| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: C02 | 산정특례: V193 (암환자 등록일로부터 5년간 해당 상병으로 진료 시 본인부담 5%) |
| B. 동의어 | 설암, 혀암, 구강설암(구강설암); Oral tongue cancer, Tongue squamous cell carcinoma, Lateral tongue carcinoma, Ventral tongue carcinoma |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 매우 높음 — 대부분 40~70대에 진단되며, 최근 45세 이하 여성에서도 발생률 증가 추세 |
| 1. 역사 | 고대부터 인식된 구강 종양, 19세기 외과적 설절제 체계화, 20세기 방사선·화학요법 도입, 21세기 침윤 깊이(DOI) 개념의 병기 통합 |
| 2. 원인 | 흡연(주요), 음주, 구강위생 불량, 만성 기계적 자극, 베텔너트, HPV, 면역억제, 영양 결핍 |
| 3. 유전학 | TP53(38%), CDKN2A, NOTCH1, FAT1, CASP8, PIK3CA 체세포 돌연변이; EGFR 과발현; Fanconi 빈혈 고위험; 침윤 깊이 관련 분자 표지자 |
| 4. 일반 역학 | 전 세계 구강암 발생 2위, 한국 연간 혀암 약 800~1,000건, 남성 우세, 최근 젊은 여성 증가, 지역별·사회경제적 격차 |
| 5. 발생기전 | 다단계 발암, 점막 상피내종양(OED) → 침습암 진행, EGFR·PI3K·Wnt·Notch 경로 활성화, 침윤 깊이와 신경주위 침범의 역할 |
| 6. 증상 | 초기: 혀 측면·복면의 통증 없는 궤양·백반, 진행: 동통·연하통·발음장애·개구장애·경부종괴 |
| 7. 징후 | 혀 측면·하면의 궤양성 종괴, 경부림프절 비대, 혀 운동 제한, 신경주위 침범, 영상학적 근육·골 침범 |
| 8. 선별 검사 방법 | 국가 구강암 시각검사, 치과 정기검진, 자기검사 교육, 고위험군(흡연·음주·전암병변) 정기 내시경 감시 |
| 9. 진단법 | CT·MRI·PET-CT, 조직생검, 침윤 깊이(DOI) 측정, 병기(AJCC 8판 T분류에 DOI 반영), 감시림프절 생검, 신경주위 침범 평가 |
| 10. 치료법 | 수술(설절제+경부청소), 보조방사선, 동시항암화학방사선, 재건술(유리피판), 재발·전이: pembrolizumab, nivolumab, cetuximab |
| 11. 예후 | 조기(I기) 5년 생존율 75~85%, 림프절 전이 시 22~40%로 급감; DOI·신경주위 침범·절제 변연이 핵심 예후인자 |
| 12. 예방법 | 금연·절주(가장 효과적), 구강위생, HPV 백신, 정기 치과 검진, 전암 병변 조기 치료 |
| 13. 참고문헌 | Bray F et al. Global cancer statistics 2022. CA Cancer J Clin. 2024 ... 외 9개 논문 |
혀암(설암)은 인류 역사상 가장 오래 기록된 구강 악성종양 중 하나이다. 고대 이집트 파피루스와 히포크라테스 문헌에도 혀의 궤양성 병변이 언급되어 있으며, 갈레노스(Galenus)는 혀의 경성 종괴를 일종의 '암(카르키노스)'으로 기술하였다. 그러나 치료는 소작(cauterization)과 단순 절제에 그쳐 예후가 극히 불량하였다.
근대 외과의 성립과 함께 혀암의 외과적 치료가 본격화되었다. 17세기 유럽에서는 설부분절제술이 산발적으로 시도되었고, 18세기 말~19세기 초에는 마취술과 무균수술의 발달로 더욱 광범위한 절제가 가능해졌다. 독일의 Theodor Billroth는 1881년 구강암에 대한 체계적인 외과 절제를 기술하였으며, 이후 외과적 설절제술(glossectomy)의 술기가 점차 표준화되었다. 경부림프절 청소술(radical neck dissection)은 20세기 초 George W. Crile Sr.에 의해 체계화되어 두경부암 치료의 기반이 되었다.
