유방의 악성신생물 (유방암)(Malignant Neoplasm of Breast)

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1. 역사

유방암은 인류 역사상 가장 오래 기술된 암 중 하나이다. 이집트 임호텝 파피루스(Imhotep papyrus, 기원전 약 2600년)에는 "가슴의 부풀어 오른 종양(ulcer of the breast)"에 대한 기술이 있으며, 이를 치료할 방법이 없다고 기록하였다. 고대 그리스의 히포크라테스(Hippocrates, BC 460~370)는 유방 종양을 흑담즙(black bile)의 과잉으로 설명하였으며, 갈레노스(Galen, 130~200 AD)는 유방암을 체계적으로 기술하고 수술을 권고하였다.

근대 유방암 치료의 이정표는 윌리엄 스튜어트 할스테드(William Stewart Halsted)가 1894년 도입한 할스테드 근치적 유방절제술(Halsted radical mastectomy)이다. 이 수술은 유방, 대흉근, 소흉근, 겨드랑이 림프절을 모두 제거하는 방법으로 20세기 중반까지 표준으로 유지되었다. 1970~1980년대에는 베르나르 피셔(Bernard Fisher)를 중심으로 한 NSABP(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) 연구들이 유방보존술이 근치적 유방절제술과 동등한 생존율을 달성함을 증명하였다.

내분비 치료의 역사에서는 1896년 조지 비티(George Beatson)가 난소 절제술로 유방암 완화를 처음 관찰하였으며, 이후 에스트로겐 수용체(ER)의 발견(Elwood Jensen, 1958년)과 타목시펜(Tamoxifen)의 임상 적용(1970년대)이 유방암 내분비 치료의 기반이 되었다. 유전학 분야에서는 1994년 BRCA1(마리 클레어 킹), 1995년 BRCA2 유전자가 발견되어 유전성 유방암의 분자적 기전이 규명되었다. 2000년대 이후에는 트라스투주맙(Trastuzumab, 1998년 FDA 승인)을 필두로 HER2 표적치료가 도입되어 HER2 양성 유방암의 예후를 극적으로 개선하였다. 한국에서는 2002년 국가암검진 프로그램에 유방촬영술이 도입된 이래, 2024년 기준 선별검사율이 70.6%까지 상승하였다.

2. 원인

유방암의 원인은 유전적 요인과 환경·생활습관 요인이 복잡하게 상호작용하여 발생한다.

유전적 요인

• BRCA1/BRCA2 돌연변이: 유전성 유방암의 가장 중요한 원인. BRCA1 돌연변이 보유자의 평생 유방암 위험 약 60~72%, BRCA2 약 45~69%. 한국에서 유전성 유방암의 비율은 전체 유방암의 약 5~10%로 추산된다.
• 기타 고위험 유전자: TP53(Li-Fraumeni), PTEN(Cowden), STK11(Peutz-Jeghers), CDH1(소엽형 위험 증가), PALB2(BRCA1과 상호작용)
• 중등도 위험 유전자: CHEK2, ATM 돌연변이는 유방암 위험을 2~3배 증가시킨다.

생식·내분비 요인

• 초경 연령 빠름, 폐경 연령 늦음(에스트로겐 노출 기간 증가)
• 초산 연령 만산 또는 미출산, 수유력 없음
• 폐경 후 호르몬 대체요법(에스트로겐+프로게스틴 병용)
• 경구 피임약 장기 복용(상대 위험 약 1.2배)

생활습관 요인

• 비만: 특히 폐경 후 비만. 지방 조직에서 에스트로겐 전환 증가가 기전이다.
• 음주: 알코올 섭취는 유방암 위험을 용량 의존적으로 증가시킨다(매일 음주 시 상대 위험 약 1.46배).
• 방사선 노출: 10~30대 흉부 방사선치료(호지킨 림프종 등) 후 유방암 위험 증가.
• 운동 부족: 신체 활동 증가는 유방암 위험 감소와 연관된다.

3. 유전학

유방암의 유전체는 매우 이질적이며, 분자 아형에 따라 치료 접근법이 달라진다.

