입술의 악성신생물 (구순암)(Malignant neoplasm of lip)

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1. 역사

입술 부위 악성 병변에 대한 관찰은 인류 의학사에서 상당히 이른 시기부터 이루어졌다. 고대 이집트의 에베르스 파피루스(Ebers Papyrus, 기원전 약 1550년)에는 입술을 포함한 구강 병변에 대한 기술이 단편적으로 등장하며, 기원전 5세기 히포크라테스(Hippocrates)는 구강 내 궤양성 병변을 언급하면서 피부와 점막에서 발생하는 다양한 종괴를 묘사하였다. 그러나 입술암을 독립된 질병 단위로 명확히 분류한 것은 근대 병리학의 발달 이후이다.

18~19세기 유럽에서 두경부 암에 대한 임상적 이해가 빠르게 진전되었다. 영국의 외과의 퍼시벌 포트(Percivall Pott)는 1775년 굴뚝 청소부의 음낭암과 그을음 노출 사이의 인과 관계를 최초로 기술하였는데, 이와 같은 환경적 노출과 암 발생의 연결 개념이 점차 구순부 병변에도 적용되기 시작하였다. 19세기 중반에는 파이프 담배 흡연과 하순 궤양의 연관성이 임상 의사들에 의해 반복적으로 보고되었으며, 특히 선원·농부·어부처럼 장시간 야외 작업을 하는 남성에서 하순의 만성 궤양과 종괴가 빈번하다는 사실이 주목받았다.

1907년 독일의 병리학자 파울 운나(Paul Gerson Unna)는 선원들의 피부 및 입술 병변에서 만성 태양 노출이 세포 손상을 유발한다는 중요한 개념을 제시하였으며, 그가 기술한 "Seamen's skin"은 오늘날 광선각화증(actinic keratosis) 및 광선구순염(actinic cheilitis)의 전신으로 인정된다. 1920~30년대에 걸쳐 자외선이 암 유발의 직접적 원인임을 동물실험으로 증명하는 연구들이 발표되면서, 구순암의 발병에 자외선 조사(UV irradiation)가 핵심 역할을 한다는 과학적 근거가 확립되었다.

외과적 치료의 역사에서는 19세기 후반부터 입술 병변의 절제와 재건에 관한 다양한 술식이 개발되었다. 1872년 아베(Robert Abbe)가 상하순 교차 피판술(Abbe flap)을 최초로 기술하였고, 1904년 에스트란더(Jacob August Estlander)는 구각부를 포함한 결손 재건에 특화된 피판술을 발표하였다. 1974년 유고슬라비아 외과의사 카라판지크(Miodrag Karapandzic)가 신경혈관을 보존하면서 대용량 하순 결손을 재건하는 회전 전진 피판술을 기술함으로써, 기능적·미용적으로 우수한 재건 결과를 달성할 수 있게 되었다.

분자생물학 시대에 접어들면서 구순암의 병리기전에 대한 이해가 획기적으로 심화되었다. 1990년대 이후 TP53 종양억제유전자의 돌연변이가 UV 손상의 '분자적 서명(molecular signature)'으로 규명되었고, 9p·9q 염색체의 이형접합성 소실(LOH)이 구순암의 초기 분자 사건임이 밝혀졌다. 2000년대에는 Mohs 미세도식 수술(Mohs micrographic surgery)이 구순부 편평세포암에 적용되어 기존 광범위 절제술에 비해 조직 보존 효과와 유사한 재발률을 보이는 것이 보고되었다. 최근에는 EGFR 표적 치료제(세투시맙)와 면역관문억제제(펨브롤리주맙, 니볼루맙)가 진행성·재발성 두경부 편평세포암의 표준 치료로 자리잡으면서, 수술 불가능한 구순암에서도 새로운 치료 옵션이 확대되고 있다.

한국에서는 구순암이 전체 암 발생의 약 0.2%를 차지하는 비교적 희귀한 암으로, 국립암센터와 건강보험심사평가원의 등록 자료를 통해 역학 현황이 지속적으로 모니터링되고 있다. 산정특례 V193 코드 적용으로 등록 환자는 치료비 부담이 경감되며, 두경부암 전문 센터를 중심으로 다학제 치료 접근이 표준화되는 추세이다.

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2. 원인

입술의 악성신생물(구순암)은 단일 원인보다는 여러 위험인자의 복합적 작용에 의해 발생한다. 발생 부위에 따라 원인의 비중이 달라지는 것이 특징적이며, 특히 하순(하순) 암과 상순(상순) 암 사이에 원인 인자에 의미 있는 차이가 존재한다.

자외선(UV) 노출: 구순암, 특히 하순 편평세포암의 가장 중요한 원인이다. 하순 홍순(vermilion)은 상순에 비해 태양 자외선에 더 직접적으로 노출되므로, 구순암의 90% 이상이 하순에서 발생한다. UV-B(280~320 nm)는 DNA 내 인접 피리미딘 염기 사이에 이량체(cyclobutane pyrimidine dimer, CPD) 및 6-4 광산물(6-4 PP)을 형성하여 TP53 유전자 돌연변이를 유발한다. 만성 누적 UV 노출량이 많을수록 위험도가 높아지며, 농업·어업·건설업 등 야외 직업 종사자에서 발생률이 현저히 높다.

흡연: 구순암의 두 번째 주요 위험인자로, 특히 파이프(pipe) 흡연이 직접 접촉면인 하순과 강한 연관성을 보인다. 담배 연기 중의 다환방향족탄화수소(PAH), 니트로사민, 포름알데히드 등 발암물질이 구순 점막 세포의 DNA에 직접 손상을 가한다. 대규모 역학 연구에서 흡연자는 비흡연자에 비해 구순암 발생 위험이 약 2~4배 높으며, 흡연량과 기간이 증가할수록 위험도가 용량-반응 관계로 상승한다.

