기타 결합조직 및 연조직의 악성신생물 (연조직육종)(Malignant Neoplasm of Other Connective and Soft Tissue)

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1. 역사

연부조직육종(Soft Tissue Sarcoma, STS)은 결합조직에서 발생하는 악성종양으로, 그 역사는 병리학의 발전과 긴밀히 연결되어 있다. 19세기 루돌프 비르호(Rudolf Virchow)는 세포병리학의 관점에서 연부조직 종양을 최초로 체계적으로 분류하였다. 그러나 연부조직육종의 근대적 분류는 아서 퍼디 스타우트(Arthur Purdy Stout)의 1953년 분류 체계에서 시작되었다. 그는 조직학적 특성을 기반으로 지방육종, 평활근육종, 횡문근육종, 섬유육종 등을 체계적으로 분류하였으며, 이 분류 체계는 이후 WHO 분류의 기초가 되었다.

20세기 후반에는 전자현미경과 면역조직화학의 도입으로 종양 기원세포를 더욱 정밀하게 규명할 수 있게 되었다. 1996년 WHO 연부조직 종양 분류는 조직학적 유형을 크게 확장하였으며, 2002년, 2013년, 2020년의 개정을 통해 분자유전학적 특성이 분류 기준에 통합되었다. 특히 활막육종에서 SS18-SSX 융합 유전자(1994년), 가위세포육종에서 ASPSCR1-TFE3(2001년) 등 특이적 염색체 전좌가 발견되면서 분자 진단의 시대가 열렸다.

치료 역사에서 중요한 이정표는 1970년대 사지 구제술(limb-salvage surgery)의 도입이다. 이전까지는 사지 육종에 대한 절단술이 표준이었으나, 로젠버그(Rosenberg) 등이 1982년 사지 구제술과 방사선치료의 병용이 절단술과 동등한 생존율을 달성함을 보여 주었다. 전신 치료에서는 독소루비신(1974년 FDA 승인)과 이포스파마이드(1988년)가 표준 항암제로 확립되었다. 2012년에는 파조파닙(Pazopanib)이 비지방성 연부조직육종 2차 치료에 FDA 승인을 받았으며, 2016년에는 에리불린(Eribulin)이 지방육종에, 트라벡테딘(Trabectedin)이 지방육종/평활근육종에 각각 승인되었다.

한국에서는 서울대학교병원, 삼성서울병원, 세브란스병원, 서울아산병원 등 주요 기관에서 연부조직육종 전문 클리닉과 다학제 팀을 운영하고 있으며, 한국 육종 연구 그룹(Korean Sarcoma Study Group)이 국내 임상 연구를 주도하고 있다.

2. 원인

연부조직육종의 대부분은 명확한 원인 없이 산발적으로 발생하나, 일부에서는 다음과 같은 위험 인자가 확인된다.

방사선 노출

과거 방사선치료를 받은 부위에서 방사선 유발 육종이 발생할 수 있으며, 전체 STS의 약 5~10%를 차지한다. 잠복기는 보통 10~20년이다. 유방암, 자궁경부암, 림프종 등에 대한 방사선치료 후 방사선 유발 육종이 보고되었다. 방사선 유발 육종은 고등급인 경우가 많아 예후가 불량하다.

유전적 소인

• Li-Fraumeni 증후군: TP53 생식세포 돌연변이로 발생; 횡문근육종, 골육종 등 다양한 악성종양 발생 위험 증가
• 제1형 신경섬유종증(NF1): MPNST 발생 위험 8~13%
• 가드너 증후군: APC 돌연변이; 장간막 섬유종증(desmoid tumor) 위험 증가
• 레티노블라스토마 증후군: RB1 돌연변이; 이차 육종 위험
• 베르너 증후군: 조기 노화; 육종 발생 위험 증가

바이러스 감염

카포시 육종(Kaposi sarcoma)은 인간 헤르페스 바이러스 8형(HHV-8, KSHV)에 의해 발생하며, HIV/AIDS 환자에서 발생 위험이 크게 증가한다. HHV-8은 바이러스 인코딩 FLICE-억제 단백질(vFLIP)과 K1 단백질을 통해 종양세포의 생존을 촉진한다.