주요 드라이버 유전자

유전자	이상 유형	임상적 의미
BRCA1/BRCA2	생식세포/체세포 돌연변이	상동재조합 결함(HRD); PARP 억제제 감수성
PALB2	생식세포 돌연변이	BRCA2와 상호작용; HRD; PARP 억제제 고려
PIK3CA	체세포 돌연변이(약 35%)	ER+ 유방암 흔함; 알펠리십(alpelisib) 표적
HER2(ERBB2)	증폭/과발현(약 15~20%)	트라스투주맙, 퍼투주맙, T-DM1, T-DXd 표적
TP53	돌연변이	TNBC에서 흔함(약 80%); 불량 예후
CDH1(E-cadherin)	돌연변이/소실	소엽형 유방암 특이적; 유전성 미만성 위암과 연관

분자 아형 분류

유방암은 유전자 발현 패턴에 따라 네 가지 주요 분자 아형으로 분류된다.

• Luminal A: ER+, PR+, HER2-, Ki-67 낮음. 가장 흔하고 예후 양호. 내분비 치료에 반응.
• Luminal B: ER+, PR 가변, HER2- 또는 HER2+, Ki-67 높음. Luminal A보다 예후 불량. 항암화학요법 필요할 수 있음.
• HER2 과발현형(HER2-enriched): ER-, PR-, HER2+. HER2 표적치료에 반응. 예후 과거에 불량하였으나 표적치료로 크게 개선.
• 삼중음성(TNBC, Triple-Negative Breast Cancer): ER-, PR-, HER2-. 약 15~20%. 예후 가장 불량. 화학요법 주축; PD-L1 양성 시 펨브롤리주맙 추가.
• Claudin-low: 기저세포 특성, 줄기세포 표현형; 예후 불량.

약물유전체학

CDK4/6 억제제(팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립)는 HR+/HER2- 진행성 유방암의 표준 치료로 확립되었다. PARP 억제제(올라파립, 탈라조파립)는 생식세포 BRCA1/2 돌연변이 HR-/HER2- 유방암에서 유효성이 입증되었다(OlympiA 시험). HER2-저발현(HER2-low) 및 초저발현(HER2-ultralow) 개념이 T-DXd(Trastuzumab deruxtecan)의 적응증 확장으로 임상에 도입되었다(DESTINY-Breast06 2024년).

4. 일반 역학

유방암은 한국 여성에서 갑상선암을 제외하면 가장 흔한 암으로, 2023년 한국 암 통계에 따르면 연령표준화 발생률(ASR)이 55.6(인구 10만 명당)으로 여성 암 중 1위를 차지하였다. 5위 암 사망 원인이기도 하다(ASR 5.5). 한국의 유방암 발생 패턴은 서구와 달리 45~54세에서 발생률이 정점을 이루며 이후 감소하는 양상을 보여 왔으나, 최근 60대 이상에서도 발생률이 증가하고 있다.

한국 국가암검진 프로그램(KNCSP)은 2002년 40세 이상 여성을 대상으로 2년 주기 유방촬영술 선별검사를 도입하였으며, 선별검사율은 2005년 38.4%에서 2024년 70.6%로 크게 상승하였다. 이에 따라 국한 병기(조기) 진단 비율이 2005년 60.3%에서 2023년 71.8%로 증가하였다. 5년 상대 생존율은 93.3%(2017~2021년 한국 기준)로 전 세계 최고 수준 중 하나이다. 남성 유방암은 전체 유방암의 약 1% 미만으로 매우 드물다.

5. 발생기전

유방암의 발생기전은 분자 아형에 따라 다양하며, 가장 잘 이해된 것은 에스트로겐 구동(Estrogen-driven) 발암 경로이다.

에스트로겐 구동 발암기전 (Luminal 유형)

에스트로겐은 에스트로겐 수용체(ER-α)에 결합하여 유방 상피세포의 증식을 촉진한다. 지속적인 세포 증식과 DNA 복제 과정에서 산화적 대사산물에 의한 DNA 손상이 축적된다. PIK3CA 돌연변이(PI3K 경로 활성화), CCND1 증폭(CDK4/6 과활성화), ESR1 돌연변이(내분비 치료 저항성) 등의 추가적 분자 이벤트가 축적되면서 침윤성 유방암으로 진행한다.