알코올: 흡연과 알코올 섭취는 두경부 암 전반에서 상승 작용(synergistic effect)을 나타낸다. 알코올 자체의 세포 독성, 알코올 대사물인 아세트알데히드의 DNA 손상 효과, 알코올 섭취로 인한 영양 결핍(엽산·비타민 B 결핍)이 복합적으로 작용한다. 음주 단독 위험도는 흡연보다 낮지만, 흡연과 병행하면 구순·구강암 위험이 각각의 단독 효과를 합산한 것보다 훨씬 높아진다.

광선구순염(Actinic Cheilitis): 만성 UV 노출에 의한 전암성 병변으로, 하순 홍순의 건조·균열·탈피·홍반·백색 반점이 특징이다. 광선구순염 환자의 연간 악성 전환율은 약 1~2%로 추산되며, 이형성(dysplasia) 등급이 높을수록 위험도가 증가한다. 광선구순염은 구순암 발생의 직접적 전구 병변으로, 이를 조기에 인식하고 치료하는 것이 예방에 핵심적이다.

인유두종바이러스(HPV): 인두·편도암에서 HPV(특히 HPV-16·18형)의 역할이 잘 확립되어 있는 반면, 구순암에서 HPV의 직접적 발암 역할은 상대적으로 불분명하다. 일부 연구에서 구순 편평세포암 조직의 약 10~25%에서 HPV DNA가 검출되었으나, UV 유발 구순암에서의 역할은 구인두암보다 제한적으로 평가된다.

면역억제: 고형 장기 이식 수혜자, HIV 감염자, 혈액종양 환자 등 면역억제 상태에서 구순암 발생 위험이 현저히 증가한다. 이식 환자에서 비흑색종 피부암과 구순암의 발생률은 일반 인구 대비 수십 배 높으며, 사이클로스포린·아자티오프린 등 면역억제제 자체의 발암 효과와 면역 감시 기능의 저하가 복합적으로 작용한다.

하이드로클로로티아지드(Hydrochlorothiazide, HCTZ): 최근 대규모 덴마크 코호트 연구에서 HCTZ 장기 복용자에서 입술 및 피부 편평세포암 위험이 유의하게 상승함이 보고되었다. HCTZ는 광감작(photosensitizing) 효과를 가져 UV에 의한 DNA 손상을 증폭시키는 것으로 설명된다.

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3. 유전학

구순암은 명확한 유전성 소인이 없고, 대부분이 환경적 요인(특히 UV)에 의한 체세포 돌연변이의 누적으로 발생하는 산발성(sporadic) 악성 종양이다. 그러나 종양 내 분자유전학적 변화 패턴은 다른 두경부 편평세포암이나 피부 편평세포암과 유사하면서도 구순부에 특유한 특징을 나타낸다.

TP53 종양억제유전자 돌연변이: 구순암과 전구 병변인 광선구순염에서 가장 빈번하게 보고되는 분자 이상이다. TP53 돌연변이는 구순암의 약 40~60%에서 발견되며, 주목할 점은 그 유형 중 상당 부분이 CC→TT 전환(transition)을 포함하는 UV 특이적 돌연변이 서명(UV mutational signature, Signature 7)을 보인다는 것이다. 이는 구순암이 UV-B 조사에 의한 직접적 DNA 손상으로 발생함을 강력히 지지하는 분자적 증거이다. TP53 변이는 세포 주기 정지와 세포자멸사 기능의 소실을 초래하여 손상된 세포가 증식을 지속하도록 한다.

이형접합성 소실(Loss of Heterozygosity, LOH): 구순암과 광선구순염에서 9번 염색체 단완(9p)·장완(9q) 및 17번 염색체 단완(17p)에서 높은 빈도의 LOH가 보고되었다. 9p21 부위에는 세포 주기 조절인자인 CDKN2A(p16, INK4a)가 위치하며, 이 유전자의 불활성화는 구순암에서 초기 분자 사건 중 하나로 간주된다. p16 소실은 CDK4/6 활성화를 통해 Rb 인산화를 증가시켜 G1/S 전이를 촉진한다. 9q 부위의 LOH는 종양억제 기능을 가진 미확인 유전자들의 소실과 관련된 것으로 추정된다.

Aurora Kinase(오로라키나제) 증폭: 최근 하순 편평세포암 연구에서 AURKA(Aurora kinase A)와 AURKB(Aurora kinase B)의 유전자 증폭이 광선구순염보다 구순 편평세포암에서 현저히 높음이 보고되었다. Aurora kinase는 유사분열 조절에 핵심적인 역할을 하며, 과발현 시 염색체 불안정성, 이배수성(aneuploidy), 종양 침습성을 증가시킨다. Aurora kinase 억제제는 현재 두경부암을 포함한 고형 종양에서 임상 연구 중에 있다.

PTEN 결실 및 PI3K/AKT 경로 활성화: 두경부 편평세포암 전반에서 PI3K/AKT/mTOR 경로의 활성화가 빈번히 보고되며, 구순암에서도 PTEN 결실에 의한 이 경로의 이상이 관찰된다. PTEN 결실은 세포 생존, 증식, 침습을 촉진하며, mTOR 억제제(에버롤리무스 등)의 치료 표적으로서 연구되고 있다.

