| 항목 | 내용 |
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| A. 분류코드 | ICD-10: C75 | 산정특례: V193 | 본인부담 5% (암환자 등록일로부터 5년간) C75.0 부갑상선, C75.1 뇌하수체, C75.2 두개인두관, C75.3 송과체, C75.4 경동맥소체, C75.5 대동맥소체·기타 부신경절, C75.8 다발성 내분비선 침범, C75.9 상세불명 |
| B. 동의어 | 부갑상선암(부갑상선암), 뇌하수체 악성종양, 두개인두종(악성), 송과체 악성종양, 경동맥소체 종양, 다발성 내분비선 신생물, Parathyroid carcinoma, Pituitary carcinoma, Craniopharyngioma (malignant), Pineal carcinoma, Carotid body tumor, MEN1·MEN2 related neoplasm |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 부갑상선암은 30~60대; 뇌하수체 악성종양은 성인; MEN1 관련 종양은 성인; 두개인두종은 소아 및 성인(이중 정점); 송과체 악성종양은 소아~청소년 |
C75에 해당하는 기타 내분비선의 악성신생물은 매우 다양한 종류를 포괄한다. 부갑상선암(parathyroid carcinoma)은 1904년 de Quervain이 처음 보고하였으며, 전체 원발성 부갑상선기능항진증의 0.5~5%를 차지하는 극희귀 악성종양이다. 20세기 전반까지 임상적으로 부갑상선 선종과의 감별이 매우 어려웠으며, 1973년 Schantz와 Castleman이 조직학적 진단 기준을 제시하였다. 부갑상선암의 HRPT2(CDC73) 유전자 발견(2002)은 이 질환의 분자 이해를 크게 발전시켰다.
뇌하수체 악성종양(pituitary carcinoma)은 뇌하수체 종양 중 0.1~0.5%에 불과하며, 비정형 선종에서 악성으로 전환되는 경우가 대부분이다. 정의상 두개강 외 전이(뇌척수 또는 전신 전이)가 있어야 악성으로 분류된다. 2004년 이후 테모졸로마이드가 공격적 뇌하수체 선종 및 뇌하수체 암에서 효과적임이 보고되었다. 두개인두종(craniopharyngioma)은 라트케낭(Rathke's pouch) 유래로 조직학적으로 양성이나 국소 침습성이 강하며, 일부 악성 변환이 보고되어 있다. 이 분류에는 악성 경동맥소체 종양, 대동맥 부신경절종양도 포함된다. MEN1·MEN2는 1954년(MEN1)과 1959년(MEN2)에 임상적으로 처음 기술되었으며, 각각 MEN1과 RET 유전자 돌연변이가 원인임이 이후 분자유전학으로 확인되었다.
C75 분류에 속하는 다양한 악성종양의 원인은 종양 유형별로 상이하다. 부갑상선암의 위험인자: 두경부 방사선 조사 이력, MEN1 증후군(MEN1 유전자 변이), HRPT2/CDC73 유전자 생식세포 돌연변이(악성 부갑상선 종양, jaw-ossifying fibroma — hyperparathyroidism-jaw tumour 증후군). 대부분은 산발성이다. 뇌하수체 악성종양의 위험인자: MEN1 유전자(뇌하수체 선종 발생 위험 증가), 두부 방사선 조사(이차 악성화 유발). 카베올린(Carney complex, PRKAR1A 변이)에서 성장호르몬 분비 선종이 발생할 수 있다. 테모졸로마이드 치료에 대한 반응과 MGMT 프로모터 메틸화가 연관된다.
두개인두종: 두 아형이 있으며, 유두형(squamopapillary)에서 BRAF V600E 돌연변이, 치법형(adamantinomatous)에서 CTNNB1(β-카테닌) 돌연변이가 특징적이다. 경동맥소체 종양 및 부신경절종: SDH(SDHB/C/D) 유전자 생식세포 변이, VHL 변이, NF1 변이가 주요 유전 원인이며, 가족성 발생이 흔하다. 가족성 부신경절종·크롬친화세포종증후군은 SDH 관련 유전 소인이 가장 흔하다. 송과체 악성종양은 대부분 산발성이며 유전 위험 인자가 명확하지 않다.
