| 항목 | 내용 |
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| A. 분류코드 | ICD-10: C69 | 산정특례: V193 | 본인부담 5% (암환자 등록일로부터 5년간) C69.0 결막, C69.1 각막, C69.2 망막, C69.3 맥락막, C69.4 모양체, C69.5 눈물샘 및 관, C69.6 안와, C69.8 중복, C69.9 상세불명 |
| B. 동의어 | 포도막흑색종(포도막흑색종), 맥락막흑색종, 망막모세포종(망막모세포종), 결막암, 안와암, 누선암, 안부속기 림프종, Uveal melanoma, Retinoblastoma, Conjunctival carcinoma, Lacrimal gland carcinoma |
| C. 성인기 발현 | 질환별 상이 — 포도막흑색종(매우 높음, 주로 50~60대); 망막모세포종(소아 특이, 평균 진단 연령 13개월); 결막암·누선암(성인 발현) |
눈 및 눈부속기의 악성종양에 관한 기술은 고대까지 거슬러 올라가나, 현대 의학적 이해는 19세기 조직병리학의 발전과 함께 시작되었다. 망막모세포종(retinoblastoma)은 1597년 Pieter Pawius가 처음 기술하였으며, 1864년 Virchow가 세포 기원에 관한 체계적 연구를 발표하였다. 1970년대 Knudson의 2-hit 가설(양측성 종양은 생식세포 돌연변이를 전제로 한 두 번의 돌연변이를 요한다는 이론)이 발표되면서 망막모세포종은 종양억제유전자(tumor suppressor gene) 연구의 선구적 모델이 되었고, 1986년 RB1 유전자가 동정되었다.
포도막흑색종(uveal melanoma)은 19세기 후반 안과 수술의 발전과 함께 임상적으로 주목받기 시작하였다. 1929년 처음 안구적출술(enucleation)이 표준 치료로 확립되었고, 이후 1970~80년대 방사선치료(근접방사선치료, 양성자치료)가 도입되면서 안구 보존 치료 시대가 열렸다. COMS(Collaborative Ocular Melanoma Study) 연구(1986~2006)는 중간 크기 포도막흑색종에서 근접방사선치료와 안구적출술의 생존율이 동등함을 입증하였다. 결막암은 1854년 Bowman이 편평세포암을 처음 기술하였으며, 자외선과 HPV가 병인 요소로 인정된 것은 20세기 후반의 일이다. 누선(lacrimal gland) 악성종양은 희귀하여 체계적 연구가 제한적이나 1990년대 이후 CT/MRI를 이용한 안와 평가가 진단 표준이 되었다.
눈 및 눈부속기 악성종양의 원인은 종양 유형별로 상이하다. 포도막흑색종의 일차 위험인자는 자외선(UV) 노출이다. 홍채색이 밝은(파란·녹색) 경우, 피부가 흰 경우, 눈색이 연한 경우 위험이 증가하며, 이는 아시아인보다 백인에서 발생률이 현저히 높은 이유를 설명한다. BAP1 생식세포 돌연변이(germline BAP1 mutation)를 보유한 경우 포도막흑색종, 중피종, 피부흑색종 발생 위험이 현저히 증가하는 BAP1 종양 소인 증후군(BAP1-TPDS)이 보고되어 있다.
망막모세포종의 경우 40%는 유전성(RB1 생식세포 돌연변이)이며, 60%는 비유전성 산발성 돌연변이이다. 유전형은 양안성·다중성이 특징이며, 비유전형은 대부분 단안성이다. 결막암(결막 편평상피세포암)은 UV-B 노출, HPV 16/18형 감염, 면역억제 상태(HIV, 이식 후)가 위험인자이다. 누선 악성종양은 이전 두경부 방사선치료 이력과 연관된다. 안와 림프종은 면역 저하, B세포 만성 활성화(Sjögren증후군 등 자가면역질환)와 관련된다.
포도막흑색종의 가장 특징적인 분자 이상은 GNAQ 및 GNA11 유전자 돌연변이로, 전체 포도막흑색종의 83~95%에서 발견된다. 이 돌연변이는 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백(Gα 단백)을 항상 활성화 상태로 유지시켜 MAP 키나제 경로를 지속적으로 활성화한다. GNAQ 돌연변이보다 GNA11 돌연변이는 BAP1 소실, 3번 염색체 단일체(monosomy 3), 8번 염색체 장완 증폭(8q gain)과 더 강하게 연관되며 예후가 불량하다. BAP1(BRCA1-associated protein 1) 체세포 돌연변이는 전이성 진행과 밀접히 연관되며, 생식세포 변이는 BAP1 종양 소인 증후군을 유발한다.