EGFR 과발현 및 MYC 증폭: 두경부 편평세포암의 약 80~90%에서 EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)이 과발현되며, 구순암에서도 이와 유사한 패턴이 관찰된다. EGFR 과발현은 RAS/MAPK 및 PI3K/AKT 신호 전달을 활성화하여 세포 증식·생존을 촉진한다. MYC 재배열도 구순 편평세포암 일부에서 검출되며 종양 진행과 관련된다. BRAF V600E 돌연변이는 구순암 및 광선구순염에서 검출되지 않아, 흑색종과의 분자적 감별에 도움이 된다.

DNA 손상 복구 유전자 및 종양미세환경: APE1, hMSH2, ERCC1 등 DNA 손상 복구 단백질의 발현 변화가 구순암의 악성 진행 과정에 관여하는 것으로 보고되었다. 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine(8-OHdG)의 면역조직화학적 발현 증가는 산화 스트레스에 의한 DNA 손상이 광선구순염에서도 능동적으로 진행됨을 시사한다. 종양미세환경에서 CD8+ 세포독성 T세포의 침윤 정도, PD-L1 발현은 면역관문억제제 치료 반응의 예측 인자로 연구되고 있다.

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4. 일반 역학

구순암은 전 세계적으로 두경부 악성 종양 중 상당한 비중을 차지하며, 구강악안면 영역 종양의 약 25~30%를 구성한다. 전 세계 구순암 연간 발생률은 지역·인종·기후대에 따라 큰 편차를 보이며, 강한 태양 일조량과 야외 직업 종사 비율이 높은 지역에서 발생률이 현저히 높다. 이탈리아 남부·스페인·포르투갈·브라질·호주·뉴질랜드·인도 등이 상대적으로 높은 발생률을 보이는 국가들이다.

성별: 구순암은 뚜렷한 남성 우위를 나타낸다. 이탈리아의 10년 후향적 역학 연구(Scuderi et al., 2012, n=540)에서 남성이 82%를 차지하였다. 한국 국가암지식정보센터 자료에서도 남성:여성 비가 약 1.7:1로 보고되었다. 남성 우위는 전통적으로 야외 직업 종사율과 흡연율의 성별 차이에 기인하였으나, 최근 여성의 야외 활동 및 흡연 증가로 성별 격차가 일부 좁아지는 추세이다.

연령: 45세 이상이 전체 환자의 84.8%를 차지하며, 연령 증가에 따라 발생률이 지속적으로 증가한다. 한국의 연령대별 분포에서 60대가 약 27%, 70대가 약 26%, 50대가 약 20%를 차지한다. 진단 시 평균 연령은 약 60~65세이며, 누적 자외선 노출이 수십 년에 걸쳐 축적되어야 발병하는 질환의 특성을 반영한다.

발생 부위: 구순암의 90% 이상이 하순(하순)에서 발생하며, 이는 하순 홍순(vermilion)이 상순에 비해 일조 방향에 더 많이 노출되기 때문이다. 병변의 위치는 대부분 하순 홍순의 중앙부(중앙 1/3) 또는 이외측으로, 구각부(commissure) 침범은 상대적으로 드물다. 상순 암은 전체 구순암의 5~10%에 불과하며, 상순에서 발생하는 암은 기저세포암(BCC)의 비율이 상대적으로 높다.

조직형: 구순암의 약 90~95%는 편평세포암(squamous cell carcinoma, SCC)이다. 이외에 우췌상암(verrucous carcinoma), 방추세포암(spindle cell carcinoma), 기저세포암(BCC, 상순에 상대적으로 많음), 흑색종, 타액선 기원의 점액표피양암종 등이 드물게 발생한다.

한국의 역학: 국가암등록사업 자료에 따르면 구순암은 우리나라 전체 암 중 약 0.2%를 차지하며, 인구 10만 명당 약 1명의 조발생률을 보인다. 발생 빈도가 낮아 암 통계 자료에서 독립 항목으로 제시되지 않고 '구강 및 인두암' 범주에 포함되는 경우가 많다. 산정특례 V193 코드(암환자 등록 후 5년간 해당 상병으로 진료 시 본인부담 경감)가 적용된다.

사망률 및 발생 추세: 미국 SEER 데이터베이스(2000~2019년)에 따르면 입술 부위 SCC의 연령보정 발생률은 전반적으로 감소 또는 안정세를 보이며, 이는 금연율 상승 및 자외선 차단에 대한 대중 인식 향상과 관련된다. 그러나 면역억제 인구(장기 이식 수혜자 등)의 증가로 일부 취약 집단에서의 발생률은 증가하는 경향이 있다.

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5. 발생기전

구순암, 특히 하순 편평세포암의 발생기전은 자외선(UV) 조사에 의한 DNA 손상과 전구 병변인 광선구순염(actinic cheilitis)을 경유하는 다단계 발암과정(multistep carcinogenesis)으로 이해된다.

UV 조사와 DNA 손상: 태양 자외선 중 UV-B(280~320 nm)는 구순 홍순 상피 세포 핵 내 DNA에 직접 흡수되어 인접한 피리미딘 염기(티민-티민, 티민-시토신, 시토신-시토신) 사이에 시클로부탄 피리미딘 이량체(cyclobutane pyrimidine dimer, CPD)와 6-4 광산물(6-4 photoproduct, 6-4 PP)을 형성한다. 이 DNA 가교 구조물들은 정상적인 DNA 복제와 전사를 방해한다. 세포는 뉴클레오티드 절제 복구(nucleotide excision repair, NER) 기전으로 대부분의 손상을 복구하지만, 손상이 복구 역량을 초과하거나 복구 기전 자체가 손상된 경우 돌연변이가 고착된다.

