| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류코드 | ICD-10: C15 / 산정특례: V193 / 본인부담 5% (암 등록일로부터 5년간) |
| B. 동의어 | 식도암, 식도 편평세포암종, 식도 선암종, Esophageal carcinoma, Esophageal cancer (EC) |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 주로 60대(한국 39.4%), 이후 70대; 남성이 여성의 약 7배 |
| 1. 역사 | 식도암 역사, 식도 수술(Ivor Lewis) 발전, 바렛 식도 발견, HER2·면역치료 시대 |
| 2. 원인 | 흡연, 음주(ESCC), GERD·비만·바렛식도(EAC), 열음료, 니트로사민, 아칼라시아 |
| 3. 유전학 | ESCC: TP53·CDKN2A·NFE2L2·NOTCH1; EAC: TP53·SMAD4·CDKN2A·HER2 증폭 |
| 4. 일반 역학 | 한국 연간 약 3,100건, 남녀비 6.9:1, ESCC 91.5%; 중국·동아시아 고발생 |
| 5. 발생기전 | 필드 암화(ESCC), GERD→바렛→이형성→선암(EAC), 다단계 발암 |
| 6. 증상 | 연하 곤란(진행성), 체중 감소, 흉통, 역류, 구역, 쉰 목소리, 흑색변 |
| 7. 징후 | 체중 감소, 경부 림프절 종대, 성대 마비, 식도경 종양 소견, 혈액 검사 이상 |
| 8. 선별 검사 | 내시경(루골 염색·NBI), 바렛식도 감시 내시경, 고위험군 조기 검진 |
| 9. 진단법 | 상부위장관내시경+조직검사, CT, PET-CT, EUS, TNM(AJCC 8판), HER2 검사 |
| 10. 치료법 | 식도절제술, CCRT, 신보조화학방사선, 트라스투주맙, KEYNOTE-590/811, 니볼루맙 |
| 11. 예후 | 5년 생존율 I기 80%↑, II기 40~50%, III기 15~25%, IV기 5% 미만 |
| 12. 예방법 | 금연, 절주, GERD 치료, 비만 관리, 열음료 자제, 바렛식도 감시 |
| 13. 참고문헌 | van Hagen P et al. N Engl J Med 2012 외 9개 논문 |
식도암은 인류 역사에서 매우 오래된 암 중 하나로, 고대 중국 의학 문헌에도 연하 곤란 관련 질병이 기술되어 있다. 근대 의학에서 식도암의 체계적 기술은 19세기부터 시작되었으며, 1877년 Czerny가 최초의 식도 절제술을 시도한 것이 식도 수술의 역사적 출발점이다. 그러나 초기 수술 관련 사망률은 매우 높았다. 1913년 Franz Torek이 최초의 성공적 경흉강 식도 절제술을 시행하였고, 이후 1946년 Ivor Lewis가 우측 개흉과 복부 접근을 결합한 식도 위 문합술(Ivor Lewis esophagectomy)을 확립하여 현재 표준 술식의 기초가 되었다.
1950~60년대에 방사선 치료와 항암화학요법이 도입되면서 식도암에서의 비수술적 치료 가능성이 탐색되기 시작하였다. 1980년대에 시스플라틴 기반 항암화학요법과 방사선 치료를 병용하는 CCRT가 절제 불가 식도암에서 효과를 보임이 확인되었다. 바렛 식도(Barrett esophagus)는 1950년 Norman Barrett이 기술한 식도 점막의 장형 화생 상태로, 위식도역류의 만성 합병증이며 식도 선암종의 전암 병변임이 이후 확립되었다.
한국에서 식도암은 국립암센터 자료에 따르면 연간 약 3,000건 이상 발생하며, 편평세포암종이 91.5%로 압도적이다. 2010년대부터 HER2 표적치료(트라스투주맙)가 HER2 양성 위·식도 선암종에 도입되었고, 2020년대에는 KEYNOTE-590(펨브롤리주맙+항암화학요법), CheckMate-648(니볼루맙+항암화학요법) 등의 면역 관문 억제제 병용 요법이 진행성 식도암의 1차 치료로 확립되면서 치료 패러다임이 혁신되었다.