망막모세포종에서는 RB1 유전자(13q14)의 양대립유전자 소실(biallelic loss)이 필수 발암 사건이다. RB1 단백은 세포주기 조절자(E2F 전사인자 억제)로, 그 기능 소실이 망막 전구세포의 무한 증식을 유도한다. 양측성 망막모세포종 환자는 이차 악성종양(특히 골육종, 방사선 유발 육종) 위험이 현저히 높다. 결막 편평상피세포암에서는 TP53 돌연변이, CDKN2A 결실이 빈번하고, HPV 관련 종양에서 E6/E7 단백에 의한 p53·Rb 비활성화가 주요 기전이다. 약물유전체학 측면에서 포도막흑색종은 GNAQ/GNA11→PKC/MEK→ERK 경로를 통해 진행하므로 MEK 억제제(selumetinib, binimetinib) 및 PKC 억제제(IDE196)가 임상 연구 중이다.
포도막흑색종은 성인에서 가장 흔한 원발성 안내 악성종양으로, 미국에서 연간 약 2,000명이 새로 진단된다(인구 10만 명당 4~6명). 서구 백인에서 발생률이 높고, 아시아인에서는 현저히 드물다. 한국의 발생률은 정확한 통계가 없으나, 백인 발생률의 1/5 미만으로 추정된다. 주로 50~60대에 발생하며, 홍채 흑색종은 맥락막·모양체 흑색종에 비해 발생 연령이 낮고 예후가 더 좋다.
망막모세포종은 소아 안구암의 대표적 질환으로, 전 세계적으로 1만 8천~3만 명당 1명 꼴로 발생한다. 평균 진단 연령은 13개월이며, 95% 이상이 5세 이전 진단된다. 한국에서도 소아 안과암의 대부분을 차지한다. 결막 편평상피세포암은 적도 근처 국가에서 UV 노출이 많아 발생률이 높고, HIV 유행 지역에서도 증가하고 있다. 안와 림프종은 안부속기 림프종의 일종으로 MALT 림프종이 가장 흔하며 주로 성인에서 발생한다. 누선 악성종양은 전체 안부속기 종양의 약 5%를 차지한다.
포도막흑색종의 발생기전은 포도막의 멜라닌세포에서 시작된다. GNAQ/GNA11 돌연변이에 의한 Gα11/Gαq 과활성화는 하위 신호전달 경로(PLCβ→PKC→ERK, PI3K-Akt, YAP 등)를 지속적으로 자극하여 세포 증식, 생존, 이동을 촉진한다. 초기에는 양성 맥락막 모반(choroidal nevus)으로 존재하다가 추가 유전자 이상(BAP1 소실, 3번 염색체 단일체, 8q 증폭 등)이 축적되면서 악성 전환이 일어난다. 전이는 주로 혈행성으로 이루어지며, 간이 압도적으로 가장 흔한 전이 부위이다.
망막모세포종에서는 RB1 단백 소실로 E2F 전사인자가 억제 해제되어 S기 진입이 무제한적으로 이루어진다. 이어서 MYCN 증폭, MDM4 증폭, CDK4/6 활성화 등 추가 이상이 악성화를 가속화한다. 결막 편평상피세포암은 UV 유발 C→T 또는 CC→TT 전이(transition) 형태의 TP53 돌연변이가 클론 확장을 일으키며, 이형성 → 상피내암 → 침습성 편평세포암으로 진행한다. HPV 양성 종양에서는 E6/E7의 p53 및 Rb 기능 억제가 위와 같은 이형성 연속체를 가속화한다.
눈 및 눈부속기 악성종양의 증상은 종양 위치와 크기에 따라 다양하다. 포도막흑색종(맥락막/모양체)에서는 초기에 무증상인 경우가 흔하며, 안과 검진 중 우연히 발견되는 비율이 높다. 종양이 커지면 부유물(vitreous floaters), 시야 결손, 광시증(photopsia), 시력 감소가 나타난다. 맥락막 분리 또는 망막 박리가 동반되면 갑작스러운 시력 저하가 발생한다. 홍채 흑색종은 홍채에 색소성 종괴로 관찰되며, 동공 변형, 안압 상승을 유발할 수 있다.