TP53 돌연변이와 세포 주기 탈조절: UV 손상의 가장 대표적인 분자 결과는 TP53 돌연변이이다. UV에 의한 CC→TT 전환(C→T 전환의 특수 형태)은 p53 단백질의 기능 도메인에 미스센스 돌연변이를 유발하여 DNA 손상 감지, G1 세포 주기 정지 유도, 세포자멸사 활성화 기능을 손상시킨다. p53 기능 소실 세포는 DNA 손상에도 증식을 멈추지 않으며, 추가적인 유전자 이상 축적에 취약해진다. 또한 CDKN2A(p16) 불활성화는 CDK4/6를 과활성화하여 Rb(망막모세포종 단백) 인산화를 통해 E2F 전사인자를 방출하고 세포 주기 S기 진입을 촉진한다.

광선구순염에서 구순암으로의 악성 전환: 광선구순염(AC)은 하순 홍순의 만성 UV 노출에 의해 발생하는 전암성 병변으로, 임상적으로 건조·균열·탈피·백색반 또는 홍반의 혼합 소견을 나타낸다. 조직학적으로 상피의 이형성(dysplasia)은 경도~중증도~고도(severe)로 분류되며, 상피내암(carcinoma in situ)을 거쳐 침윤성 편평세포암으로 진행한다. 광선구순염의 악성 전환률은 연간 약 1~2%로 추산되며, 이형성 등급이 높을수록 전환 위험이 증가한다. 이 과정에서 TP53 돌연변이, p16 소실, EGFR 과발현, DNA 복구능 저하 등이 단계적으로 누적된다.

상피-간엽 전이(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)와 침윤: 침윤성 편평세포암으로 전환되면 E-cadherin 발현이 감소하고 N-cadherin, 비멘틴(vimentin), 피브로넥틴 등 간엽 마커가 상향 조절되어 상피 세포가 이동성과 침습성을 획득한다. 기저막(basement membrane)의 I형·IV형 콜라겐을 분해하는 MMP(matrix metalloproteinase)의 분비가 증가하고, 혈관 신생(angiogenesis)을 위한 VEGF 분비도 상승하여 종양이 주변 결합조직, 근육, 신경 주위 조직으로 침윤하는 경로가 열린다.

림프절 전이 기전: 구순암의 일차 림프 배액 경로는 이환 측(동측)의 이하(submental) 및 악하(submandibular) 림프절이며, 이후 상경부 심부 림프절(Level I, II)로 전이된다. 대규모 연구에서 구순암의 초진 시 림프절 전이율은 약 5~15%로, 구강 내 다른 암종에 비해 낮다. 이는 구순 홍순의 하층 림프관 밀도가 비교적 낮고, 종양이 표면에서 빠르게 시진으로 발견 가능하기 때문이다. 그러나 T3·T4 병기, 불량 분화도, 신경주위 침윤(perineural invasion) 소견이 있는 경우 림프절 전이 위험이 현저히 증가한다.

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6. 증상

구순암은 외부에서 쉽게 관찰 가능한 위치에 발생하여 조기 발견이 상대적으로 용이하나, 초기에 무증상이거나 경미한 증상만 나타나 환자 스스로 간과하는 경우가 적지 않다. 증상은 병기의 진행에 따라 단계적으로 발현하며, 이전에 존재하던 광선구순염 병변의 변화로 나타나는 경우가 많다.

초기 증상: 구순암의 초기 병변은 대부분 하순 홍순에 통증이나 궤양 없이 발생하는 작은 경결성(indurated) 병소로 시작된다. 임상적으로 다음과 같은 형태로 나타날 수 있다. 외방성 증식형(exophytic type)은 표면이 거칠고 사마귀 모양으로 돌출되며, 궤양형(ulcerative type)은 변연이 불규칙하고 경결된 얕은 궤양을 보인다. 만성 궤양이나 각질화 병소가 4주 이상 지속되면 구순암을 반드시 의심해야 한다. 초기에는 통증, 출혈, 구기능 장애가 없어 단순 구순 헤르페스(HSV), 아프타성 궤양, 비특이적 구순 건조증 등과 임상적으로 혼동되기 쉽다.

진행에 따른 증상 변화: 병변이 진행하면서 경결감이 뚜렷해지고, 궤양 변연부가 융기되며 괴사 조직이 관찰될 수 있다. 이 시기에는 간헐적인 소량의 출혈, 가피(가피, crust) 형성, 국소 압통이 나타나기 시작한다. 종양이 구강 점막 쪽으로 침윤하면 입 안쪽에서도 단단한 종괴가 촉지된다. 하순 중앙부를 넘어 구각부로 확장되거나 턱 피부로 침윤이 진행되면 병변의 외형적 크기가 눈에 띄게 커진다.

진행성 증상: T3·T4 병기의 진행된 구순암에서는 통증(안면·구강·치아 방사통 포함), 지속적인 출혈 또는 혈성 삼출, 입 벌리기 장애(trismus, 종양의 저작근 침윤 시), 발음 이상(특히 양순음인 ㅂ·ㅍ·ㅁ 발음 장애), 음식물 섭취 곤란(씹기·삼키기 불편), 입술 감각 이상(저림·무감각, 정신신경 침윤 시) 등이 나타난다. 구순 구륜근(orbicularis oris muscle) 침윤이 진행되면 구순의 움직임이 제한된다.

광선구순염 병발 증상: 많은 구순암 환자는 암 진단 이전부터 광선구순염의 증상인 하순의 만성 건조감, 균열(fissure), 탈피, 홍백반 혼합 병소를 동반한다. 환자들은 이를 단순한 입술 건조증으로 여겨 립밤이나 연고를 반복 사용하며 방치하는 경우가 흔하다.