20세기 중반에는 방사선치료의 발전이 혀암 치료를 크게 변화시켰다. 외부 방사선과 함께 조직 내 방사선(브라키테라피)이 조기 혀암 치료에 효과적으로 사용되기 시작하였다. 1970~1980년대에는 cisplatin 기반 화학요법이 도입되어 수술 전·후 또는 방사선과 병행하는 복합요법이 확립되었다.
21세기에 들어서 침윤 깊이(Depth of Invasion, DOI)의 예후적 중요성이 확립되면서, 2017년 AJCC 8판에서는 DOI를 T 분류에 공식 통합하였다. 이는 혀암의 병기 결정이 단순 크기에서 3차원적 침윤 깊이 개념으로 진화한 역사적 전환점이다. 또한 감시림프절 생검(sentinel lymph node biopsy, SLNB)이 조기 혀암에서 선택적 경부청소술의 대안으로 연구되고 있다. 한국에서는 2000년대 이후 국립암센터 및 주요 의과대학병원의 두경부 다학제팀(MDT)이 혀암의 진단·치료 표준을 주도하고 있다.
혀의 기타 및 상세불명 부위 악성신생물(C02)은 주로 혀의 전방 2/3(구강설, oral tongue)에 발생하며, 혀의 배면, 측면, 복면(아래면), 설첨(혀끝) 등을 포함한다. 이 부위의 암은 설근부암(C01)과 달리 HPV 관련성이 낮고 흡연·음주가 주된 원인이다.
담배의 연기 성분인 다환방향족탄화수소(PAH), 니트로사민, 벤조피렌, 포름알데히드 등의 발암물질은 구강점막 상피세포 DNA에 직접 손상을 일으킨다. 흡연은 혀암 발생 위험을 비흡연자의 4~6배 높이며, 흡연량(갑년)과 기간에 비례하여 위험도가 상승한다. 금연 후 시간이 경과함에 따라 위험도는 점진적으로 감소한다.
에탄올 대사산물인 아세트알데하이드는 DNA 가닥을 끊고 메틸화 이상을 유발한다. 알코올 자체도 발암물질의 구강점막 투과성을 높여 간접적 발암 효과를 낸다. 흡연과 음주의 복합 노출은 상승적(synergistic) 발암 효과를 나타내며, 동시 노출 시 단독 노출보다 위험도가 수배 증가한다.
불량한 보철물의 날카로운 변연, 부적합한 의치, 깨진 치아에 의한 만성 기계적 자극은 혀 측면의 만성 궤양을 유발하고, 이 부위가 악성화될 수 있다. 구강위생 불량은 구강내 세균 다양성 이상과 관련되어 발암 환경을 조성한다.
구강설암에서 HPV 관련 비율은 설근부암보다 훨씬 낮으나(5~15%), 일부에서 HPV-16 감염이 확인된다. 베텔너트(빈랑) 씹기는 동남아시아·남아시아에서 구강암의 주요 원인이며, 한국에도 이민자 인구에서 주의가 필요하다. 면역억제 상태(HIV 감염, 장기 이식 후), 비타민 A·C·E 결핍, 철분 결핍성 빈혈(Plummer-Vinson 증후군)도 위험인자로 알려져 있다.
구강설암은 대부분 HPV 음성으로, 흡연·음주·환경 발암물질에 의한 체세포 돌연변이 누적이 발암의 주된 기전이다. TCGA(The Cancer Genome Atlas)와 여러 대규모 분자 연구를 통해 구강설암의 유전자 변이 지형도가 상세히 규명되어 있다.
TP53 돌연변이는 가장 흔한 변이로 구강설암의 약 38~80%에서 관찰되며, 종양 억제 기능 소실로 세포자멸사와 DNA 손상 반응이 약화된다. CDKN2A(p16)의 결실이나 메틸화에 의한 침묵은 세포주기 G1/S 체크포인트 소실로 이어진다. FAT1(세포부착 카드헤린 계열)과 NOTCH1의 기능 소실 변이도 빈번하다. PIK3CA 활성화 변이(4~15%)는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 과활성화시키며, CASP8 변이는 세포자멸사 내성과 관련된다. 음주·씹는 담배 노출과 RASA1 변이의 연관성도 보고된다.