망막모세포종의 가장 흔한 초기 증상은 백색동공반사(백색동공증, leukocoria)로, 사진 촬영 시 적목 현상 없이 동공이 희게 보인다. 사시(사시)가 두 번째로 흔한 증상이다. 결막암은 결막에 분홍색 또는 회색의 살코기 모양 병변이 관찰되며, 안구 충혈, 이물감, 눈물이 동반된다. 누선 종양은 상안검 바깥쪽의 통증성 또는 무통성 종대로 나타나고, 안구 돌출이 동반될 수 있다. 안와 종양은 안구 돌출(proptosis), 복시, 안구 운동 장애를 유발한다.
안과 검진에서 직접·간접 안저검사로 맥락막 또는 망막의 색소성 종괴, 삼출성 망막 박리를 확인할 수 있다. 세극등 검사에서 홍채 종괴, 전방 내 종양 세포 또는 혈액이 관찰된다. 초음파(B-scan)에서 포도막흑색종은 낮은 내부 반향(low internal reflectivity)의 특징적인 버섯 모양 종괴로 나타난다. 형광안저촬영(fluorescein angiography, FFA)에서 맥락막 종양의 이중 순환 패턴(double circulation)이 확인되며, 인도시아닌 녹색 혈관촬영(ICGA)도 병변 특성 평가에 활용된다.
안구 초음파에서 맥락막 흑색종은 전형적으로 버섯(mushroom) 또는 둥근 돔 모양이며, 낮은 내부 에코와 혈관 패턴을 보인다. 망막모세포종에서는 특징적인 석회화가 초음파 및 CT에서 관찰된다. 백색동공증 외에도 신생혈관 녹내장, 전방 내 종양 침범이 징후로 나타날 수 있다. 안구 돌출(proptosis)은 안와 및 누선 종양의 특징적 징후이며, Hertel 안구돌출계로 측정한다. 전신 전이 평가에서 간 전이 시 간비대가, 드물게 피하 결절이 촉지될 수 있다.
일반 인구에 대한 표준화된 눈 종양 선별 프로그램은 없으나, 소아 및 고위험군에서 다음과 같은 접근이 권장된다. 망막모세포종의 경우 가족 중 환자가 있거나 RB1 생식세포 돌연변이 보인자로 확인된 경우, 출생 직후부터 정기적인 전신마취 하 안저검사(EUA: examination under anesthesia)를 시행한다. 국제 망막모세포종 병기 체계(IIRC)에 따라 조기 발견 및 치료가 생존율과 안구 보존율에 결정적으로 중요하다.
포도막흑색종 고위험군(유전성 BAP1 돌연변이 보유자, 다발성 맥락막 모반 보유자)에서는 정기적인 산동 안저검사와 안과적 초음파 검사를 1~2년 간격으로 시행한다. 결막 병변에서 결막 상피내신생물(CIN)이 확인된 경우 정기 추적 검사가 필요하다. 한국에서는 소아 정기 눈 검진 시 백색동공증 여부 확인이 망막모세포종의 조기 발견에 중요하며, 부모 교육을 통한 사진 촬영 중 leukocoria 인식이 효과적인 조기 발견 방법으로 활용된다. 스마트폰 앱을 이용한 leukocoria 검출 도구도 연구 단계에서 활용되고 있다.
눈 및 눈부속기 악성종양 진단의 핵심은 임상 진찰, 안과 영상 검사, 조직 생검의 통합이다. 포도막흑색종은 대부분 임상적으로 진단되며, 안과 초음파(B-scan), 안저 사진, 형광안저촬영(FFA/ICGA), 안와 MRI가 표준 평가 수단이다. 생검은 전파 위험 때문에 통상 회피되나, 진단 불확실 시 미세침흡인세포학(FNAB, fine needle aspiration biopsy)이 시행된다. 망막모세포종은 임상 진단(안저검사, 초음파, MRI)을 우선하며, 생검은 절대 금기이다. CT에서 석회화, MRI에서 망막 종괴가 특징적으로 나타난다.
전신 병기 평가로 간 초음파 또는 MRI(포도막흑색종), 뇌척수 MRI 및 골수 검사(망막모세포종 고위험군)가 시행된다. 결막 병변은 절제 생검(excisional biopsy) 또는 인상세포학(impression cytology)으로 진단한다. 안와 종양은 CT·MRI 후 CT 유도 생검 또는 개방 생검(open biopsy)이 필요하다. 포도막흑색종의 분자 유전 검사(GNAQ/GNA11/BAP1/3번 염색체 단일체/8q 증폭)는 예후 분류 및 전이 위험 층화에 활용된다. 누선 종양은 PET-CT가 병기 결정에 유용하다.