림프절 전이에 따른 증상: 경부 림프절 전이가 발생하면 악하(턱 아래), 이하(귀 아래), 측경부에 무통성 또는 경미한 압통의 종괴가 만져질 수 있다. 림프절이 커지면서 인접 신경·혈관을 압박하면 그에 따른 감각 이상이나 혈관성 두통이 나타날 수 있다.

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7. 징후

구순암의 이학적 징후는 병기와 종양의 크기, 침윤 범위, 동반 병변 유무에 따라 다양하다. 시진과 촉진만으로도 많은 정보를 얻을 수 있는 것이 구순암 진단의 장점이다.

원발 병소의 시진 소견: 전형적인 구순 편평세포암은 하순 홍순에 불규칙한 경계를 가진 경결성 궤양 또는 판(plaque)으로 나타난다. 종양 표면은 사마귀 모양(verrucous)이거나 궤양 중앙부에 괴사성 삼출물과 가피가 덮여 있다. 궤양 변연부(주변 조직)는 정상 조직에 비해 단단하고 융기되어 있으며, 종양 주변 홍순에 광선구순염에 의한 건조·균열·백색반이 광범위하게 분포하는 경우가 많다. 우췌상암(verrucous carcinoma)은 유두상·사마귀 모양의 외관성 병소로, 일반 SCC보다 경계가 비교적 명확하고 천천히 성장한다.

촉진 소견: 초기 구순암은 촉진 시 압통 없이 딱딱하고 고형적인 경결감(induration)이 특징이다. 주변 정상 조직과의 경계가 불분명할수록 침윤 범위가 넓음을 시사한다. 종양이 구강 점막 쪽으로 침윤하면 내측에서도 단단한 종괴를 촉지할 수 있다. 턱뼈(하악 정중부) 침윤 시 촉진에서 골성 경결이 느껴지고 종양 고정감이 나타난다.

인접 구조 침윤의 징후: 구각부로의 확장은 개구 장애(trismus)로 나타나며, 정신신경(mental nerve) 침윤 시에는 하순·턱 피부의 마비 또는 감각 저하(Vincent 증상, lower lip paresthesia)가 관찰된다. 정신신경 마비는 하악 골수 내 신경 침범 또는 신경주위 침윤(perineural invasion)의 중요한 임상 지표로, 진행성 병변의 신호이다.

경부 림프절 소견: 경부 촉진에서 악하·이하·상경부의 림프절 비대가 확인되면 전이를 강력히 시사한다. 전이 림프절은 초기에는 이동성(mobile)이 있으나, 주변 조직에 유착되면 고정된 종괴로 촉지된다. 단단하고 고정된 림프절 비대는 원발 병변이 작더라도 예후를 불량하게 하는 인자이다.

특수 소견: 면역억제 환자에서는 다발성 구순 병소, 급속한 크기 증가, 비전형적 형태(경결이 없는 궤양 등)를 보일 수 있다. 바살로이드(basaloid) 분화 또는 방추세포암(spindle cell carcinoma)형은 표면 괴사가 심하고 종양의 깊이가 상대적으로 빠르게 진행될 수 있다.

임상 병기 결정 시 확인사항: 원발 병소의 최대 직경(T 병기), 구강 점막·피부·하악골·구각부 침윤 여부, 동측 및 양측 경부 림프절(Level I–V) 크기와 이동성, 뇌신경 마비 여부, 원격 전이를 시사하는 전신 증상(체중 감소, 호흡 곤란 등)을 체계적으로 확인한다.

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8. 선별 검사 방법

현재 일반 인구를 대상으로 하는 구순암 전수 선별 프로그램은 세계적으로 시행되지 않는다. 이는 구순암의 발생률이 상대적으로 낮고, 병소가 외부에서 육안으로 관찰 가능하여 의료인의 시진만으로도 조기 발견이 가능하기 때문이다. 그러나 고위험군에 대한 정기 검진과 보조 진단 도구의 활용은 구강·구순암의 조기 발견에 실질적 의미가 있다.

시진 및 촉진 중심의 구강 검진: 구순암 검진의 핵심은 전문 의사 또는 치과의사에 의한 구강 시진 및 촉진이다. 비용이 저렴하고, 내시경 없이 임상적으로 이상 병소를 발견할 수 있다는 장점이 있다. 6~12개월마다 정기 치과 검진을 받는 것만으로도 조기 구순암의 발견 가능성이 높아진다. 검진 시 하순 홍순, 상순, 구강 내 점막, 혀, 구개, 구인두를 시계적이고 체계적으로 관찰한다. 특히 경결이 있는 궤양, 4주 이상 지속되는 병소, 크기가 커지는 병소, 광선구순염 배경 병소의 국소적 변화에 주의를 기울인다.

고위험군 대상 집중 선별: 다음 고위험군에서는 보다 집중적인 선별이 권고된다. 야외 직업 종사자(농업·어업·건설업·야외 스포츠 지도자 등), 장기 흡연력 보유자, 과음자, 면역억제 환자(고형 장기 이식 수혜자, HIV 감염자, 혈액종양 환자, 장기 스테로이드·면역억제제 복용자), 광선구순염 진단 이력이 있는 자, Fitzpatrick 피부형 I~II형(공정한 피부), 그리고 65세 이상 고령 남성이 이에 해당한다.