기타 원인

림프부종(만성 림프부종에서 발생하는 림프관육종; Stewart-Treves 증후군), 이물질(thorotrast, 화학물질) 노출 등이 드물게 보고되었다.

3. 유전학

연부조직육종은 유전체 이상에 따라 두 가지 주요 그룹으로 구분된다.

단순 핵형(Simple karyotype) 육종: 특이적 유전자 재배열

이 그룹은 비교적 단순한 유전체 이상(특히 특이적 염색체 전좌)을 가지며, 진단 바이오마커로서의 가치가 높다.

종양 유형	특이적 유전자 재배열/증폭
활막육종(Synovial sarcoma)	SS18-SSX1/SSX2(t(X;18))
점액성/원형세포 지방육종	FUS-DDIT3(t(12;16)) 또는 EWSR1-DDIT3
고분화/탈분화 지방육종	MDM2/CDK4 증폭(12q13-15)
선포상 횡문근육종	PAX3-FOXO1(t(2;13)) 또는 PAX7-FOXO1(t(1;13))
유잉 육종	EWSR1-FLI1(t(11;22)) 또는 EWSR1-ERG
CIC 재배열 육종	CIC-DUX4(t(4;19))
BCOR 재배열 육종	BCOR-CCNB3(inv X)

복잡 핵형(Complex karyotype) 육종

평활근육종, 미분화 다형성 육종(UPS) 등은 복잡한 핵형 이상과 다수의 체세포 돌연변이를 가지며, 진단에 특이적인 분자 마커가 없다. 이들에서는 TP53, RB1, ATRX, PTEN 등의 종양억제유전자 이상이 흔하다. 약물유전체학적으로 CDK4/CDK6 억제제(팔보시클립, 아베마시클립)가 MDM2/CDK4 증폭 지방육종에서 임상적 관심을 받고 있으며, NTRK 융합은 NTRK 억제제(라로트렉티닙, 엔트렉티닙)의 표적이 된다.

4. 일반 역학

연부조직육종은 전체 악성종양의 약 1%를 차지하는 희귀 종양이나, 50개 이상의 조직학적 아형을 포함하는 이질적인 그룹이다. 미국에서는 연간 약 13,000건이 새로 진단되며, 연간 약 5,000명이 이로 인해 사망한다. 한국에서는 연간 약 1,500~2,000건이 새로 진단되는 것으로 추산된다.

발생 연령은 유형에 따라 다양하다. 횡문근육종은 주로 소아·청소년(5세 미만과 10대)에서 발생하며, 유잉 육종은 10~30대에서 흔하다. 반면 평활근육종, 지방육종, UPS는 50~70대에서 주로 발생한다. 전체적으로 연부조직육종의 성별 차이는 크지 않으나, 일부 유형(예: 자궁 평활근육종은 여성, 위장관 기질종양 GIST는 약간 남성 우세)에서는 차이를 보인다. 주요 발생 부위는 사지(특히 대퇴부, 50~60%), 후복막(15%), 체간(10~15%), 두경부(10%) 순이다. 심재성(근막 하) 위치에서 발생하는 경우가 약 60%를 차지한다.

5. 발생기전

연부조직육종의 발생기전은 조직학적 유형에 따라 크게 두 가지 경로로 이해된다.

