생기전
고등급 장액성 난소암(HGSOC)의 발생기전
HGSOC의 발생기원에 대한 이해는 최근 10~15년 사이에 크게 변화하였다. 전통적으로는 난소 표면 상피(ovarian surface epithelium, OSE) 또는 난소 피질 봉입낭(cortical inclusion cyst)에서 기원하는 것으로 이해되었으나, 현재는 나팔관 난관상피, 특히 나팔관 간질부(fimbriated end, 섬모단)의 p53 서명(p53 signature)을 보이는 세포에서 HGSOC가 발생한다는 '나팔관 기원설(tubal origin hypothesis)'이 지배적이다. 나팔관의 분비 세포(secretory cells)에서 TP53 돌연변이가 초기 사건으로 발생하고, BRCA1/2 기능 소실에 의한 HRD가 겹치면서 게놈 불안정성이 급격히 증가하여 STIC(serous tubal intraepithelial carcinoma) → 침윤성 HGSOC로 진행한다. BRCA1/2 예방적 수술(위험 감소 난관난소절제술, RRSO)에서 절제된 나팔관 섬모단에서 STIC가 발견되는 것이 나팔관 기원설의 강력한 증거이다.
저등급 장액성 난소암(LGSOC)의 발생기전
경계성 장액성 종양(serous borderline tumor, SBT) → LGSOC로의 순차적 진행 모델이 지지된다. KRAS, BRAF, NRAS, MAP2K1 등 MAPK 경로 돌연변이가 초기 단계에서 관찰되며, 이는 HGSOC와 완전히 다른 발생기전을 시사한다. LGSOC는 화학요법 내성을 보이는 반면 MEK 억제제에 대한 감수성이 있다.
투명세포암(CCC)의 발생기전
자궁내막증(endometriosis)이 CCC와 자궁내막형 난소암의 전구 병변으로 강하게 지지된다. 자궁내막증낭(endometrioma) 내 철분 과잉 축적에 의한 산화 스트레스, ARID1A 돌연변이(BAF250a 소실)가 SWI/SNF 복합체 기능을 손상시켜 크로마틴 개방 및 유전자 발현 조절 실패를 유발한다. PIK3CA 돌연변이에 의한 PI3K/AKT/mTOR 경로 활성화가 겹쳐 침윤성 CCC로 진행한다.
HRD와 PARP 억제제 감수성
상동재조합 수선(HRR) 경로가 손상된 세포(HRD)는 PARP 억제제에 의해 유발되는 단일가닥 DNA 파손을 복구하지 못하여 이중가닥 파손이 축적되고 세포자멸사에 이르게 된다. 이를 합성치사(synthetic lethality)라 한다.
6. 증상
난소암은 초기 증상이 극히 비특이적이어서 '침묵의 살인자(silent killer)'로 불려 왔다. 그러나 실제로는 약 70~75%의 환자에서 증상이 존재하며, 문제는 이 증상들이 흔한 소화기·비뇨기 증상과 구분이 어렵다는 점이다.
주요 증상
복부 팽만감: 가장 흔한 증상. 복수 형성 또는 종양 자체에 의한 복부 팽창
골반/복부 통증: 지속적이거나 간헐적인 둔한 통증. 난소 종양의 염전(torsion) 시 갑자기 심한 통증이 발생한다.
조기 포만감 및 식욕부진: 위 및 장 압박에 의해 소량 식사 후에도 포만감이 생긴다.
비뇨기 증상: 방광 압박으로 인한 빈뇨, 절박뇨
장 증상: 장 압박 또는 침윤으로 인한 변비, 설사, 배변 습관 변화
체중변화: 복수 형성으로 인한 체중 증가 또는 암성 소모에 의한 체중감소
피로 및 활동 저하
비정상 질출혈: 호르몬 분비 난소종양(과립막세포종, 황체막세포종) 또는 복막 자궁내막증 동반 시
급성 복증: 난소 종양 염전, 난소 낭종 파열 시
증상이 12회/월 이상, 1년 이내에 새로 발생하거나 악화된 복부 팽만, 골반통, 식욕부진, 빈뇨는 난소암 고위험 증상으로 즉각적인 의학적 평가가 필요하다.
7. 징후
신체검진 소견
골반 종괴: 이중합진에서 난소 종괴, 불규칙하고 고정된 골반 종괴가 촉지된다. 표면이 울퉁불퉁하고 경도가 단단한 경우 악성이 강력히 시사된다.
현재까지 일반 인구를 대상으로 하는 난소암 선별검사는 권고되지 않는다. 대규모 임상시험(UKCTOCS, PLCO)에서 CA-125 + 경질초음파 병용 선별검사가 난소암 사망률을 유의하게 감소시키지 못함이 확인되었다.
고위험군 감시
BRCA1/2 돌연변이 보유자: 매년 경질초음파 + CA-125 검사를 시행하나, 선별검사의 효용성이 제한적이다. 위험감소 난관난소절제술(RRSO)이 가장 효과적인 예방 전략이다.