구강설암의 80~90%에서 EGFR이 과발현되며, EGFR 하위 MAPK·PI3K 경로가 동시에 활성화된다. EGFR 과발현은 불량한 예후와 상관관계가 있으며, cetuximab 등 EGFR 표적치료의 이론적 근거가 된다. 침윤 깊이(DOI)와 관련된 분자 표지자로 MMP-10(matrix metalloproteinase-10) 과발현이 경부 전이 예측 인자로 연구 중이다.
Fanconi 빈혈(FANCA 등 DNA 이중가닥 복구 유전자 변이)은 젊은 나이에 발생하는 두경부·구강암의 강력한 위험인자이다. Li-Fraumeni 증후군(생식세포 TP53 변이), Bloom 증후군도 구강암 위험 증가와 관련된다. BRCA1/2 변이 보인자에서도 두경부암 위험이 소폭 증가하는 것으로 보고된다.
재발·전이성 혀암에서 PD-L1 CPS는 pembrolizumab 단독 또는 병합요법 적응증 판단에 사용된다. TMB(종양돌연변이부담)가 높은 경우 면역항암제 반응률이 향상될 가능성이 있으며, MMR(mismatch repair) 결함 종양도 면역항암제에 반응한다.
혀암은 전 세계적으로 구강암 중 가장 흔한 아형으로, 두경부 편평세포암의 약 25~30%를 차지한다. GLOBOCAN 2022에 따르면 구강암(입술 제외)은 전 세계적으로 연간 약 389,000건이 신규 발생하며, 이 중 혀암이 주요 부위이다.
국립암센터 중앙암등록본부 자료에 따르면 한국의 혀암(설암) 발생은 연간 약 800~1,100건 수준으로 추정된다. 2001~2021년 분석에서 구강혀암 발생은 남녀 모두 증가하였으며, 특히 45세 이하 여성에서 연간변화율(APC) 6.13%로 두드러진 증가가 보고되었다. 이는 젊은 여성에서의 흡연율 변화, HPV 노출 증가, 또는 아직 규명되지 않은 요인과 관련될 수 있다. 남성이 여성보다 약 2~3배 높은 발생률을 보이며, 주요 발생 연령은 50~70대이다.
인도, 파키스탄, 대만 등 베텔너트 문화권에서 혀암 발생률이 매우 높다. 선진국에서는 흡연율 감소로 구강설암 발생이 다소 안정화되는 반면, 일부 국가에서는 비흡연·비음주 젊은 여성의 혀암 증가가 주목받고 있다. 사회경제적으로 취약한 계층에서 발생률이 높고 진단 지연이 빈번하다.
구강설암의 발생 부위는 혀 측면(lateral tongue)이 가장 흔하여 전체의 약 60~70%를 차지한다. 그 외 혀의 복면(아래면), 설배면(dorsum), 설첨(tip) 순이며, 상세불명(NOS) 혀암도 일부를 차지한다.
구강설암의 발생기전은 정상 점막 → 과증식성 상피 → 구강상피이형성증(Oral Epithelial Dysplasia, OED) → 상피내암 → 침습성 암으로 진행하는 다단계 발암(multistep carcinogenesis) 모델로 설명된다.
백반증(leukoplakia)과 홍반증(erythroplakia)은 구강설암의 주요 전암 병변이다. 경증 이형성증의 악성화율은 낮으나, 중등도~중증 이형성증(severe dysplasia) 또는 상피내암(carcinoma in situ)은 악성화 위험이 15~30%에 달한다. 만성 자극부위(혀 측면)의 과각화증과 반복성 궤양이 전암 병변 선행에 기여한다.