특이적 염색체 전좌에 의한 발생기전

활막육종, 유잉 육종, 선포상 횡문근육종 등의 '단순 핵형' 육종에서는 특이적 염색체 전좌가 발생하여 새로운 융합 유전자가 생성된다. 예를 들어, 활막육종의 SS18-SSX 융합 단백질은 크로마틴 리모델링 복합체(PBAF)의 기능을 교란하여 종양 발생을 유도한다. 유잉 육종의 EWSR1-FLI1 융합 전사인자는 GGAA 미세위성체를 통한 비정상적 인핸서 활성화로 다양한 발암 유전자를 조절한다. 이러한 융합 유전자들은 간엽줄기세포(mesenchymal stem cell)에서 발생하는 경우가 많으며, 단일 유전 이벤트만으로도 악성 표현형을 유발할 수 있다.

복잡한 유전체 이상에 의한 발생기전

평활근육종, UPS, 탈분화 지방육종 등의 '복잡 핵형' 육종에서는 다수의 체세포 돌연변이, 사본수 이상, 염색체 불안정성이 축적되어 발생한다. TP53, RB1 등 세포주기 조절 유전자의 기능 상실이 핵심 역할을 한다. 방사선 유발 육종에서는 방사선에 의한 DNA 이중가닥 절단이 이러한 복잡한 유전체 이상의 기폭제가 된다.

6. 증상

연부조직육종의 임상 증상은 종양의 발생 위치, 크기, 깊이, 주변 구조물 침범 여부에 따라 다양하다.

원발 종양 관련 증상

• 무통성 종괴: 가장 흔한 초기 증상. 종양이 심재성 근막 하에 위치하는 경우 표면에서는 종괴가 느껴지지 않을 수 있어 진단이 지연되는 경우가 많다.
• 통증: 신경이나 혈관을 압박하거나 침범한 경우 통증이 발생한다. 통증이 동반된 종괴는 악성을 시사하는 중요한 소견이다.
• 신경학적 증상: 말초신경 침범 시 감각 이상, 근력 약화, 운동 장애가 나타날 수 있다.
• 복부 증상: 복강 내 또는 후복막 육종에서는 복부 팽만, 포만감, 오심, 장 폐색 증상이 나타날 수 있다.

전이 관련 증상

• 폐가 가장 흔한 원격전이 부위(약 40~50%)로, 폐전이 시 기침, 호흡 곤란, 흉통이 나타날 수 있다.
• 일부 유형(예: 점액성 지방육종)에서는 척추·간·복부 림프절 전이도 흔하다.
• 야간 발한, 발열, 체중 감소 등 전신 증상은 진행성 질환에서 나타난다.

7. 징후

신체검진에서 악성 연부조직 종양을 시사하는 주요 징후는 다음과 같다.

• 크기 5cm 초과: 5cm를 초과하는 연부조직 종괴는 악성 가능성이 높으며, 즉각적인 정밀 검사가 필요하다.
• 심재성 위치(근막 하): 심재성 위치의 연부조직 종괴는 악성일 가능성이 표재성보다 높다.
• 단단하고 고정된 종괴: 단단하고 주변 조직에 고정된 종괴는 악성을 시사한다. 반면 부드럽고 이동하는 종괴는 양성 가능성이 높다.
• 빠른 성장: 수주에서 수개월 내 빠르게 커지는 연부조직 종괴는 악성을 강력히 시사한다.
• 표피 변화: 표면 피부의 발적, 부종, 궤양은 진행성 종양에서 나타날 수 있다.
• 사지 말단부의 감각 이상, 운동 약화: 말초신경 침범 징후
• 림프절 종대: 활막육종, 횡문근육종, 상피양 육종에서는 림프절 전이가 상대적으로 흔하다.

8. 선별 검사 방법

일반 인구에서 연부조직육종에 대한 표준 선별 검사 프로그램은 확립되어 있지 않다. 그러나 고위험 유전 증후군 환자에서는 체계적인 모니터링이 권장된다.