BRCA 관련 발암기전

BRCA1/BRCA2 단백질은 DNA 이중가닥 절단의 상동재조합(HR) 수복에 핵심적 역할을 한다. BRCA1/2 기능 상실로 상동재조합 결함(HRD)이 발생하면 DNA 손상이 수복되지 못하고 게놈 불안정성이 심화된다. 이는 주로 ER- 기저형(basal-like) 유방암으로 이어지며, PARP 억제제에 대한 고감수성을 설명한다.

HER2 과발현 발암기전

HER2 유전자 증폭과 단백 과발현은 HER2/HER3 이형이합체를 통한 PI3K/AKT/mTOR 및 RAS/MAPK 경로의 지속적 활성화를 유발하여 세포 증식, 생존, 전이를 촉진한다.

6. 증상

유방암의 임상 증상은 초기에는 무증상인 경우가 많으며, 선별검사를 통해 발견되는 경우가 점차 증가하고 있다.

원발 유방 관련 증상

• 유방 종괴: 가장 흔한 증상. 대부분 무통성, 단단하고 불규칙한 경계를 가진다. 통증이 없다고 해서 양성을 의미하지 않는다.
• 유두 분비: 혈성 또는 장액성 유두 분비. 특히 한쪽 유방, 한쪽 유관에서 자발적으로 분비되는 경우 주의가 필요하다.
• 피부 변화: 피부 당김(dimpling), 오렌지 껍질 모양(peau d'orange, 피부 림프관 침범), 발적, 부종. 오렌지 껍질 모양은 염증성 유방암의 특징적 소견이다.
• 유두 변화: 유두 함몰, 유두 피부 습진(파제트병 시 유두-유륜 습진)
• 유방 크기 또는 모양 변화: 유방 비대칭, 한쪽 유방 또는 유방 일부의 모양 변화

전이 관련 증상

• 겨드랑이 림프절 종대(림프절 전이)
• 골전이: 골통증, 병적 골절
• 간전이: 상복부 불편감, 황달
• 폐전이: 기침, 호흡 곤란
• 뇌전이: 두통, 신경학적 증상

7. 징후

신체검진에서 유방암을 시사하는 주요 임상 징후는 다음과 같다.

• 유방 종괴: 단단하고 불규칙한 경계, 주변 조직에 고정, 압통 없음이 악성을 시사한다. 피부나 근막에 부착된 경우 악성 가능성이 높다.
• 피부 함몰(Dimpling): 쿠퍼인대(Cooper's ligament) 침범에 의한 피부 함몰
• 오렌지 껍질 피부(Peau d'orange): 피부 림프관 종양 전파로 인한 피부 부종과 모공 확대
• 유두 함몰(Nipple retraction): 종양에 의한 유관 수축으로 유두가 안으로 당겨짐
• 겨드랑이 림프절 종대: 단단하고 고정된 겨드랑이 림프절; 악성 림프절 전이 시 특히 융합된 림프절 덩어리(matted nodes) 촉지
• 염증성 유방암 징후: 유방 전체의 발적, 열감, 부종, 압통; 피부 생검으로 확진
• CA 15-3, CEA 등 종양 표지자 상승은 전이성 질환을 시사할 수 있으나 진단 목적으로는 사용하지 않는다.

8. 선별 검사 방법

한국 국가암검진 프로그램

만 40~69세 여성을 대상으로 2년마다 유방촬영술(mammography)을 시행하는 것이 한국 국가암검진의 표준이다. 국가 건강보험공단을 통해 무료로 시행된다. 유방촬영술은 조기 병기 유방암 발견 비율을 높이고 유방암 사망률을 약 15~20% 감소시키는 것으로 알려졌다.

추가 검사 방법

• 유방 초음파: 치밀 유방(dense breast)에서 유방촬영술 단독보다 민감도가 높다. 한국 여성의 약 35~40%가 치밀 유방을 가지며, 이 경우 유방촬영술과 초음파 병용이 권장된다.
• 유방 MRI: BRCA1/2 돌연변이 보유자, 강력한 가족력, 고위험군에서 연 1회 유방 MRI가 권장된다. 민감도가 높으나 특이도가 낮아 불필요한 생검이 증가할 수 있다.
• 유방 자가검진(BSE): 매월 정기 자가검진을 권장하며, 의사에 의한 임상 유방 진찰(CBE)을 보완한다.