EGFR/RAS/MAPK 경로: EGFR 과발현 → RAS → RAF → MEK → ERK 연쇄 활성화로 세포 증식·생존·침윤이 증가한다. PI3K/AKT/mTOR 경로: PIK3CA 변이 또는 PTEN 소실에 의한 경로 과활성화로 단백질 합성, 세포 성장, 자가포식 억제가 유도된다. Wnt/β-catenin 경로: APC 또는 CTNNB1 변이를 통한 β-catenin 핵 내 축적이 증식·분화 관련 유전자를 과발현시킨다. Notch 경로: NOTCH1 기능 소실 변이가 편평상피 분화를 억제하여 역설적 발암 촉진 효과를 나타낸다.
침윤 깊이(DOI)는 종양의 가장 두꺼운 부위를 기준으로 측정되며, 5 mm 미만, 5~10 mm, 10 mm 초과에 따라 T 분류에 영향을 미친다. DOI 증가는 림프관 침범, 신경주위 침범, 경부림프절 전이 위험의 증가와 직결된다. 신경주위 침범(perineural invasion, PNI)은 나쁜 예후와 관련되며, 특히 종양외 신경주위 침범(extratumoral PNI)은 보조방사선의 적응증이 된다.
혀암의 증상은 발생 위치와 병기에 따라 다양하다. 구강설(oral tongue, 전방 2/3)은 직접 시진이 가능하여 비교적 조기 발견이 용이하나, 증상이 경미하거나 구내염과 유사하여 오인될 수 있다.
가장 흔한 초기 증상은 혀 측면 또는 복면의 통증 없는 궤양이다. 궤양은 경계가 불규칙하고 출혈이 동반될 수 있으며, 일반 구내염과 달리 2~3주 이상 지속되는 특징이 있다. 백반증(흰 반점)이나 홍반증(붉은 반점)이 선행할 수 있으며, 이 시기에는 통증이 거의 없어 무시되는 경우가 많다. 혀에 갑자기 생긴 단단한 결절(nodule)이나 종괴 감각도 초기 표현이다.
종양이 성장하면서 설동통(glossodynia), 저작 시 통증, 연하통이 나타난다. 혀 근육 침범이 심해지면 발음장애(dysarthria)와 저작 장애가 발생한다. 종양이 혀 하면(복면)의 신경을 침범하면 혀 저림, 통증, 이상 감각이 나타난다. 혀 기저부로의 침범이 진행되면 연하곤란이 두드러진다. 개구장애(trismus)는 익상근 침범 시 나타나며, 구강 섭취를 심각하게 제한한다.
경부에 단단하고 무통성 종괴가 촉지되는 경우 경부림프절 전이를 시사하며, 혀암 환자의 첫 내원 시 약 30~40%에서 이미 림프절 전이가 확인된다. 진행 암에서는 체중감소, 식욕부진, 전신 피로 등의 전신 증상이 동반된다.
혀암의 신체검사는 구강 내 직접 시진과 쌍수 촉진(bimanual palpation)이 핵심이다.
혀 측면(가장 흔한 부위), 복면, 배면, 설첨에 불규칙한 경계의 궤양성 병변 또는 외장성 종괴가 관찰된다. 병변 주위에 백반증이나 홍반증이 동반되는 경우가 많다. 쌍수 촉진 시 종양은 단단한 경화성 종괴로 촉지되며, 종양의 심부 침윤 정도를 손가락으로 평가할 수 있다. 혀 운동 제한(편측 고정 또는 양측 고정)은 심부 근육 침범을 시사한다.
동측 경부 II·III·IV구역 림프절 촉진 시 단단하고 무통성의 결절이 확인된다. 피막외 침범(ENE)이 있으면 림프절이 주위 조직과 유착되어 비가동성을 보인다. 혀암은 대측 경부로도 전이될 수 있어 양측 경부를 모두 평가해야 한다.
혀밑신경(CN XII) 침범 시 혀가 마비측으로 편위되는 것이 관찰된다. 설신경(CN V3) 침범 시 혀 전방부의 감각 저하가 나타날 수 있다. 혈액검사에서는 특이 종양표지자가 없으나, 빈혈, 저알부민혈증, 염증 지표 상승이 동반될 수 있다.
CT에서 조영 증강 이질성 종괴로 나타나며, 하악골 침범 여부 확인에 유용하다. MRI는 종양의 침윤 깊이, 설근부로의 침범, 신경주위 침범 평가에 탁월하다. PET-CT는 원격 전이 및 이소성 원발 종양 탐색에 활용된다.