고위험군 모니터링

• Li-Fraumeni 증후군: TP53 생식세포 돌연변이 보유자에서 토론토 프로토콜(Toronto Protocol)에 따라 연 1회 전신 MRI가 권장된다. 이는 다양한 육종을 포함한 Li-Fraumeni 연관 악성종양의 조기 발견에 효과적이다.
• 제1형 신경섬유종증(NF1): 총상신경섬유종 동반 고위험 환자에서 전신 MRI 및 FDG-PET/CT를 통한 정기적 영상 추적이 권장된다.
• 가드너 증후군: APC 돌연변이 보유자에서 장간막 섬유종증(desmoid tumor) 감시를 위해 복부 MRI 정기 추적이 권장된다.

방사선치료 후 추적관찰

방사선치료를 받은 부위에서 방사선 유발 육종이 발생할 수 있으므로, 치료 후 장기적인 추적관찰에서 조사 부위의 연부조직 이상에 주의를 기울여야 한다.

9. 진단법

연부조직육종의 진단은 영상의학, 조직병리학, 분자유전학의 세 축으로 이루어지며, 연부조직육종 전문 센터에서의 다학제 접근이 필수적이다.

영상의학적 검사

• MRI: 연부조직육종 국소 평가의 표준 검사로, 종양의 크기, 근막 하 깊이, 신경·혈관 침범, 뼈 침범 여부를 평가한다. T1, T2, 지방억제 T2(STIR), 조영증강 영상이 기본이다.
• FDG-PET/CT: 원격전이 검색과 고등급 종양의 대사 활성도 평가에 활용된다. 생검 부위 선정(가장 대사적으로 활성화된 부위)에도 유용하다.
• CT 흉부: 폐전이 평가에 필수적이다. 고등급 육종에서 폐 CT는 병기 평가의 핵심이다.

조직병리학적 진단

• 중심부 바늘생검(Core needle biopsy): 수술 전 조직 확보의 표준 방법. 초음파 또는 CT 유도 하에 시행하며, 충분한 조직을 확보하여 IHC 및 분자 검사를 가능하게 한다. 생검 경로는 이후 수술적 절제 시 포함될 수 있도록 계획한다.
• 면역조직화학(IHC): 조직학적 유형 분류에 필수적이다. MDM2(지방육종), TLE1(활막육종), CD34(고립성 섬유성 종양), INI1/SMARCB1 소실(상피양 육종, 근상피암종), H3K27me3 소실(MPNST) 등이 주요 바이오마커이다.
• FISH/NGS: 특이적 융합 유전자(SS18-SSX, FUS-DDIT3, EWSR1-FLI1 등) 확인, MDM2/CDK4 증폭(FISH) 등이 진단에 활용된다. RNA-seq 기반 융합 유전자 검출이 임상적으로 도입되고 있다.

FNCLCC 등급 분류

프랑스 암연구연합(FNCLCC) 등급 체계에 따라 종양 분화도(1~3점), 유사분열 지수(1~3점), 괴사 여부(0~2점)를 합산하여 등급 I(저등급, 2~3점), II(중등급, 4~5점), III(고등급, 6~8점)으로 분류한다. 등급은 예후 예측과 보조 치료 결정에 핵심적이다.

10. 치료법

연부조직육종 치료의 핵심은 완전한 외과적 절제(R0)이며, 연부조직육종 전문 센터에서의 다학제 치료 계획이 예후를 크게 개선한다.

외과적 치료

광범위 절제술(Wide resection)은 음성 절제연(R0)을 목표로 하며, 절제연 상태가 예후의 가장 중요한 단일 인자이다. 사지 육종에서는 사지 구제술(limb-salvage surgery)을 우선 고려하며, 기능 보존을 위해 혈관 재건, 신경 보존 또는 이식을 시행할 수 있다. 재발성 절제 가능 종양에서도 재절제를 적극적으로 고려한다.

방사선치료

고등급 육종, 절제연 양성(R1/R2) 또는 근접 절제 후 보조적 방사선치료(총 50~66 Gy)를 시행한다. 수술 전 방사선치료(50 Gy)는 수술 범위 축소와 절제 가능성 향상에 활용되며, 수술 후 방사선치료에 비해 창상 합병증이 높으나 장기 기능 보존에 유리하다.