BRCA 유전자 검사 기준

다음 중 하나 이상에 해당하는 경우 BRCA1/BRCA2 유전자 검사를 권고한다: 유방암 또는 난소암의 강력한 가족력, 만 40세 이전 유방암 진단, 삼중음성 유방암(만 60세 이전), 양측 유방암, 남성 유방암, 동시에 유방암과 난소암 진단. 한국에서는 건강보험이 적용되는 BRCA 검사 기준이 명시되어 있다.

9. 진단법

유방암의 진단은 영상의학, 조직병리학, 분자 병리학의 삼각 접근으로 이루어진다.

영상의학적 검사

• 유방촬영술(Mammography): 1차 선별 및 진단 도구. BI-RADS(Breast Imaging-Reporting and Data System) 분류(1~6)에 따라 추가 검사 여부를 결정한다.
• 유방 초음파: 종괴의 특성(낭성/고형), 혈류, 주변 림프절을 평가한다.
• 유방 MRI: 종양 범위 평가(다병소/다중심 병변), 대측 유방 검사, 선행 항암화학요법 반응 평가에 유용하다.
• PET-CT: 원격전이 평가에 활용된다.

조직병리학적 진단

• 중심부 바늘생검(Core needle biopsy): 유방암 확진의 표준 방법. 초음파 또는 입체정위(stereotactic) 유도 하에 시행한다.
• 면역조직화학(IHC): ER, PR, HER2, Ki-67 검사는 분자 아형 분류와 치료 결정에 필수적이다. HER2 IHC 2+ 는 FISH/ISH로 확인한다.
• Oncotype DX, MammaPrint: 다유전자 발현 검사(genomic assay)로 초기 ER+/HER2- 유방암에서 항암화학요법 필요성을 결정하는 데 활용된다.

병기 분류

AJCC 8판 TNM 병기 체계를 사용하며, 종양 크기(T), 림프절 상태(N), 원격전이(M)에 더하여 ER/PR/HER2, 종양 등급, Oncotype DX 재발 점수 등 예후 인자를 통합한 예후 병기(Prognostic Stage)를 사용한다.

10. 치료법

유방암 치료는 병기, 분자 아형, 환자 특성에 따른 고도로 개인화된 다학제 접근이 표준이다.

외과적 치료

• 유방보존술(Breast-conserving surgery, BCS): 1~2기 유방암의 표준 수술. 보조 방사선치료가 필수적이다. 종양 절제 + 방사선치료는 전유방절제술과 동등한 생존율을 보인다.
• 유방전절제술(Total mastectomy): 다병소 병변, BRCA 돌연변이, 방사선치료 금기 등의 경우. 예방적 대측 유방절제술을 병행할 수 있다.
• 감시림프절 생검(SLNB): 임상적으로 림프절 음성인 경우의 표준. 감시림프절에 전이가 없으면 완전 겨드랑이 림프절 절제(ALND)를 생략할 수 있다.

보조 항암화학요법

• AC(독소루비신+시클로포스파마이드) → 탁산(파클리탁셀 또는 도세탁셀)이 표준 보조 요법의 근간이다.
• TNBC에서는 카보플라틴 추가 및 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 병용 면역치료(KEYNOTE-522)가 표준으로 도입되었다.

내분비 치료

• 타목시펜(Tamoxifen): 폐경 전 ER+ 유방암의 표준. 5~10년 투여.
• 아로마타제 억제제(AI; 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄): 폐경 후 ER+ 유방암의 표준. 타목시펜보다 우월한 효과.
• CDK4/6 억제제(팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립): HR+/HER2- 진행성 유방암에서 AI와 병용 시 무진행 생존 및 전체 생존을 유의하게 개선. 현재 표준 1차 치료.