C75 내분비선 악성종양의 유전학은 종양 유형에 따라 구분된다. 부갑상선암: HRPT2(CDC73) 유전자(1q25-q32)의 체세포 및 생식세포 돌연변이가 70~100%의 부갑상선암에서 발견된다. CDC73 단백(파라피브로민)은 히스톤 메틸전달효소 복합체의 구성요소로, 기능 소실 시 세포 증식이 촉진된다. CCND1(사이클린 D1) 과발현도 빈번히 관찰된다. MEN1 증후군: MEN1 유전자(11q13) 변이로 메닌(menin) 단백 기능 소실 → 히스톤 메틸화 조절 이상 → 다발성 내분비선 종양 발생. 부갑상선, 뇌하수체, 췌장 내분비 종양이 동시에 발생한다.
뇌하수체 악성종양: CCND1 증폭, CDKN2A 소실, TP53 변이가 공격적 뇌하수체 종양에서 발견된다. MGMT 프로모터 메틸화는 테모졸로마이드 반응 예측 표지자이다. PD-L1 발현은 면역관문억제제 치료 후보 선별에 활용된다. 두개인두종: 유두형 — BRAF V600E(90% 이상), 다브라페닙+트라메티닙에 반응 가능; 치법형 — CTNNB1 활성 돌연변이, Wnt 경로 항상 활성화. 부신경절종: SDH(B/C/D), VHL, RET, NF1, MAX, TMEM127 유전자 변이가 유전성 종양의 80~90%에서 동정된다. SDHB 변이는 악성 전이성 부신경절종과 가장 강하게 연관된다.
C75에 포함된 악성종양은 전반적으로 극히 희귀하다. 부갑상선암은 미국에서 연간 약 200~300건, 전체 원발성 부갑상선기능항진증의 약 0.5~5%를 차지한다. 30~60대에 주로 발생하며 성별 차이가 없다. 뇌하수체 악성종양은 전체 뇌하수체 종양의 0.1~0.5%로 연간 수십 건이 보고되는 매우 희귀한 종양이다. 원형 섬유모세포 고밀도 및 전이가 진단 기준이다. 두개인두종은 소아 두개강 내 종양의 약 6~9%, 연간 발생 약 0.13명/인구 10만 명이며 소아(5~14세)와 50~60대에서 이중 발생 정점을 보인다.
경동맥소체 종양 및 부신경절종은 인구 100만 명당 1~2명으로 드물며, SDH 변이 보인자에서 발생률이 현저히 높다. 가족성 부신경절종은 전체의 약 30~40%를 차지한다. 악성(전이성) 부신경절종의 비율은 약 10~23%이다. 송과체 악성종양(송과체 생식세포종, 송과체 모세포종 등)은 전체 뇌종양의 0.5~1%이며, 주로 10~30대 남성에서 흔하다. MEN1: 인구 10만 명당 약 2~3명, MEN2: 인구 10만 명당 약 2명으로 드물다. 한국에서 MEN 관련 내분비선 악성종양은 소수 전문센터에서 집중 치료된다.
부갑상선암의 발생기전에서 CDC73(HRPT2) 유전자 돌연변이에 의한 파라피브로민 기능 소실이 핵심이다. 파라피브로민은 PAF1c(polymerase associated factor 1 complex)의 구성요소로, 히스톤 H3K4 메틸화를 통해 유전자 발현 조절에 관여하며 세포 증식을 억제한다. 파라피브로민 소실 → 세포주기 억제 해제 → CCND1(사이클린 D1) 과발현 → G1/S 전환 촉진 → 부갑상선 세포 무제한 증식. 뇌하수체 악성종양에서 MEN1(메닌) 소실은 히스톤 메틸전달효소 MLL1/2와의 복합체 붕괴를 유발하여 혈관내피성장인자(VEGF) 및 여러 성장 인자를 상향 조절한다.