식도암의 원인은 조직학적 아형에 따라 명확히 구분된다. 식도 편평세포암종(ESCC)은 한국을 포함한 동아시아에서 압도적 다수를 차지하며, 주요 위험 인자는 흡연과 음주이다. 흡연은 담배 연기 발암 물질이 식도 점막에 직접 노출되어 DNA 손상을 유발한다. 음주는 알코올과 아세트알데히드의 점막 독성을 통해 식도 편평 상피에 손상을 가하며, 특히 ALDH2 결핍 유전자형(동아시아인의 약 30~40%에서 관찰)을 가진 음주자에서 아세트알데히드 축적이 증가하여 ESCC 위험이 현저히 높아진다.
식이 요인으로는 65°C 이상의 열음료(뜨거운 차, 뜨거운 죽) 섭취가 IARC에 의해 2A군 발암 물질로 분류되었으며, 중앙아시아, 동아시아, 남아메리카 일부 지역에서 ESCC 고발생과 연관된다. 니트로사민 함유 식품(절임 채소, 훈제육), 아플라톡신 오염 식품, 채소·과일 부족 식단도 관련된다. 식도 선암종(EAC)의 주요 위험 인자는 위식도역류병(GERD)과 비만이다. 만성 GERD에 의한 위산·담즙의 식도 점막 노출이 반복되면 바렛 식도(Barrett esophagus)가 발생하고, 이것이 이형성을 거쳐 선암종으로 진행한다. 비만은 복압 증가와 GERD 촉진을 통해 EAC 위험을 높인다.
이외 아칼라시아(achalasia, 식도 이완불능증)는 식도 내 음식물 정체와 반복 자극으로 장기적으로 ESCC 위험을 증가시킨다. 인두-식도 게실(Zenker's diverticulum) 등도 드물게 관련된다. 방사선 치료 과거력(경부·종격동 방사선 치료 후 이차성 식도암 발생 가능)도 위험 인자이다.
식도암의 분자 유전학적 특성은 ESCC와 EAC로 뚜렷이 구분된다. ESCC의 전장 유전체 분석에서 가장 흔한 체세포 변이는 TP53(약 80~90%)이며, 이어 CDKN2A 결손(50~60%), NFE2L2(산화 스트레스 반응 조절, 10~15%), NOTCH1(10~20%), RB1(5~15%), FBXW7(10%) 등이 있다. EGFR 증폭과 CCND1 증폭도 ESCC의 일부에서 관찰된다. 흡연 관련 돌연변이 서명(SBS4)이 ESCC에서 흔히 확인된다.
EAC에서는 TP53(약 70%), SMAD4(약 10%), CDKN2A(약 15%), ARID1A(약 10%), PIK3CA(약 10%), ERBB2(HER2) 증폭(약 15~20%)이 주요 유전자 이상이다. HER2 증폭은 EAC에서 특히 중요한 치료 표적으로, 트라스투주맙 병용 항암 치료의 근거가 된다. VEGFR2 과발현은 라무시루맙(ramucirumab) 표적 치료의 근거이다. PD-L1 발현은 ESCC와 EAC 모두에서 관찰되며, 면역 관문 억제제 치료 반응의 바이오마커로 활용된다.
바렛 식도에서 EAC로의 진행은 다단계 유전자 변이 누적으로 설명된다. TP53 변이가 바렛 이형성 단계에서 이미 발생하며, CDKN2A 결손, 염색체 이배수성(aneuploidy) 증가, 최종적으로 HER2·VEGFR2 등 성장 인자 수용체 증폭이 침윤 선암 단계에서 나타난다. 약물 유전체학적으로 ERCC1, ERCC2 등 nucleotide excision repair 유전자 다형성이 시스플라틴 감수성과 연관된다.
