| 항목 | 내용 |
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| A. 분류코드 | ICD-10: C74 | 산정특례: V193 | 본인부담 5% (암환자 등록일로부터 5년간) C74.0 부신 피질(adrenal cortex), C74.1 부신 수질(adrenal medulla), C74.9 상세불명 |
| B. 동의어 | 부신피질암(부신피질암), 부신피질 악성종양, 악성 크롬친화세포종, Adrenocortical carcinoma (ACC), Adrenal cortical carcinoma, Malignant pheochromocytoma, Adrenal medullary carcinoma, Neuroblastoma (소아 부신 수질) |
| C. 성인기 발현 | 부신피질암: 높음 (주로 30~50대, 드물게 소아형); 악성 크롬친화세포종: 성인 발현; 소아형 부신피질암: 소아(특히 5세 이하) |
부신에 관한 해부학적 기술은 16세기 바르톨로메오 유스타키(Bartolomeo Eustachi, 1563)가 부신을 처음 해부학적으로 기재한 것에서 시작된다. 그러나 부신의 내분비 기능이 밝혀진 것은 1855년 영국 의사 Thomas Addison이 부신 기능 부전(이후 Addison 병)을 기술하면서부터이다. 부신피질의 스테로이드 호르몬 합성 기능은 20세기 초 코르티손 발견(Kendall, Reichstein, Hench — 1950년 노벨상)과 함께 체계적으로 이해되었다. 부신피질암(adrenocortical carcinoma, ACC)은 19세기 후반부터 개별 증례로 보고되기 시작하였으나, 극도의 희귀성 때문에 20세기 중반까지 체계적인 연구가 어려웠다.
ACC의 병리학적 진단 체계는 1984년 Weiss 점수(Weiss score)가 발표되면서 표준화되었다. Weiss는 9가지 조직학적 기준(핵 등급, 유사분열 수, 비정형 유사분열, 세포질 투명도, 미만성 성장, 괴사, 정맥 침범, 동정맥 침범, 피막 침범)을 기준으로 점수를 부여하며 3점 이상이 악성을 시사한다. ENSAT(European Network for the Study of Adrenal Tumors)는 2000년대부터 다기관 연구를 통해 ACC의 병기 체계, 치료 알고리즘, 예후 인자를 체계화하였다. 미토탄(mitotane)은 1960년대 처음 사용 이후 ACC의 핵심 치료제로 자리 잡았다.
부신피질암의 원인은 대부분 산발성으로 명확한 환경 위험인자가 확인되지 않았다. 그러나 여러 유전성 증후군이 ACC 발생 위험을 현저히 높인다. Li-Fraumeni 증후군: TP53 생식세포 돌연변이를 가진 환자에서 ACC 발생이 현저히 증가하며, 특히 브라질 남부에서는 TP53 p.R337H 변이가 높은 빈도로 발견되어 소아 ACC 발생률이 전 세계 평균의 10~15배에 달한다. Beckwith-Wiedemann 증후군: 11p15.5 부위의 IGF2 유전자 조절 이상으로 인해 배아 악성종양(Wilms 종양, 간모세포종, ACC) 위험이 증가한다.
가족성 선종성 용종증(FAP): APC 유전자 돌연변이 보인자에서 Wnt/β-카테닌 신호 경로 활성화를 통해 ACC 발생 위험이 증가한다. MEN1 유전자 변이는 부신피질 결절종과 드물게 ACC와 연관될 수 있다. SDH(succinate dehydrogenase) 유전자(SDHB, SDHC, SDHD) 변이는 부신 수질 악성 크롬친화세포종/파라신경절종 발생과 특히 연관된다. VHL 유전자 변이는 크롬친화세포종 발생과 연관된다. 부신 우연종(adrenal incidentaloma)은 5cm 이상의 큰 종양일수록 ACC 가능성이 높다.
부신피질암의 체세포 분자유전학은 최근 전장유전체 분석을 통해 체계적으로 규명되었다. TP53 변이는 산발성 ACC의 약 25~30%에서 발견되며 예후와 강하게 연관된다. IGF2 과발현: IGF2 유전자(11p15.5)의 체세포 이배체 소실(loss of imprinting)에 의한 IGF2 과발현은 전체 ACC의 약 80~90%에서 나타나는 가장 흔한 분자 이상이다. IGF2→IGF1R→PI3K-Akt-mTOR 신호 활성화가 부신 피질세포 증식을 촉진한다. Wnt/β-카테닌 경로: CTNNB1(β-카테닌) 활성화 돌연변이 또는 APC 변이에 의한 Wnt 경로 과활성화가 약 30~40%의 ACC에서 나타난다.