보조 선별 도구: 일부 임상 환경에서 보조적으로 사용되는 선별 도구들이 있으나, 표준 권고안으로 채택된 것은 없다. Toluidine Blue(톨루이딘 블루) 생체 염색법은 이형성 세포의 DNA에 선택적으로 결합하여 병소를 푸르게 착색시키며, 육안으로 식별이 어려운 조기 병소의 경계를 파악하는 데 도움을 줄 수 있다. VELscope(조직 형광 검사)는 구강 점막과 입술에 청색광을 조사하여 정상 조직의 녹색 자가 형광 소실 여부로 이상 병소를 탐지한다. 그러나 이 도구들은 위양성률이 높아 단독 확진 도구로는 사용되지 않으며, 조직검사 전 사전 평가 도구로 활용한다.

광선구순염의 조기 관리: 광선구순염이 확인된 경우 이형성 등급을 조직검사로 확인하고, 경도 이형성이라도 적극적 추적 관찰과 예방적 치료(레이저 박피술, CO₂ 레이저, 국소 5-FU, 이미퀴모드 크림)를 고려한다. 고도 이형성 또는 상피내암은 병변의 완전 절제(vermilionectomy)를 시행한다. 광선구순염을 전구 병변으로 인식하고 적극적으로 치료함으로써 구순암으로의 진행을 예방할 수 있다.

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9. 진단법

구순암의 진단은 임상 평가, 조직학적 확진, 영상의학적 병기 결정의 세 단계로 이루어진다. 병소가 외부에서 관찰 가능하여 다른 두경부 암에 비해 진단 과정이 비교적 용이하지만, 병기의 정확한 결정은 치료 계획 수립에 필수적이다.

임상 평가: 출혈 병력, 병소 발생 시기와 변화 양상, 흡연·음주·UV 노출력, 광선구순염 병력, 면역억제 상태, 치과 치료 이력 등을 상세히 청취한다. 전신 신체 검사와 함께 원발 병소의 크기·경계·경결도·구강 및 피부 침윤 여부, 경부 림프절(양측), 뇌신경 기능(특히 하안면 감각 및 안면 운동)을 체계적으로 평가한다.

조직생검(biopsy): 구순암 확진의 핵심이다. 절개 생검(incisional biopsy)이 선호되며, 종양의 경계부(변연부)와 중심부를 포함한 조직을 채취하여 침윤 패턴과 신경주위 침윤(perineural invasion, PNI) 유무를 평가한다. 완전 절제가 진단과 동시에 치료 역할을 하는 소형 병소에서는 절제 생검(excisional biopsy)도 가능하다. 병리 보고에 포함되어야 할 사항: 조직형(SCC vs. 기타), 분화도(well/moderately/poorly differentiated), 침윤 깊이(depth of invasion, DOI), 절제연 상태(margin status), 신경주위 침윤, 림프혈관 침윤(lymphovascular invasion, LVI). 분화도 분류에서 불량 분화(poorly differentiated)는 림프절 전이와 재발 위험의 독립적 예측 인자이다.

영상 검사: 병기 결정을 위한 영상 검사는 원발 병소의 크기, 인접 구조 침윤 범위, 경부 림프절 전이, 원격 전이 여부를 평가한다. CT(경부 및 흉부): 림프절 전이(크기 ≥1 cm, 내부 괴사, 불규칙 변연 등), 하악골 침윤(피질골·골수 소실), 흉부 원격 전이 평가에 사용된다. MRI: 연부조직 해상도가 높아 신경주위 침윤(하치조신경·정신신경 경로), 하악 골수 내 침윤, 저작근 침윤 평가에 유리하다. PET-CT: 경부 림프절 전이 평가, 원격 전이(폐·간·골), 재발·잔류 병소 탐지에 유용하며, T2 이상의 고위험 병소에서 고려된다.

TNM 병기(AJCC 8판): T(원발 종양) 병기: T1 ≤2 cm, T2 >2~4 cm, T3 >4 cm, T4a(하악골·피부·구강저·안면피부 침윤), T4b(저작근 공간·익돌판·두개저 침윤 또는 경동맥 포위). N(림프절) 병기: N0 전이 없음, N1 동측 단일 림프절 ≤3 cm ENE(-), N2 다발 또는 양측 또는 대측, N3 >6 cm 또는 ENE(+). M(원격 전이): M0/M1. T1N0M0(Stage I)에서 TanyNanyM1(Stage IVC)까지 분류된다.

경부 림프절 생검: 임상적으로 N0이지만 고위험 특성(T2 이상, 불량 분화도, PNI, LVI)이 있는 경우 감시 림프절 생검(sentinel lymph node biopsy, SLNB)이 잠재적 미세전이 평가에 활용될 수 있다. 임상적으로 N+ 소견이 있으면 세침흡인세포검사(FNAC) 또는 핵심침생검(core needle biopsy)으로 전이를 확인한다.

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10. 치료법

구순암의 치료는 원발 병소의 완전 절제와 기능적·미용적 재건을 동시에 달성하는 것이 핵심 목표이다. 치료 방침은 TNM 병기, 조직학적 특성, 환자의 전신 상태, 외과적 재건 가능성을 종합적으로 고려하여 결정된다.

수술적 치료 — 원발 병소 절제: 편평세포암을 포함한 대부분의 구순암에서 수술이 1차 치료이다. 절제 시 병변 경계에서 충분한 안전 절제연(최소 5~10 mm의 육안적 음성 절제연)을 확보하는 것이 재발 예방의 핵심이다. 수술 중 절제연 동결 절편 검사를 시행하여 절제연 음성을 확인하는 것이 표준이다. 소형 병소(T1, 하순 결손 ≤1/3)에서는 쐐기 절제(wedge excision)와 직접 봉합이 가능하다. Mohs 미세도식 수술(Mohs micrographic surgery)은 조직 절약이 필요한 부위나 경계가 불명확한 병소에서 절제연 음성을 보장하면서 정상 조직 손실을 최소화하는 장점이 있다.