두개인두종 치법형에서 CTNNB1 활성 변이 → β-카테닌 분해 방지 → 핵 내 축적 → Wnt 표적 유전자(사이클린 D1, c-Myc) 활성화 → 세포 증식. 유두형에서 BRAF V600E → MAPK-ERK 경로 항상 활성화 → 세포 증식·생존 촉진. 악성 부신경절종에서 SDH 복합체 기능 소실 → 전자전달계 붕괴 → 숙신산 축적 → TET2 효소 억제 → DNA 고메틸화 → 에피제놈 변형 → 신생혈관 형성 및 전이 표현형 획득. MEN1에서 메닌은 Wnt/MAPK 신호 억제, 세포주기 조절, 아폽토시스 촉진을 담당하며, 이 기능들의 소실이 다양한 내분비 세포의 과증식을 유발한다.
C75 내분비선 악성종양의 증상은 종류에 따라 매우 다양하다. 부갑상선암: 부갑상선호르몬(PTH) 과다 분비에 의한 심한 고칼슘혈증 증상이 핵심이다. 신결석(신산통), 뼈 통증(골다공증, 섬유낭성 골염), 다음·다뇨, 구역·구토·변비, 근력 약화, 피로, 신기능 저하(신부전), 인지 기능 저하("bones, stones, groans, psychic moans"). 극심한 고칼슘혈증(>14 mg/dL) 시 의식 변화, 심부정맥이 발생하여 생명 위협적이다. 뇌하수체 악성종양: 호르몬 과다 분비에 의한 증상(선종 유형에 따라 다름) — 쿠싱병(ACTH 분비), 말단비대증(GH 분비), 고프로락틴혈증(불임, 무월경, 유즙 분비), 갑상선기능항진증(TSH 분비). 전이 발생 시 전신 증상.
두개인두종: 뇌하수체-시상하부 압박에 의한 시력 저하(시교차 압박), 두통, 뇌하수체 기능 저하(성장 지연, 성 조숙/성 발육 부진), 요붕증. 경동맥소체 종양: 경부 종괴, 박동성 경부 종대, 연하 곤란, 쉰 목소리. 악성 부신경절종: 카테콜아민 과다 분비 시 두통, 심계항진, 발한, 고혈압 발작. 기능성이 아닌 종양에서 복부 종괴, 복통이 주 증상. MEN1: 위산 과다(ZE 증후군), 저혈당(인슐린종), 신결석(고칼슘혈증), 두통(뇌하수체 종양)이 복합된다.
부갑상선암에서 혈중 칼슘 현저 상승(≥13~14 mg/dL), 혈중 PTH 매우 현저한 상승(정상의 3~10배)이 핵심 생화학 소견이다. 경부 촉진에서 갑상선과 결합된 경부 종괴가 촉지되기도 한다(부갑상선 선종에서는 드물게 촉지됨). 뼈 질환 징후로 요골 원위부, 척추 골다공증, 병적 골절이 영상에서 확인된다. 신장 초음파에서 다발성 신결석, 신석회화(nephrocalcinosis)가 관찰된다. 뇌하수체 악성종양에서 호르몬 이상 외에 종양 크기에 따른 시야 결손(bitemporal hemianopia), 두개내 고압 징후, 뇌전이 징후가 나타날 수 있다.
두개인두종에서 시야 검사(perimetry)에서 비측 반맹(bitemporal hemianopia) 또는 일측성 시야 결손이 확인된다. MRI에서 안장 위(suprasellar) 낭성+고체성 종양, 석회화가 특징적이다. 소아에서 성장 부전과 성적 발달 지연이 주요 임상 소견이다. 악성 부신경절종에서 복부 촉진 시 박동성 종괴가 촉지될 수 있으며, CT에서 대동맥 주위의 조영증강 종괴가 확인된다. 경동맥소체 종양은 Fontaine 검사에서 측방으로 움직이지 않는 경부 종괴가 특징이다.