HER2 표적치료

• 트라스투주맙(Trastuzumab, 허셉틴): HER2+ 유방암의 기본 표적치료제.
• 퍼투주맙(Pertuzumab): 트라스투주맙과 병용, 수술 전/후 보조 요법 및 전이 1차 치료.
• T-DM1(Trastuzumab emtansine): HER2+ 조기 유방암에서 선행 항암요법 후 잔류 병변 보조 요법.
• T-DXd(Trastuzumab deruxtecan): HER2+ 전이성 유방암 2차; HER2-low/ultralow 유방암(DESTINY-Breast06, 2024년)에서도 유효성 입증.

PARP 억제제 및 면역치료

• 올라파립(Olaparib): 생식세포 BRCA1/2 돌연변이 HER2- 고위험 조기 유방암 보조 요법(OlympiA 시험).
• 펨브롤리주맙(Pembrolizumab): TNBC 고위험 조기 유방암의 선행-보조 요법(KEYNOTE-522); 전이성 TNBC 1차 치료(PD-L1 CPS≥10).

11. 예후

병기 / 아형	한국 5년 생존율
전체 5년 상대 생존율(한국 2017-2021)	93.3%
I기	>97%
II기	약 88~92%
III기	약 70~80%
IV기(전이성)	약 29%
Luminal A	가장 양호; 10년 생존율 80~90%
HER2 양성(트라스투주맙 시대)	크게 개선; 5년 생존율 약 85~90%(조기)
삼중음성(TNBC)	5년 생존율 약 77%(조기); 전이성 가장 불량

분자 아형이 예후에 가장 중요한 영향을 미치며, Ki-67, 종양 등급, 림프절 상태, 종양 크기도 중요한 예후 인자이다. Oncotype DX 재발 점수(Recurrence Score)가 높을수록 항암화학요법 이익이 크며 예후가 불량하다. 최근 CDK4/6 억제제, T-DXd, PARP 억제제 등의 도입으로 진행성 유방암의 생존 기간이 지속적으로 개선되고 있다.

12. 예방법

선별검사 참여

• 40세부터 시작하는 2년 주기 유방촬영술 선별검사에 정기적으로 참여한다. 치밀 유방의 경우 유방 초음파 병용을 고려한다.
• 매월 유방 자가검진을 시행하고, 이상 소견 발견 시 즉시 의료기관을 방문한다.

생활습관 교정

• 폐경 후 적정 체중 유지(BMI 25 미만): 비만은 폐경 후 유방암의 위험 인자이다.
• 음주 절제 또는 금주: 유방암 위험과 용량 의존적 연관성이 있다.
• 규칙적인 신체 활동: 주 150분 이상 중등도 운동은 유방암 위험을 약 20~30% 감소시킨다.
• 모유수유: 유방암 위험 감소와 연관된다.

BRCA 보유자 위험 감소 전략

• 예방적 유방절제술(Risk-reducing mastectomy): BRCA1/2 돌연변이 보유자에서 유방암 위험을 약 90% 이상 감소시킨다.
• 예방적 화학요법(Chemoprevention): 타목시펜, 랄록시펜, AI 등이 고위험군에서 유방암 위험 감소에 효과적이다.
• BRCA 돌연변이 보유자는 만 25세부터 연 1회 유방 MRI와 유방촬영술 병용 감시를 시작한다.

13. 참고문헌

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2. Effectiveness of the Korean National Cancer Screening Program in reducing breast cancer mortality. NPJ Breast Cancer. 2021. PMC8238931.
3. Trends in Cancer-Screening Rates in Korea. Cancer Res Treat. 2024.
4. KEYNOTE-522: Pembrolizumab + chemo neoadjuvant/adjuvant for early TNBC. NEJM. 2022.
5. OlympiA: Olaparib adjuvant for high-risk HER2-negative germline BRCA breast cancer. NEJM. 2021.
6. DESTINY-Breast06: T-DXd in HER2-low/ultralow metastatic BC. NEJM. 2024.
7. HER2 양성 유방암의 진단과 치료. Korean J Med. 2025;100(2):81.
8. Palbociclib as first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for HR+/HER2- advanced BC. PMC4534142.
9. 한국유방암학회. 유방암 진료 권고안 2023. 2023.
10. 국립암정보센터. 유방암. 2024.