CDKN2A/CDKN2B 결실: 세포주기 억제제 소실로 인한 무제한 증식. RB1 소실도 빈번히 동반된다. TERT 발현 증가는 고등급 ACC와 연관된다. 전장유전체 분석에서 ACC는 두 가지 대표 클러스터—비교적 예후가 좋은 Wnt/β-카테닌 활성 그룹과 예후가 나쁜 TP53 변이·세포주기 이상 그룹—로 나뉜다. 악성 크롬친화세포종/파라신경절종에서 SDHB/C/D, VHL, RET, MAX, TMEM127 생식세포 변이가 핵심 유전 인자이다. SDH 관련 악성 크롬친화세포종은 원격 전이 위험이 가장 높다.
부신피질암(ACC)은 전 세계적으로 발생률이 인구 100만 명당 0.7~2.0명에 불과한 극희귀 악성종양이다. 연령 분포에서 두 가지 정점이 있다: 5세 이하 소아 정점(특히 유전성 Li-Fraumeni 관련)과 30~50대 성인 정점. 성별 분포는 여성이 남성보다 약 1.5~2배 더 흔하다. 진단 당시 병기가 중요한데, 50% 이상이 이미 국소 진행 또는 원격 전이 상태(ENSAT 3~4기)로 진단된다. 한국에서 ACC는 연간 수십 명 수준으로 매우 희귀하며, 별도 통계가 없다.
부신 우연종(adrenal incidentaloma)의 유병률은 영상 검사(CT/MRI)의 보편화로 약 1~5%로 알려져 있으며, 이 중 ACC의 비율은 약 1~5%이다. 우연종 중 크기가 클수록(>4cm), 영상에서 불균일하거나 불규칙한 경계를 가질수록 ACC 가능성이 높다. 악성 크롬친화세포종/파라신경절종은 전체 크롬친화세포종의 약 10%, 파라신경절종의 약 15~35%가 악성으로 분류된다. 브라질 남부는 TP53 p.R337H 변이의 창시자 효과(founder effect)로 소아 ACC 발생률이 전 세계 최고 수준이다.
부신피질암의 발생기전은 정상 부신피질 세포에서 시작되는 다단계 과정이다. IGF2 과발현이 가장 초기의 핵심 분자 사건으로, IGF2→IGF1R 자가분비 루프를 형성하여 PI3K-Akt-mTOR 경로를 지속 활성화한다. 이는 세포 성장 및 생존을 촉진하고 아폽토시스를 억제한다. Wnt/β-카테닌 경로 활성화는 부신피질 전구세포의 자기 재생 및 세포 증식을 촉진하며, CTNNB1 돌연변이에 의해 β-카테닌이 분해되지 않고 핵 내에 축적되어 c-Myc, cyclin D1 등 표적 유전자를 활성화한다.
TP53 소실은 세포주기 정지(G1/S checkpoint)와 DNA 손상 반응을 불능화하여 유전체 불안정성을 증폭시키고, 이는 CDKN2A/B 결실, RB1 소실 등 추가 이상의 축적을 촉진한다. 소아 ACC에서 TP53(R337H) 변이는 TP53 단백의 pH 민감성 구조를 약화시켜 특정 환경에서 기능 소실을 유도하는 독특한 기전이다. 악성 크롬친화세포종에서 SDH 복합체 기능 소실 → 숙신산(succinate) 축적 → HIF-1α 활성화(가성 저산소 신호) → VEGF 등 혈관신생 인자 과발현 → 공격적 종양 진행이 핵심 기전이다.
부신피질암의 약 60%는 기능성 종양으로 스테로이드 호르몬 과다 분비에 의한 내분비 증상을 나타낸다. 쿠싱 증후군(Cushing syndrome)—코르티솔 과다: 중심성 비만(buffalo hump, moon face), 피부 적색 선조(striae), 근력 약화, 골다공증, 당뇨, 고혈압, 면역 저하—이 가장 흔하다(약 40%). 남성화(virilization)—안드로겐 과다: 여성에서 다모증, 무월경, 음핵 비대, 목소리 굵어짐; 남성에서는 뚜렷하지 않음—이 두 번째로 흔하다. 소아 ACC에서는 남성화 소견(조기 음모, 음경/음핵 비대, 성장 가속)이 가장 흔한 증상이다(약 72%).