C75 악성종양의 선별 전략은 유전성 증후군에 초점을 맞춘다. MEN1 환자 및 가족: MEN1 유전자 검사로 변이 보인자를 선별한 후, 부갑상선(혈중 칼슘·PTH 연간 측정), 뇌하수체(뇌 MRI 3~5년 간격), 췌장 내분비 종양(복부 CT/MRI 또는 내시경 초음파)을 정기 감시한다. MEN2(RET 변이): RET 유전자 검사로 변이 보인자를 동정하며, MEN2A에서 부갑상선 기능 평가(칼슘·PTH)와 갈색세포종(메타네프린) 정기 검사가 필요하다. 갈색세포종을 배제한 후 수질 갑상선암 예방적 절제 시기를 결정한다.
VHL 증후군 가족: VHL 유전자 변이 보인자에서 두개골저부·목·흉·복부 MRI로 혈관모세포종 및 부신경절종을 감시한다. SDH 변이 보인자: 두경부·복부 MRI, 소변/혈중 메타네프린 정기 측정(1~2년 간격). 부갑상선암 위험군(HRPT2 생식세포 변이, hyperparathyroidism-jaw tumor 증후군 가족): 혈중 칼슘·PTH 연간 측정과 경부 초음파. 일반 인구에서 고칼슘혈증이 발견된 경우 원발성 부갑상선기능항진증 평가를 시행하여 악성을 감별해야 한다. 악성 두개인두종, 뇌하수체 암, 송과체 악성종양에 대한 인구 선별 프로그램은 없다.
부갑상선암 진단: 혈중 칼슘(>14 mg/dL), PTH(정상의 수배 이상 상승), 24시간 소변 칼슘, 혈중 알칼리인산효소(ALP) 측정. 영상 검사—99mTc-sestamibi 스캔, 경부 초음파, CT, MRI, 4D-CT—로 병변 위치 결정. 수술 전 생검은 악성 세포 파종 위험으로 금기이다. 확진은 수술 후 조직학적 검사—섬유질 띠(fibrous bands), 혈관 침범, 피막 침범, 두꺼운 섬유성 피막, 높은 유사분열 수—가 기준이다. 면역조직화학에서 파라피브로민(parafibromin) 발현 소실이 악성의 강력한 지지 소견이다.
뇌하수체 악성종양: 뇌 MRI, 뇌척수액 세포학(연수막 전이), 전신 CT/PET으로 두개강 외 전이를 확인한다. ACTH·GH·프로락틴 등 호르몬 측정. Ki-67>3%은 공격적 행동 예측에 활용된다. 두개인두종: 뇌 MRI(낭성+고체성 안장상부 종양), 시야 검사, 내분비 기능 검사. 조직 생검 또는 수술 후 조직형(치법형 vs 유두형) 및 BRAF V600E/CTNNB1 변이 확인. 악성 부신경절종/경동맥소체 종양: CT/MRI/PET(Ga-68 DOTATATE 또는 F-18 FDOPA), 혈중·소변 메타네프린, SDH 유전자 검사.
부갑상선암: 수술적 완전 절제가 유일한 근치적 치료이다. 동측 갑상선 엽, 이상(이상) 부갑상선, 인접 조직 en bloc 절제가 표준이다. 재발 또는 전이 시 재절제(반복 수술)가 효과적이다. 고칼슘혈증 조절에 시나칼세트(cinacalcet, 칼슘감작제)가 사용되며, 비스포스포네이트와 데노수맙이 골 병변에 사용된다. 방사선치료와 항암화학요법의 효과는 매우 제한적이다. 뇌하수체 악성종양: 수술 후 방사선치료 또는 정위적 방사선수술(SRS). MGMT 메틸화 양성 공격적 뇌하수체 선종/암에서 테모졸로마이드가 효과적이다. PD-1 억제제(pembrolizumab) 적용이 연구 중이다.