식도암은 전 세계적으로 연간 약 60만 명이 진단되는 암으로, 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나이다. ESCC는 동아시아(중국, 한국, 일본, 이란, 중앙아시아)에서 고발생하며, 중국 하남성·산시성 등 식도암 고위험 지역(belt)에서는 인구 10만 명당 100명 이상의 발생률을 보인다. EAC는 서양(미국, 영국, 호주)에서 증가 추세이며, 비만 유병률과 GERD 증가를 반영한다.
한국의 식도암 발생 현황(국립암센터 중앙암등록본부 기준): 2023년 기준 연간 약 3,100건(전체 암의 1.1%), 인구 10만 명당 조발생률 6.1명이다. 남녀비는 약 6.9:1로 남성이 압도적이며, 60대가 약 39.4%, 70대 28.1%, 50대 15.0% 순이다. 조직학적으로 ESCC가 91.5%, 선암종이 2.2%로 한국은 ESCC 압도 국가이다. 발생 추세는 흡연율 감소와 함께 완만한 감소 경향을 보이나, 고령 인구 증가로 절대 발생 건수는 유지되고 있다.
지리적 분포에서 중국 하남성을 포함한 이른바 '식도암 벨트(esophageal cancer belt)'가 이란, 중앙아시아를 거쳐 동아프리카까지 이어진다. 이 지역들은 공통적으로 열음료, 니트로사민 함유 식품, 영양 결핍 등이 복합적 위험 인자로 작용한다. 한국에서 음주 관련 ALDH2 변이 유전자형 분포가 ESCC 발생에 기여하는 것으로 보인다.
식도암의 발생기전은 두 가지 주요 경로로 구분된다. ESCC 발생기전: 흡연·음주 등 발암 물질에 의해 식도 편평 점막이 만성 손상을 받고, '필드 암화(field cancerization)' 개념에 따라 식도 전체 또는 상부 소화기관 점막의 다발성 부위에서 유전자 변이가 축적된다. TP53 변이가 조기에 발생하고, CDKN2A 결손이 세포 주기 탈출을 유발하며, NFE2L2 변이가 산화 스트레스 방어를 강화하여 발암 세포 생존을 돕는다. 이형성(dysplasia) → 상피내암(CIS) → 침윤 편평세포암종의 다단계 진행이 루골 요오드 염색이나 NBI 내시경으로 관찰 가능하다.
EAC 발생기전(바렛 식도 경로): 만성 GERD에 의해 식도 원위부 편평 점막이 위산과 담즙에 반복 노출되면, 정상 편평 상피가 산에 저항성이 있는 원주 상피(장형 화생, columnar metaplasia)로 대체된다. 이 상태가 '바렛 식도(Barrett esophagus)'이다. 바렛 식도의 연간 악성화율은 약 0.1~0.3%이다. 이후 저도 이형성(low-grade dysplasia) → 고도 이형성(high-grade dysplasia) → 침윤 선암종의 순서로 진행하며, 각 단계에서 TP53, CDKN2A, 염색체 이배수성, HER2 증폭 등이 누적된다. 비만에 의한 인슐린 저항성, 호르몬 변화, 만성 저산소 환경도 바렛 식도에서 EAC로의 진행을 촉진한다.
공통적으로 두 경로 모두에서 종양미세환경 내의 면역 억제, 혈관 신생(VEGF), 상피-중간엽 전환(EMT), 침윤성 획득, 림프관 및 혈행 전이의 단계를 거친다. 식도는 점막하 림프관 네트워크가 풍부하여 조기에 경부·종격동·복강 림프절로 전이가 이루어진다.
식도암의 가장 특징적이며 흔한 증상은 진행성 연하 곤란(dysphagia)이다. 처음에는 고형식 연하 시 막히는 느낌으로 시작하여, 진행하면 연죽식·유동식 연하도 어려워지고 결국 타액조차 삼키기 힘들어진다. 이 진행성 경과가 수 주~수 개월에 걸쳐 나타나는 점이 특징적이다. 연하 곤란과 함께 체중 감소가 동반되며, 진단 시 평균 10~15% 체중 감소가 흔하다. 영양 불량은 치료 예후에도 부정적 영향을 미친다.