항암화학요법

• 1차 치료: 독소루비신 단독(75 mg/m²) 또는 독소루비신+이포스파마이드 병용요법. 반응률 단독 약 25%, 병용 약 30~35%.
• 2차 치료 이후: 젬시타빈+도세탁셀(평활근육종, UPS), 트라벡테딘(점액성/원형세포 지방육종, 평활근육종), 에리불린(지방육종 3차), 파조파닙(비지방성 STS)
• 유형별 특이 요법: 유잉 육종—VDC/IE 교대요법; 횡문근육종—VAC 요법; 카포시 육종—BV/화학요법; GIST—이마티닙(KIT/PDGFRA 표적)

11. 예후

예후 인자	내용
국소 고등급 STS 5년 생존율	60~80% (R0 절제 + 방사선치료)
전이성 STS 중앙 전체 생존기간	약 12~18개월
절제연 양성(R1) 시	국소 재발률 약 30~40%, 생존율 감소
고등급(FNCLCC 3등급)	원격전이 발생률 높음(약 30~50%)
종양 크기 >5 cm	불량 예후 인자
심재성 위치	불량 예후 인자(표재성보다 원격전이 위험 높음)

예후 불량 인자로는 고등급, 큰 종양 크기(>5 cm), 심재성 위치, 절제연 양성, 원격전이, 방사선 유발, 두경부 및 후복막 발생 등이 있다. 폐가 가장 흔한 원격전이 부위(약 40~50%)이다. 점액성 지방육종은 척추·복강 내 전이가 흔하다. 활막육종은 일반적인 연부조직육종보다 예후가 양호하다.

12. 예방법

방사선 노출 최소화

• 불필요한 방사선치료 노출을 최소화하고, 방사선치료 후 장기적 추적관찰에서 조사 부위의 새로운 연부조직 이상에 주의를 기울인다.
• 소아 및 청소년에서 방사선치료의 사용을 최소화하는 것이 특히 중요하다.

유전 증후군 관리

• Li-Fraumeni 증후군, NF1, 가드너 증후군 등의 유전 증후군 환자에서는 유전 상담과 정기적 영상 추적관찰이 필수적이다.
• 가족 내 연부조직육종 환자가 있는 경우, 유전적 원인 여부를 평가하기 위해 임상유전과 전문의 상담이 권장된다.

직업성 노출 예방

• 카포시 육종의 경우 HIV 감염 예방(안전한 성관계, 혈액 노출 방지)과 HIV 감염자에서의 항레트로바이러스 치료(ART)가 발생 위험 감소에 기여한다.

13. 참고문헌

1. Doxorubicin & Ifosfamide combination in advanced soft tissue sarcoma. SWAG Cancer Alliance NHS. 2025.
2. Doxorubicin/Adriamycin Monotherapy or Plus Ifosfamide in First-Line Treatment for Advanced STS. PMC8648074. 2021.
3. Apatinib with doxorubicin and ifosfamide as neoadjuvant therapy for high-risk STS. PMC8541966. 2021.
4. Role of CDK4 as prognostic biomarker in STS. Exp Hematol Oncol. 2024. PMC.
5. Abstract: Molecular characteristics of CDK4 and/or MDM2 amplification in Chinese STS. AACR. 2021.
6. WHO Classification of Soft Tissue and Bone Tumours. 5th ed. IARC Press. 2020.
7. ESMO Clinical Practice Guidelines: Soft Tissue and Visceral Sarcomas. Ann Oncol. 2021.
8. NCCN Guidelines: Soft Tissue Sarcoma. Version 2.2024.
9. 국립암정보센터. 한국 암 통계 2023. 2025.
10. 한국 육종 연구 그룹(Korean Sarcoma Study Group) 자료. 2024.