수술적 치료 — 구순 재건: 구순 결손의 크기와 위치에 따라 다양한 재건 술식이 선택된다. 결손이 하순의 1/3 이하이면 직접 봉합이 가능하다. 결손이 하순의 1/3~1/2인 경우 애브 피판(Abbe flap)(상순에서 교차 피판)이나 에스트란더 피판(Estlander flap)(구각부 재건에 유용)이 사용된다. 결손이 하순의 1/2 이상인 경우 카라판지크 피판(Karapandzic flap)이 선호된다. 이 피판술은 얼굴 양측에서 신경혈관을 보존하면서 구륜근을 포함한 근피부 회전 전진 피판으로 결손을 재건하여 기능적 입 닫기와 감각을 보존할 수 있는 장점이 있다. 광범위 결손에서는 자유 피판(free flap, 예: 전완 유리 피판) 또는 지역 피판(regional flap)이 사용된다.

경부 치료: N0 환자에서 고위험 특성(T2 이상, 불량 분화, PNI, LVI)이 있으면 동측 경부 절제술(Level I–III)을 고려한다. N+ 환자에서는 변형 근치 경부 절제술(modified radical neck dissection)을 시행하고, 절제된 림프절의 피막외 침범(extranodal extension, ENE) 여부를 확인한다.

방사선 치료: 수술이 불가능하거나 환자가 수술을 거부하는 경우 단독 방사선 치료가 대안이 될 수 있으며, T1·T2의 소형 병소에서 수술에 준하는 국소 제어율을 달성할 수 있다. 수술 후 방사선 치료(adjuvant radiotherapy)는 고위험 병리 소견(양성 절제연, ENE, 복수 림프절 전이, PNI, LVI, T4 병기)이 있을 때 권고된다. 표준 총선량은 60~66 Gy(국소 고위험 부위), 일분할 1.8~2 Gy. 세기 변조 방사선 치료(IMRT)는 인접 정상 구조(악하선, 이하선 등)에 대한 선량 제한에 유리하다.

항암화학요법 및 복합 치료: 수술 불가능한 국소 진행성 구순암 또는 절제 후 고위험 소견이 있는 경우 시스플라틴(cisplatin) 기반의 동시 항암방사선요법(CCRT)이 표준이다. 시스플라틴 40 mg/m² 주 1회 또는 100 mg/m² 3주 1회 병용이 일반적이다. 시스플라틴 사용이 어려운 경우(신기능 저하, 청력 장애 등) 카보플라틴 또는 5-플루오로우라실(5-FU) 기반 요법이 대안이 될 수 있다.

표적 치료 및 면역 치료: EGFR 발현 양성인 경우 세투시맙(cetuximab)이 방사선 치료와 병합하거나 단독으로 사용 가능하다. 재발·전이성 두경부 편평세포암에서 면역관문억제제인 펨브롤리주맙(pembrolizumab)과 니볼루맙(nivolumab)이 FDA 승인을 받았으며, PD-L1 발현 양성(CPS ≥1) 환자에서 효과가 우수하다. 1차 치료로 펨브롤리주맙 단독 또는 5-FU·백금 기반 항암요법과의 병용 요법이 진행성 구순암에도 적용 가능하다.

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11. 예후

구순암은 두경부 악성 종양 중에서 상대적으로 예후가 양호한 편에 속한다. 그 이유는 외부에서 직접 관찰 가능한 위치에 발생하여 조기 발견이 용이하고, 경부 림프절 전이율이 다른 구강암에 비해 낮으며, 초기 병기에서 적절히 치료했을 때 국소 제어율이 높기 때문이다.

전체 생존율: 미국 SEER 데이터베이스 분석을 포함한 대규모 연구에서 구순암의 5년 전체 생존율은 약 88~92%로 보고된다. 병기별로는 국소 병기(Stage I·II) 환자의 5년 생존율이 약 90~94%에 달하고, 림프절 전이가 있는 국소 진행성 병기(Stage III)에서는 약 65~75%, 원격 전이가 있는 병기(Stage IV)에서는 약 30~50%로 현저히 저하된다.

주요 예후 인자: 가장 중요한 예후 인자는 진단 시 병기이다. SEER 분석(2010~2020년)에서 국소 병기는 원격 전이 병기에 비해 암 특이 사망률을 약 94% 낮추었으며, 림프절 전이 병기는 51% 낮추었다. 조직 분화도도 중요한 예후 인자로, 불량 분화(poorly differentiated) SCC는 림프절 전이율이 높고 재발이 빠르다. 신경주위 침윤(PNI)은 독립적 불량 예후 인자로, 재발 위험 및 원격 전이 위험을 유의하게 증가시킨다. 절제연 상태(수술 후 양성 절제연 vs. 음성 절제연)도 국소 재발에 결정적 영향을 미친다.

재발 패턴: 재발의 대부분은 치료 완료 후 2년 이내에 발생하며, 국소 재발(원발 부위 또는 경부 림프절)이 원격 전이보다 훨씬 빈번하다. 국소 재발 시에는 재수술 또는 방사선 치료를 통해 구제 치료(salvage therapy)가 가능하며, 구제 치료 후 5년 생존율은 약 50~70%이다. 원격 전이(주로 폐·간·골)가 발생하면 완치 가능성이 낮아지며, 전신 치료(항암화학요법, 면역치료)가 주된 치료 방향이 된다.