흉통 또는 흉부 불쾌감은 종양의 식도벽 침범과 주위 구조물(대동맥, 종격동) 압박·침윤에 의해 발생한다. 지속적인 등 또는 흉골 후 통증은 대동맥·척추 침범을 시사한다. 역류, 구토, 구역은 식도 폐색에 의해 나타나며, 음식물과 타액의 역류가 흡인성 폐렴을 유발할 수 있다. 쉰 목소리(hoarseness)는 반회후두신경 침범을 의미하며, 종격동 림프절 전이 또는 상부 식도의 종양이 신경을 압박·침윤할 때 발생한다. 기침은 기관-식도루(tracheoesophageal fistula) 또는 흡인성 폐렴을 의미하며, 식사 중 기침이 나타나면 식도-기관 연결을 의심해야 한다. 혈변(흑색변 또는 토혈)은 종양 표면 출혈, 식도궤양에 의해 발생하며, 만성 출혈로 빈혈이 동반될 수 있다.
불행히도 조기 식도암은 무증상이거나 증상이 매우 경미하여 진단이 늦어지는 경우가 많다. 연하 곤란이 시작되면 이미 식도 관강의 약 60% 이상이 종양으로 좁아진 상태일 가능성이 높다.
식도암의 신체 검진 소견은 진행 정도에 따라 다르다. 초기에는 특이 이학적 소견이 없는 경우가 많다. 가장 중요한 징후는 현저한 체중 감소와 영양 불량의 소견이다. 흡수 불량, 연하 불능에 의한 탈수, 피하 지방·근육 소실이 관찰된다. 경부 림프절 종대는 상부 식도 또는 경부 식도 기원 ESCC에서 흔하며, 상쇄골와(supraclavicular fossa) 림프절 종대는 원격 전이를 시사한다(Virchow's node 유사). 성대 마비에 의한 쉰 목소리가 청진 또는 문진에서 확인되면 반회후두신경 침범을 강력히 의심한다.
호너 증후군(Horner's syndrome: 동공 축소, 안검 하수, 무한증)은 교감신경 침범을 시사한다. 간 비대는 간 전이 시 나타날 수 있다. 혈액 검사에서는 빈혈(만성 출혈, 영양 불량), 저알부민혈증(영양 불량), 간 기능 이상(간 전이 또는 영양 불량), LDH·ALP 상승(뼈·간 전이) 등이 관찰된다. CEA, SCC 항원, CA19-9 등 종양표지자는 특이도가 낮아 진단보다 치료 반응 추적에 보조적으로 활용된다. HER2 양성 여부는 조직 생검을 통한 면역조직화학(IHC) 또는 FISH 검사로 확인하며, 이는 치료 선택에 직접 영향을 미친다.
식도-기관루가 발생한 경우 기침, 발열, 폐렴 소견이 관찰된다. 기관지경에서 식도-기관 연결 부위가 확인될 수 있다. 이는 일반적으로 진행 ESCC에서 CCRT 중 또는 진행으로 인해 발생하며, 기관지 스텐트 또는 식도 스텐트로 완화적 처치가 필요하다.
한국에서 식도암에 대한 별도의 국가 암검진 프로그램은 없으나, 위암 국가 검진(40세 이상, 2년 주기 위내시경 또는 위장조영촬영) 시행 중 식도 점막도 함께 관찰하는 것이 권장된다. 중국 하남성 등 고위험 지역에서는 루골 요오드 염색 내시경을 이용한 대규모 선별 검사가 시행되어 조기 식도암 발견에 효과를 보이고 있다. 루골 염색은 정상 편평 점막을 갈색으로, 이형성·암 부위를 무색으로 표지하여 병변을 쉽게 발견할 수 있다.