린치 증후군 여성: 정기적인 부인과 검진 및 경질초음파 시행을 고려한다.
기타 HRR 유전자 돌연변이 보유자(RAD51C/D, BRIP1 등): 유전상담 및 전문가와의 개별화된 감시 계획 수립
선별 바이오마커의 한계
CA-125는 초기 난소암(I기)에서 양성률이 약 50~60%에 불과하며, 자궁내막증, 골반염, 생리, 임신 등 양성 질환에서도 상승한다. HE4(Human Epididymis Protein 4)는 CA-125보다 특이도가 높아 ROMA(Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) 지수 계산에 병용된다.
9. 진단법
혈액 검사
CA-125: HGSOC의 진단 보조 및 치료 반응 추적. 정상 상한 35 U/mL
HE4: CA-125와 병용하여 ROMA 지수 계산. 폐경 전 ROMA ≥ 11.4%, 폐경 후 ROMA ≥ 29.9%를 고위험으로 분류
AFP(α-태아단백): 생식세포종양(내배엽동종양, endodermal sinus tumor) 진단 보조
β-hCG: 융모막상피암(choriocarcinoma), 생식세포종양
LDH: 생식세포종양(dysgerminoma)
인히빈(Inhibin A/B): 과립막세포종 추적
영상 검사
경질초음파(TVS): 초기 평가. 난소 종괴의 크기, 내부 에코 패턴(고형 성분, 중격, 유두상 돌출), 복수 유무 평가. IOTA 분류(Simple Rules, ADNEX model)가 악성 예측에 유용
CT(복부/골반/흉부): 복막 전이 범위, 림프절 상태, 원격전이 평가. 수술 전 절제 가능성 평가에 필수
MRI(골반): 난소 종괴의 조직 특성 평가(낭성 vs. 고형, 지방, 출혈, 섬유 등). 직장 또는 방광 침윤 평가
PET-CT: 재발 감지 및 치료 반응 평가
FIGO 2014 병기 분류
병기
정의
IA
한쪽 난소 국한, 피막 완전, 표면 종양 없음, 세척액 음성
IB
양쪽 난소 국한, 피막 완전, 표면 종양 없음, 세척액 음성
IC
IA/IB이나 피막 파열, 표면 종양, 세척액/복수 양성 중 하나
IIA/IIB
골반 내 파급(자궁, 난관, 기타 골반 구조)
IIIA~IIIC
복막 전이(골반 외); 림프절 전이
IVA/IVB
흉막 삼출(세포 양성)/원격 장기 전이
조직학적 최종 진단
수술 중 동결절편(frozen section) 검사로 악성 여부를 확인하고, 수술 범위를 결정한다. 최종 병리 검사에서 조직형(HGSOC, LGSOC, CCC, 자궁내막형, 점액성, 기타), 등급, 침윤 깊이, 림프절 상태, 복막 전이 여부 등을 확인한다. 면역조직화학: WT1, p53(과발현/완전 소실 패턴), PAX8, ER/PR이 HGSOC 진단에 활용된다.
10. 치료법
수술적 치료
상피성 난소암의 수술 원칙은 '최대한 종양 감축(debulking surgery)'이다. R0(완전 절제) 또는 잔여 종양 최소화(<1 cm)가 예후를 결정하는 가장 중요한 수술적 목표이다.
초기(I~II기): 전 자궁절제술 + 양측 난관난소절제술 + 골반-대동맥주위 림프절 절제 + 대망절제 + 복막 생검(전면적 병기 결정 수술)
진행(III~IV기): 1차 종양 감축술(PDS: primary debulking surgery) 또는 선행 항암요법 후 간격 종양 감축술(IDS: interval debulking surgery)
수술 범위: 골반 복막 박리, 결장 절제, 소장 절제, 비장 절제, 횡격막 절제 등 광범위한 장기 절제가 필요할 수 있다
항암화학요법
1차 표준 요법: 카보플라틴(AUC 5~6) + 파클리탁셀(175 mg/m²) 3주 간격 6주기. 복강 내 투여(IP chemotherapy, GOG-172): 복막 전이 환자에서 생존 이득(OS 65.6개월 vs. 49.7개월), 그러나 독성으로 인한 순응도 문제
선행 항암요법(NACT): 카보플라틴 + 파클리탁셀 3~4주기 후 IDS. CHORUS, EORTC 55971 연구에서 PDS와 생존율 동등성 확인. 대량 종양 환자에서 수술 이환율 낮출 수 있음
베바시주맙 추가: GOG-0218(미국), ICON7(유럽) 연구에서 PFS 이득. 고위험 환자(III기 잔여 종양 >1 cm, IV기)에서 생존 이득. 표준 항암 중 및 유지 요법으로 병용
PARP 억제제 유지 요법