두개인두종: 최대 안전 절제 후 방사선치료가 표준이며, 완전 절제보다 보존적 절제+방사선치료가 내분비 기능 보존에 유리할 수 있다. 유두형에서 BRAF V600E 억제제(다브라페닙+트라메티닙)에 대한 반응이 보고되어 치료 패러다임이 변화 중이다. Wnt 경로(치법형)에 대한 표적 치료가 연구 중이다. 악성 부신경절종: 수술 절제, 방사선치료, MIBG 치료(I-131), Ga-68/Lu-177 DOTATATE PRRT. 진행성 전이성 SDH 변이 부신경절종에서 DTIC(다카바진), 시클로포스파미드+빈크리스틴+다카바진(CVD) 또는 수니티닙(sunitinib)이 사용된다.
부갑상선암의 5년 전체 생존율은 약 50~70%이며, 완전 절제 시 5년 생존율이 약 85%까지 향상된다. 그러나 재발률이 높아(50~60%) 반복 수술이 필요한 경우가 많다. 원격 전이(폐, 간, 뼈)가 발생하면 예후가 급격히 악화된다. 사망 원인의 대부분은 종양 침습보다 심각한 고칼슘혈증에 기인한다. 뇌하수체 악성종양은 진단 후 예후가 불량하여 대부분 수년 내 사망하며, 중앙 생존기간이 약 2~4년이다. 테모졸로마이드로 일부 개선이 가능하다.
두개인두종은 조직학적으로 양성이나 국소 재발이 잦고 시상하부-뇌하수체 기능 저하, 시력 손상, 비만 등 장기 합병증이 삶의 질을 크게 저하시킨다. 10년 생존율은 약 60~90%이나 합병증 부담이 크다. 악성 부신경절종의 5년 생존율은 약 50~70%이지만 SDH 변이, 특히 SDHB 변이 종양에서 전이율이 높고 예후가 불량하다. MEN1 관련 악성종양의 예후는 침범 장기와 종양 크기에 따라 다양하며, 조기 발견 시 예후가 좋다. 경동맥소체 악성 종양의 경우 완전 절제 후 예후가 비교적 양호하나 전이 발생 시 예후가 불량하다.
C75 악성종양의 예방에서 가장 중요한 전략은 유전성 증후군의 조기 발견과 감시이다. MEN1 유전자 변이 보인자: 정기 생화학·영상 감시를 통해 부갑상선, 뇌하수체, 췌장 종양을 조기에 발견·치료한다. 특히 부갑상선기능항진증이 동반된 MEN1 환자에서 예방적 부갑상선 절제술이 고칼슘혈증 예방에 도움이 된다. MEN2 보인자: RET 변이의 종류와 위험도에 따라 예방적 갑상선 전절제술 시기를 결정하는 것이 수질 갑상선암 예방의 핵심이며, 갈색세포종 정기 감시도 중요하다.
HRPT2/CDC73 변이 보인자(hyperparathyroidism-jaw tumor 증후군 가족): 혈중 칼슘·PTH 정기 측정, 경부 초음파, 턱뼈 영상으로 악성 부갑상선 종양의 조기 발견을 시도한다. SDH 변이 보인자: 정기 MRI·생화학 검사로 악성 부신경절종의 조기 발견 및 치료 시기를 결정한다. 일반 인구에서 부갑상선기능항진증 증상(신결석, 뼈 통증, 고칼슘혈증 증상)이 발생하면 즉각 내분비과 평가를 받아야 한다. 방사선 노출 최소화, 특히 두경부 방사선치료를 받은 환자에서 이차 내분비 종양 발생 위험을 인지하고 정기 검진을 시행한다.