바렛 식도 감시 내시경은 EAC 예방을 위한 핵심 선별 도구이다. GERD가 5년 이상 지속되거나 비만, 50세 이상 남성인 경우 바렛 식도 유무 확인을 위한 내시경 검사를 시행하며, 바렛 식도 확진 시에는 이형성 정도에 따라 정기 감시 내시경(저도 이형성: 6~12개월 간격, 고도 이형성: 내시경 치료 또는 즉각 수술 검토)을 시행한다. 좁은 대역 영상(NBI), 공초점 레이저 내시경(confocal laser endomicroscopy) 등 최신 내시경 기술이 이형성 발견율을 높인다.
고위험군(30 pack-year 이상 흡연자, ALDH2 변이 음주자, 열음료 다량 섭취자)에서 상부위장관내시경을 이용한 정기 식도 평가가 권장된다. 혈장 DNA 메틸화 또는 ctDNA(순환 종양 DNA)를 이용한 액체 생검이 식도암 선별에 탐색되고 있으나 임상적 확립에는 추가 연구가 필요하다.
식도암의 확진은 상부위장관내시경(EGD) + 조직생검으로 이루어진다. 내시경에서 식도 점막의 발적, 융기, 궤양, 협착 병변을 확인하고 복수 부위에서 생검을 시행한다. 루골 요오드 염색 또는 NBI를 병용하면 경계 불분명 병변의 범위 파악에 도움이 된다. 조직 병리에서 편평세포암종 또는 선암종을 확진하며, HER2 검사(IHC, FISH), PD-L1 CPS, MMR/MSI 검사를 추가한다.
병기 결정을 위해 조영 증강 CT(흉부·복부·경부), PET-CT, 내시경 초음파(EUS)가 표준적으로 사용된다. CT는 림프절 전이와 원격 전이 평가에, EUS는 종양의 T 병기(점막·근육층 침범 깊이) 평가에 가장 정확하며 특히 T1~T3 구분에 유용하다. PET-CT는 잠재적 원격 전이(M1) 탐색에 핵심이다. AJCC 8판 TNM 병기: Tis(상피내암) → T1a(점막고유층), T1b(점막하층), T2(근육층), T3(외막), T4a(흉막·심낭·횡경막 침범), T4b(대동맥·척추·기관 침범). N0(림프절 전이 없음), N1(1~2개), N2(3~6개), N3(7개 이상). M1은 원격 전이. 상부 식도 ESCC의 경우 경부 림프절도 지역 림프절로 분류한다.
기관-식도루가 의심되면 기관지경을 추가로 시행한다. 흉강경 또는 복강경을 이용한 수술 전 재병기(staging) 검사가 선택적으로 시행될 수 있다. 경우에 따라 복강경 탐색술로 복막 전이를 배제한다.
식도암의 치료는 병기에 따라 결정된다. 조기 식도암(T1a)은 내시경 점막하박리술(ESD) 또는 내시경 점막절제술(EMR)로 완치 가능하다. T1b 이상~III기의 수술 적응 환자에서는 신보조 동시항암방사선요법(Neoadjuvant CCRT) 후 식도 절제술이 표준이다. CROSS 연구(van Hagen 등, NEJM 2012)는 카보플라틴+파클리탁셀+방사선(41.4Gy) 선행 후 식도 절제술이 수술 단독 대비 OS를 현저히 향상시킴을 입증하였다(5년 생존율 47% vs. 34%). 수술 방식은 Ivor Lewis 식도절제술(우측 개흉+복부 접근), McKeown 식도절제술(우측 개흉+복부+경부 문합), 또는 최소침습 식도절제술(MIE)이 사용된다.
절제 불가 국소 진행성(T4b) 또는 환자 상태상 수술 불가 시에는 근치적 CCRT가 선택지이다. 시스플라틴+5-FU 또는 파클리탁셀+카보플라틴과 방사선(50~50.4Gy) 병용이 사용된다. 재발·전이성 식도암의 1차 치료로는 KEYNOTE-590 연구를 근거로 펨브롤리주맙+시스플라틴+5-FU가 PD-L1 CPS≥10 ESCC 및 전체 EAC에서 OS를 향상시켜 현재 표준 1차 치료로 자리 잡았다. CheckMate-648(nivolumab+항암화학요법)도 PD-L1 발현 ESCC에서 OS 향상을 입증하여 승인받았다. HER2 양성 EAC에서는 KEYNOTE-811을 근거로 펨브롤리주맙+트라스투주맙+항암화학요법이 표준이다. 라무시루맙(ramucirumab, VEGFR2 단클론항체)은 2차 치료로 승인되어 있다.