면역억제 환자의 예후: 면역억제 환자(특히 장기 이식 수혜자)에서의 구순암은 면역 정상 환자에 비해 더 공격적인 임상 경과를 보이는 경향이 있다. 다발성 병소 발생, 빠른 성장, 높은 재발률이 특징으로, 면역억제제 용량 조절과 면역 반응 회복이 치료 전략에 포함된다.

종양 관련 삶의 질: 구순은 식사, 발음, 미용 면에서 핵심적인 기능을 담당하므로, 치료 후 기능적·미용적 결과가 삶의 질에 직접적 영향을 미친다. 수술적 재건의 질(개구 정도, 구순 대칭성, 감각 회복), 방사선 치료 후 구강 건조증·치아 우식·방사선 골괴사 등의 만기 부작용이 장기 삶의 질에 영향을 준다. 종양 완료 후 구강 재활, 치과적 관리, 심리적 지원이 다학제 접근 내에서 이루어져야 한다.

추적 관찰: 치료 완료 후 정기적 추적 관찰이 필수적이다. 일반적으로 첫 2년은 2~3개월마다, 3~5년은 6개월마다, 이후에는 매년 시진·촉진 및 필요 시 영상 검사(CT 또는 MRI)를 시행한다. 흡연 지속, 과음, 면역억제 상태의 지속은 재발 및 이차 원발암(second primary tumor) 위험을 높이므로, 추적 시 생활습관 상담이 동반되어야 한다.

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12. 예방법

구순암은 발생 원인의 상당 부분이 자외선·흡연·음주 등 교정 가능한 위험인자에 기인하므로, 체계적인 예방 전략이 발생률 감소와 전구 병변의 악성 전환 방지에 효과적이다. 예방은 1차(발생 억제), 2차(전구 병변 치료), 3차(재발 및 이차 원발암 예방) 수준으로 구분된다.

1차 예방 — 자외선 차단: 구순암의 가장 강력한 1차 예방 전략은 만성 UV 노출 차단이다. SPF 30 이상의 자외선 차단 성분이 포함된 립밤 또는 선스크린을 입술에 정기적으로 도포하는 것이 핵심이다. SPF 50 이상 제품이 더 강력한 보호를 제공하며, UVA와 UVB를 모두 차단하는 광범위 차단(broad-spectrum) 제품을 선택한다. 야외 활동 30분 전 도포하고, 2시간마다 재도포하며, 물·땀에 의해 지워진 후 즉시 재도포한다. 챙이 넓은 모자(7~10 cm 이상)를 착용하여 얼굴·입술에 대한 직접 일조를 줄이고, 오전 10시~오후 4시 사이(UV 지수가 높은 시간)의 불필요한 야외 노출을 최소화한다. 야외 직업 종사자에게는 UV 차단 의복과 지속적인 립밤 사용을 강조한다.

1차 예방 — 금연 및 절주: 흡연과 음주는 구순·구강암의 주요 위험인자이므로, 금연과 절주가 구순암 예방에 중요한 역할을 한다. 금연 후 시간이 경과하면 전암성 병소가 퇴행하거나 소실되는 경향이 있으며, 전반적인 두경부 암 발생 위험이 감소한다. 파이프 흡연은 시가·궐련보다 구순 직접 접촉 발암 물질 노출이 높으므로 특히 강력히 금연을 권고한다. 음주는 주 14단위 미만으로 제한하고, 흡연과 음주를 병행하는 경우 각각의 위험을 합산한 수준 이상의 상승 위험이 있음을 인식해야 한다.

2차 예방 — 전구 병변(광선구순염)의 조기 치료: 광선구순염은 구순암으로의 직접적 전구 병변이므로, 이를 조기에 발견하고 적극적으로 치료하는 것이 중요하다. 비수술적 치료 옵션으로는 국소 5-플루오로우라실(5-FU) 크림(5% 또는 0.5%), 이미퀴모드(imiquimod) 5% 크림, 디클로페낙(diclofenac) 3% 겔이 있으며, 이들은 이형성 세포를 선택적으로 파괴하거나 면역 반응을 활성화하여 전암 조직을 제거한다. 절차적 치료로는 CO₂ 레이저 기화술(laser ablation), 냉동치료(cryotherapy), 광역학치료(photodynamic therapy, PDT)가 사용되며, 홍순 전절제(vermilionectomy, lip shave)는 광범위 병변이나 고도 이형성이 있는 경우의 표준 치료이다.

2차 예방 — 정기 구강 검진: 고위험군(야외 직업 종사자, 장기 흡연·음주자, 면역억제 환자, 광선구순염 이력자, 65세 이상 남성)에서는 6~12개월마다 치과 또는 구강악안면외과 전문의에 의한 구강 시진·촉진 검진을 받는 것이 권고된다. 자가 구순 검진(거울을 이용한 정기적 자가 관찰)도 병소의 조기 발견에 기여할 수 있다.

3차 예방 — 이차 원발암 예방 및 재활: 구순암 치료 완료 후에도 지속적인 UV 차단, 금연, 절주를 유지하여 이차 원발암 발생 위험을 최소화한다. 방사선 치료 후 환자는 구강 건조증 및 치아 우식 예방을 위해 불소 도포, 인공 타액 사용, 철저한 구강위생 관리를 시행한다. 수술 후 구순 기능 재활을 위해 구강 물리치료(입 벌리기 훈련, 구순 근력 강화 운동)를 체계적으로 시행한다. 이식 환자의 경우 면역억제제 용량을 최소화하거나 피부 및 구순 발암 위험이 낮은 약제(예: mTOR 억제제인 에버롤리무스)로 전환하는 것을 이식 전문팀과 협의할 수 있다.

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