성인 ACC에서는 쿠싱+남성화 혼합 증상이 흔하다. 여성화(feminization)—에스트로겐 과다: 남성에서 여성형 유방, 성욕 저하, 발기부전—는 드물다. 알도스테론증—고혈압, 저칼륨혈증—도 드물게 발생한다. 약 40%는 비기능성 종양으로 내분비 증상 없이 복부 통증, 우연 발견 복부 종괴, 체중 감소 등의 비특이적 증상으로 발현된다. 악성 크롬친화세포종에서는 간헐적 고혈압, 두통, 심계항진, 발한의 3대 증상이 특징적이다.
쿠싱 증후군 징후: 중심성 비만(복부, 얼굴, 목), 얼굴 달덩이(moon face), Buffalo hump(목 뒤 지방 축적), 피부 적색 선조(striae rubrae) — 특히 복부, 허벅지, 겨드랑이, 근위부 근 위약(앉은 자리에서 일어나기 어려움), 피부 얇아짐과 멍 잘 듬(bruisability), 고혈압, 혈당 이상. 쿠싱 증후군 생화학 검사: 24시간 소변 유리 코르티솔 증가, 혈중 저녁 타액 코르티솔 증가, 1mg 덱사메타손 억제 검사 실패(코르티솔 > 1.8 μg/dL).
남성화 징후: 여성에서 음핵 비대, 성문 이하 목소리 변성, 근육 발달, 안드로겐형 탈모, 여드름. 복부 촉진에서 큰 종양은 복부 종괴로 촉지될 수 있다. 혈중 DHEA-S, 안드로스텐디온, 테스토스테론 상승이 안드로겐 과다 분비 ACC의 생화학 소견이다. 혈중 코르티솔, ACTH 측정에서 ACC에서는 코르티솔 상승+ACTH 억제(ACTH-비의존 쿠싱)가 특징이다. CT에서 큰 부신 종괴(통상 >6cm), 불균일 밀도, 괴사, 불규칙한 경계가 ACC를 시사한다.
ACC에 대한 일반 인구 선별 프로그램은 없다. 그러나 고위험 유전성 증후군에서 정기 검사가 권장된다. Li-Fraumeni 증후군 가족(TP53 생식세포 변이 보인자)에서 연간 복부 초음파 또는 MRI로 ACC 조기 발견을 위한 감시를 시행한다. 브라질 TP53(R337H) 변이 보인자 지역에서는 소아 정기 복부 초음파 선별이 시행되고 있다. Beckwith-Wiedemann 증후군 아동에서 4개월 간격의 복부 초음파로 Wilms 종양, 간모세포종, ACC를 감시한다.
부신 우연종(adrenal incidentaloma)이 발견된 경우 구조적·기능적 평가가 필요하다. 영상에서 크기(>4cm), 밀도(>10 HU in non-contrast CT), 불균일성, 불규칙한 경계, 조영 소실 지연(delayed washout) 등 악성 시사 소견이 있으면 수술적 절제를 고려한다. 호르몬 기능 평가(24시간 소변 코르티솔, 덱사메타손 억제 검사, 혈중 메타네프린, 알도스테론/레닌 비율)도 모든 부신 우연종에서 시행한다. SDH/VHL 변이 가족에서 연간 MRI 및 소변 메타네프린 측정으로 크롬친화세포종 감시를 시행한다.
부신피질암의 진단은 임상·생화학·영상·조직학·분자 검사의 통합으로 이루어진다. 복부 CT(삼상, 비조영+동맥기+지연기)는 부신 종양의 영상 평가 표준이다. 비조영 CT에서 10 HU 이하는 양성 선종 가능성이 높고, 10 HU 이상에서 조영 소실이 느린(60% 미만) 경우 악성이나 갈색세포종을 의심한다. MRI는 CT와 보완적으로 사용하며, chemical shift imaging으로 지질 함유 선종을 감별한다. FDG-PET은 국소 진행 및 원격 전이 병기 결정에 유용하다.