포도막흑색종의 치료는 크기·위치·시력에 따라 개별화된다. 소형 종양(<10mm 직경, <2.5mm 높이)은 경과 관찰 또는 국소 치료(열치료, 광역학요법)가 고려된다. 중간 크기 종양(2.5~10mm 높이)에서 플라크 근접방사선치료(episcleral plaque brachytherapy)—주로 I-125 또는 Ru-106—는 안구적출술과 생존율이 동등하면서 안구를 보존할 수 있어 표준 치료이다. 양성자 치료(proton beam radiotherapy)는 특히 두꺼운 종양(>8mm) 또는 시신경·황반 근접 종양에서 우수한 선량 분포로 주변 조직을 보호한다. 안구적출술(enucleation)은 대형 종양, 시력 소실 안구, 안압 상승 조절 불가 시 선택된다.
전이성 포도막흑색종에 대해서는 기존 항암화학요법의 효과가 제한적이며, MEK 억제제(selumetinib, binimetinib), PKC 억제제(IDE196/darovasertib)가 임상 연구 중이다. 망막모세포종은 전신 항암화학요법(빈크리스틴+에토포시드+카보플라틴, VEC)으로 종양을 축소한 후 국소 치료(열치료, 냉동치료, 레이저)를 적용하는 것이 현재 표준이며, 혈관내 동맥화학요법(intraarterial chemotherapy)도 사용된다. 안구 보존이 불가능한 단안성 진행 망막모세포종은 안구적출술이 필요하다. 결막암은 광범위 절제 후 방사선치료 또는 국소 항암제(mitomycin-C, 5-FU)를 사용한다.
포도막흑색종의 예후는 종양 크기, 위치, 분자적 특성에 따라 다르다. 소형 종양의 5년 전체 생존율은 약 85~90%이나, 대형 종양은 50% 미만이다. 전이가 발생하면 중앙 생존기간이 약 6~12개월에 불과하며, 전이성 포도막흑색종에 대한 효과적인 치료가 아직 없어 예후가 매우 불량하다. 3번 염색체 단일체와 BAP1 소실은 전이 발생의 강력한 예후 불량 인자이다. 국소 치료 후 5년 전이율은 약 25~50%이다.
망막모세포종은 선진국에서 치료 성적이 매우 우수하여 5년 생존율이 95% 이상이다. 그러나 저소득 국가에서는 진단 지연으로 생존율이 낮고, 안구 보존율도 낮다. 유전성 망막모세포종 환자는 이차 악성종양(골육종, 방사선 관련 육종, 흑색종 등) 위험이 높아 장기 추적이 필요하다. 결막 편평상피세포암은 조기 발견·치료 시 예후가 양호하나 안와 침범 시 재발률이 높고 예후가 불량하다. 누선 암종은 5년 생존율이 유형에 따라 다르며, 선낭암(adenoid cystic carcinoma)은 재발이 빈번하고 장기 예후가 불량하다.
자외선 차단은 포도막흑색종과 결막암 예방의 가장 중요한 요소이다. UV 차단 선글라스(UV-A/B 400nm 차단) 착용이 권장되며, 특히 피부색이 밝고 눈색이 연한 사람에서 중요하다. 자외선 강도가 높은 환경(적도 근방, 고고도, 설상 환경)에서의 눈 보호가 필요하다. HPV 예방접종은 결막 편평상피세포암의 HPV 관련 아형 예방에 기여할 수 있으며, 특히 면역억제 환자에서 중요하다. HIV 감염자에서 항레트로바이러스 치료로 면역 기능을 유지하는 것이 결막암 예방에 도움이 된다.
유전성 위험군 관리가 중요하다. RB1 생식세포 돌연변이 보인자 가족 중 신생아는 출생 직후부터 안과 전문 센터에서 정기 EUA를 받아야 한다. BAP1 생식세포 돌연변이 보유자는 안과적 정기 검진 외에 피부과(멜라노사이트성 종양), 흉부(중피종), 복부(신장암) 정기 모니터링이 필요하다. 한국에서는 영유아 건강검진 시 안과 검진이 포함되어 있어 망막모세포종의 조기 발견에 기여하고 있다. 분자유전학적 가족 검사를 통한 예방적 유전 상담이 고위험 가족에서 권장된다.