완화적 처치로 식도 스텐트 삽입(연하 곤란 완화), 내시경 레이저 치료, 방사선 완화 치료가 사용된다. 영양 지원(경비위관, 경피내시경위루술, 완전비경구영양)은 치료 기간 중 영양 상태 유지에 필수적이다.
식도암의 예후는 매우 불량하여 전체 5년 생존율이 약 15~20%에 불과하다. 이는 진단 당시 이미 진행 병기인 경우가 많기 때문이다. 병기별 5년 생존율은 Tis~T1 약 60~80%, T2N0 약 40~50%, T3N0 약 25~40%, III기(림프절 전이 동반) 약 15~25%, IV기(원격 전이) 약 3~5%로 보고된다. 조기 식도암(ESD 대상)에서는 5년 생존율이 90% 이상에 달한다. 신보조 CCRT 후 수술한 경우 병리적 완전 관해(pCR)를 달성한 환자는 장기 예후가 현저히 좋다.
예후 인자로는 병기(T, N, M), 조직학적 분화도, 림프절 전이 수, 절제연 상태(R0 vs. R1/R2), 수술 전 치료 반응(pCR), HER2·PD-L1 발현 상태가 있다. HER2 양성 EAC에서 트라스투주맙 병용 치료 후 생존 기간이 개선된다. PD-L1 CPS≥10인 ESCC에서 펨브롤리주맙 병용의 OS 이익이 크다. CROSS 연구 이후 신보조 CCRT+수술을 받은 환자에서 5년 OS가 약 47%로 향상되었으며, CheckMate-577(니볼루맙 수술 후 보조 치료) 연구는 신보조 CCRT 후 수술 이후 잔존 병변이 있는 환자에서 니볼루맙 보조 치료가 DFS를 유의하게 향상시킴을 보였다.
재발은 주로 국소(문합부, 종격동) 및 원격(폐, 간, 뼈) 전이로 나타나며, 수술 후 2년 이내에 가장 많다. 치료 후 장기 추적에서 폐 기능, 연하 기능, 체중 유지, 영양 상태, 삶의 질 평가가 중요하다.
식도암 예방의 가장 효과적인 방법은 ESCC에 대해서는 금연과 절주이다. 흡연과 음주 중단은 식도 발암 위험을 단계적으로 낮추며, 복합 중단 시 시너지 효과가 있다. ALDH2 변이(rs671) 유전자형 보유자에서는 소량 음주도 아세트알데히드 축적 위험이 있으므로 절주 또는 금주가 특히 중요하다. 열음료 자제(65°C 이하로 냉각 후 섭취)는 특히 중앙아시아, 동아시아 고위험 지역에서 효과적 예방책이다. 채소와 과일 풍부 식단, 적절한 영양 유지, 오염된 식품(아플라톡신, 니트로사민) 회피도 보조적 예방책이다.
EAC 예방을 위해서는 GERD의 적극 치료(프로톤 펌프 억제제), 체중 관리(비만 예방), 위산 역류 악화 요인(고지방식, 알코올, 카페인, 흡연) 회피가 핵심이다. 바렛 식도가 확인된 경우에는 정기적인 감시 내시경을 통해 고도 이형성 또는 조기 암을 발견하고 내시경 치료(ESD, EMR, 고주파열치료: RFA)를 시행함으로써 침윤 EAC 발생을 예방할 수 있다. 아스피린 및 NSAIDs가 바렛 식도에서 EAC 위험을 일부 낮춘다는 관찰 연구 결과가 있으나 일상적 예방 사용은 권고되지 않는다. 고위험군에서의 내시경 선별 프로그램 확대가 식도암 예후 향상에 기여할 것으로 기대된다.