혀암은 구강 내 직접 시진이 가능한 위치에 발생하므로, 적절한 교육을 받은 의료인에 의한 구강 시각검사가 가장 효과적인 선별 수단이다.
한국 국가암검진 프로그램에서 구강암에 대한 시각검사가 포함되어 있으며, 치과의사 또는 이비인후과 의사에 의한 구강 점막 검사가 시행된다. 검진 중 발견된 2주 이상 지속되는 궤양, 백반증, 홍반증, 설명되지 않는 통증은 즉각 상급 의료기관 의뢰의 적응증이 된다.
흡연력 20갑년 이상이거나 하루 음주량이 많은 경우, 전암 병변이 확인된 환자, Fanconi 빈혈 등 유전성 위험인자를 가진 환자는 3~6개월 간격의 구강 시진과 필요 시 생검이 권장된다. 불량 보철물이나 날카로운 치아로 인한 만성 혀 자극을 즉각 교정하는 것도 선별과 동시에 이루어진다.
환자 스스로 거울을 이용하여 혀의 측면, 복면, 설첨을 정기적으로 관찰하도록 교육한다. 3주 이상 지속되는 백색·적색 반점, 무통성 궤양, 경화성 종괴, 원인 불명의 통증이 있을 경우 즉시 의료인을 방문하도록 안내한다.
구강 백반증의 조직생검 및 분류는 악성화 위험 평가에 필수적이다. 중등도 이상의 이형성증이 확인되면 레이저 소작, 외과적 절제, 또는 집중 추적 관찰을 시행한다. 홍반증은 악성화율이 높으므로 반드시 생검을 시행한다.
CT(조영증강, 턱뼈 포함 범위): 1차 영상검사로, 종양 크기·위치·하악골 침범·경부림프절 전이를 평가한다. 경부림프절 피막외 침범 평가에도 유용하다. MRI(T2, 조영증강 T1): 혀 내부 구조물의 침윤 깊이, 신경주위 침범, 설근부로의 침범을 정밀 평가한다. PET-CT: 원격 전이 및 이소성 원발 종양 배제에 사용되며, 임상 III-IV기에서 표준 검사이다.
진단은 반드시 조직학적 확인으로 이루어지며, 절개생검(incisional biopsy) 또는 구강 내 펀치 생검이 시행된다. 혀암의 약 90% 이상은 편평세포암(SCC)이며, 분화도(well/moderately/poorly differentiated)가 예후에 영향을 미친다. 소침샘 기원 선암, 림프종, 흑색종도 드물게 발생한다. 병리 보고서에는 침윤 깊이(DOI), 신경주위 침범(PNI), 림프혈관 침범(LVI), 절제 변연 상태가 필수적으로 포함되어야 한다.
AJCC 8판에서 DOI가 T 분류에 통합되었다. T1: 크기 ≤2 cm이고 DOI ≤5 mm; T2: 크기 >2~4 cm 또는 DOI >5~10 mm; T3: 크기 >4 cm 또는 DOI >10 mm; T4a: 인접 구조물(피질골, 외설근, 하악골 등) 침범; T4b: 광범위 침범. 경부림프절(N) 분류는 크기, 수, 측면성, 피막외 침범 여부로 결정된다.
임상적으로 경부 음성(cN0)인 조기(T1-T2) 혀암에서 감시림프절 생검(SLNB)은 선택적 경부청소술의 대안으로 연구 중이다. SLNB 음성 시 경부청소술을 생략할 수 있어 이환율(morbidity) 감소에 기여한다.
혀암의 치료는 병기, 침윤 깊이, 신경주위 침범, 절제 변연 상태, 환자 전신 상태 및 기능 보존 목표를 고려하여 MDT가 결정한다.