올라파립(olaparib, Lynparza): BRCA1/2 돌연변이 양성 HGSOC 1차 유지 요법 (SOLO-1: mPFS 56.0개월 vs. 13.8개월). HRD 양성에서 효과 확장(PAOLA-1: 베바시주맙+올라파립 병합 유지)
니라파립(niraparib, Zejula): 1차 유지 요법 (PRIMA 연구). BRCA 돌연변이 여부와 무관하게 모든 환자에서 사용 가능. 개별화 용량 전략(보정 체중 및 혈소판 수에 따른 100 mg 또는 200 mg)
한국 실데이터: 한국 아산의료원 코호트(2015~2023, n=70, 1차 유지): 2년 PFS 75.5%, 3년 OS 98.5%. 한국 9개 기관 96명 코호트(2014~2022): 중앙 PFS 45.3개월
PAOLA-1: 베바시주맙 + 올라파립 병합 유지 vs. 베바시주맙 단독 유지 — BRCA mut/HRD 양성에서 중앙 PFS 22.1 vs. 16.6개월(전체), BRCA mut에서 37.2 vs. 21.7개월
미르베투시맙 소라보탄신(mirvetuximab soravtansine, Elahere): FRα 양성(IHC 2+ 이상) 백금 내성 난소암에서 FDA 완전 승인(2024년 3월). MIRASOL 임상시험: mOS 16.5개월 vs. 12.7개월(항암 대비). SORAYA 임상시험(단군 연구): ORR 32.4%
베바시주맙: AURELIA 연구에서 백금 내성 재발에 PLD/젬시타빈/주간 파클리탁셀과 병용 시 PFS 이득
11. 예후
병기별 5년 생존율
FIGO 병기
5년 생존율(미국/세계)
한국 기준
I기
80~93%
I기 진단 드물지만 예후 양호
II기
60~70%
—
III기
25~45%
—
IV기
10~20%
44.4%(원격전이 전체)
전체(한국)
~63.8%(2010~2014)
KCCR 기반
예후인자
FIGO 병기: 가장 중요한 예후인자
잔여 종양 크기: R0(완전 절제)이 생존율에 가장 큰 영향. 잔여 종양 0 vs. >1 cm의 OS 차이는 수개월에서 수년에 달한다
BRCA1/2 돌연변이: BRCA mut 양성이 오히려 백금 및 PARP 억제제 감수성이 높아 상대적으로 더 나은 예후를 보인다
조직형: HGSOC는 3기에서 5년 생존율 약 30~40%; 투명세포암은 I기 예후 양호(약 70~85%)하나 진행 병기에서 매우 불량(5년 OS <15%)
수술 후 잔여 종양: 완전 절제(no visible residual) 달성 여부
화학요법 반응: 백금 감수성 여부
CA-125 반응 속도: 치료 중 CA-125의 빠른 정상화
12. 예방법
경구피임약
경구피임약(COC) 복용은 난소암 위험을 40~50% 감소시키는 가장 강력한 화학 예방 수단이다. 복용 기간에 비례하여 보호 효과가 증가하며(5년 사용 시 50% 감소), 복용 중단 후 15~20년까지 보호 효과가 지속된다. BRCA1/2 돌연변이 보유자에서도 COC의 난소암 예방 효과가 확인되었으나, 유방암 위험 소폭 증가 가능성과의 균형을 고려한다.
위험 감소 난관난소절제술(RRSO)
BRCA1/2 돌연변이 보유자에서 RRSO(risk-reducing salpingo-oophorectomy)는 난소암 위험을 약 80~96% 감소시키는 가장 효과적인 예방법이다. 권장 시기: BRCA1 돌연변이는 35~40세 또는 출산 완료 후, BRCA2 돌연변이는 40~45세. RRSO 전에 위험 감소 나팔관절제(RRLS)만 시행하는 방법도 일부 기관에서 연구 중이다. 한국에서는 BRCA1/2 돌연변이 확인 여성을 위한 예방적 수술 급여가 적용된다.
출산 및 수유
분만 경험(다산)과 모유 수유는 난소암 위험을 낮춘다. 첫 분만 경험은 위험 약 40~50% 감소, 추가 분만마다 약 10~15% 추가 감소. 모유 수유는 기간에 비례하여 위험 감소.
유전상담 및 유전자 검사
가족력이 있는 고위험 여성(1~2등급 친족에서 난소암 또는 유방암 발생)에서 유전상담 및 BRCA1/2, 기타 HRR 유전자 패널 검사를 시행한다. 한국에서는 국가 지원 유전자 검사 급여 제도를 통해 고위험 여성이 검사를 받을 수 있다. 돌연변이 확인 시 예방적 수술 또는 강화 감시 프로그램을 개별화하여 시행한다.
자궁내막증 치료
자궁내막증과 투명세포암·자궁내막형 난소암 사이의 연관성이 확인된 만큼, 자궁내막증을 적극적으로 치료하고 추적관찰하는 것이 간접적인 예방 효과를 가질 수 있다.
13. 참고문헌
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