외과적 절제가 혀암의 1차 치료 원칙이다. 조기(T1-T2) 혀암은 부분 설절제술(partial glossectomy)로 충분하며, 절제 변연은 5 mm 이상 확보하는 것이 목표이다. DOI가 4 mm 이상인 경우 선택적 경부청소술(selective neck dissection, level I-III)을 동시 시행한다. 진행된 경우(T3-T4) 광범위 설절제 또는 반설절제(hemiglossectomy)와 함께 유리 피판(전완 유리피판 또는 ALT 피판)을 이용한 재건이 필요하다. 하악골 침범 시 분절 하악절제(segmental mandibulectomy)가 병행된다.
수술 후 고위험 병리소견(절제 변연 양성, 신경주위 침범, 림프혈관 침범, pN2 이상, 피막외 침범)이 있는 경우 보조방사선(adjuvant RT) 또는 동시항암화학방사선(concurrent CRT)이 시행된다. IMRT/VMAT로 원발부와 경부에 60~66 Gy를 처방한다. 고위험 소견(양성 변연, ENE)에서는 cisplatin 병합 CRT가 표준이다.
재발·전이성 병기에서 KEYNOTE-048 연구에 근거하여 pembrolizumab 단독(CPS≥1) 또는 pembrolizumab+cisplatin/carboplatin+5-FU 병합이 1차 치료로 사용된다. CheckMate 141 연구에 근거한 nivolumab은 백금계 실패 후 2차 치료이다. Cetuximab+EXTREME 병합(cetuximab+cisplatin/carboplatin+5-FU)도 여전히 사용된다. NCCN 가이드라인(v1.2026)은 치료 전 PD-L1 CPS, TMB, MMR 검사를 권장한다.
혀암의 예후는 병기, 침윤 깊이, 신경주위 침범, 경부림프절 전이, 절제 변연 상태에 의해 크게 결정된다.
| 병기 | 5년 생존율(개략) | 주요 특성 |
|---|---|---|
| I (T1N0M0) | 75~85% | DOI ≤5 mm, 조기 절제 가능 |
| II (T2N0M0) | 60~70% | DOI 5~10 mm, 선택적 경부청소 시행 |
| III (T3 또는 N1) | 40~55% | 림프절 전이, 보조 치료 필요 |
| IV (T4 또는 N2-3) | 20~35% | 광범위 침범, 복합 치료 필요 |
경부림프절 전이가 있는 환자의 5년 생존율은 전이가 없는 환자(약 85.7%)에 비해 22.2%로 급감하는 것이 국내 연구에서 보고되었다. 피막외 침범(ENE)이 동반되면 예후가 더욱 불량하다.
수술 범위, 재건 방법, 방사선 조사 범위에 따라 연하기능, 발음, 구강건조증, 미각 변화 등의 기능 손상이 장기 삶의 질에 영향을 미친다. 언어치료, 연하재활, 영양지원이 치료 계획에 통합되어야 한다.
금연은 혀암 예방에서 가장 효과적인 단일 개입이다. 금연 지원(상담, 니코틴 대체요법, 약물 치료)을 통해 금연을 유도하고, 간접흡연 노출도 최소화한다. 절주: 1일 2단위 이하의 음주를 유지하거나 금주를 목표로 한다. 흡연과 음주를 모두 중단하면 혀암 위험이 수배 감소한다. 구강위생: 정기적인 치과 검진, 불량 보철물·날카로운 치아 교정, 구강 청결 유지를 통해 만성 자극을 제거한다. HPV 백신: 9가 HPV 백신이 HPV 관련 구강암(설근부 포함) 예방에 기여할 수 있으나, 구강설암에서의 직접 예방 효과는 아직 증명 단계이다.
정기 구강 시진(연 1회 이상)과 자기 구강 검사 습관이 조기 발견에 핵심적이다. 전암 병변(백반증, 홍반증, 구강편평태선) 발견 시 즉각적인 의뢰와 추적 관찰이 필요하다. 금연 후에도 과거 흡연자는 위험이 지속되므로 정기 검진을 지속한다.
레티노이드(all-trans retinoic acid)는 구강 백반증의 퇴행을 유도하는 것으로 연구되었으나, 독성 및 재발 문제로 임상 사용이 제한적이다. 셀레코시브, 그린티 추출물(EGCG) 등의 화학예방 효과가 소규모 연구에서 탐색되었으나 임상 표준으로 확립되지는 않았다.
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