생화학 검사: 코르티솔(24시간 요중 유리 코르티솔, 저녁 타액 코르티솔, 1mg DST), DHEA-S, 안드로스텐디온, 17-OH 프로게스테론, 에스트라디올, 알도스테론/레닌 비, 소변/혈중 메타네프린(크롬친화세포종 배제용). 조직 진단은 수술 절제 후 Weiss 점수 적용과 Ki-67 증식지수, 면역조직화학(SF-1, synaptophysin, inhibin)으로 이루어진다. 부신 생검은 크롬친화세포종 배제 후 비수술 치료 계획 시에만 고려하며, 일반적으로 피한다. 분자 유전 검사(TP53, CTNNB1, CDKN2A, 생식세포 검사)가 치료 계획 및 유전 상담에 활용된다.
부신피질암의 근치적 치료는 완전 수술 절제(R0 resection)이 유일하다. 개복 또는 복강경 부신절제술(초기 병기, 소형 종양)이 시행되며, 진행 병기에서는 인접 장기 en bloc 절제가 필요할 수 있다. 완전 절제(R0) 달성이 생존율에 가장 중요한 예후 인자이다. 미토탄(mitotane)은 ACC 치료의 핵심 약제로, 부신피질 세포를 직접 독성으로 파괴하고 스테로이드 합성을 억제한다. 수술 후 보조 미토탄 치료(혈중 목표 농도 14~20 mg/L)가 고위험 ACC에서 재발 방지에 사용된다.
진행성·전이성 ACC에서 1차 표준 항암화학요법은 EDP-M 요법: 에토포시드(etoposide)+독소루비신(doxorubicin)+시스플라틴(cisplatin)+미토탄(mitotane). FIRM-ACT 임상시험(NEJM 2012)에서 EDP-M이 단독 미토탄+스트렙토조토신 대비 무진행 생존율을 개선하여 표준 요법으로 확립되었다. 재발 2차 치료에서 젬시타빈+카페시타빈+미토탄 요법이 사용된다. 면역관문억제제(pembrolizumab, avelumab)와 표적치료제(레날리도마이드, IGF1R 억제제)가 임상 연구 중이다. 악성 크롬친화세포종에서 방사성 표지 MIBG(I-131) 치료 또는 PRRT(Lu-177 DOTATATE)가 사용된다.
부신피질암의 예후는 병기에 따라 크게 다르며 전반적으로 불량하다. ENSAT 1기(국한성, ≤5cm): 5년 생존율 약 66~82%. ENSAT 2기(국한성, >5cm): 5년 생존율 약 58~64%. ENSAT 3기(림프절 전이 또는 인접 장기 침범): 5년 생존율 약 24~50%. ENSAT 4기(원격 전이): 5년 생존율 약 0~15%. 완전 절제(R0) 후에도 50% 이상에서 재발이 발생하며, 재발 시 예후는 매우 불량하다. 전체 5년 생존율은 약 20~35%로, 조기 발견 및 완전 절제 여부가 결정적이다.
예후 불량 인자: 높은 병기(ENSAT 3~4), R1/R2 절제(불완전 절제), 고 Ki-67(>20%), 비기능성 종양, TP53 변이, CTNNB1 변이 없음, 미토탄 치료 혈중 농도 미달. 악성 크롬친화세포종의 5년 생존율은 전이 유무에 따라 크게 다르며, SDH 변이(특히 SDHB) 관련 악성 종양에서 원격 전이 위험이 가장 높다(5년 생존율 약 36%). 소아 ACC는 성인에 비해 초기 병기 발견이 많고 TP53 변이 관련이지만, 완전 절제 후 예후는 성인보다 다소 양호한 경향이 있다.
부신피질암의 명확한 예방 방법은 아직 없다. 유전성 ACC 증후군에 대한 유전 상담과 유전자 검사가 가장 효과적인 예방 전략이다. Li-Fraumeni 증후군(TP53 생식세포 변이) 가족, Beckwith-Wiedemann 증후군 환자에서 정기 영상 감시(복부 초음파/MRI)를 통해 조기 발견 및 치료를 시행한다. 브라질 남부 지역처럼 특정 TP53 창시자 변이(founder mutation)가 높은 지역에서는 집단 유전자 선별 검사를 고려할 수 있다. SDH 유전자 변이 보인자에서 악성 크롬친화세포종/파라신경절종의 조기 발견을 위한 정기 영상·생화학 검사가 중요하다.
부신 우연종이 발견된 경우 크기, 영상 특성, 호르몬 기능 검사에 따라 적극적 추적 관찰 또는 조기 수술을 결정함으로써 ACC의 진행 전 절제 기회를 높일 수 있다. 일반 인구에서 ACC 예방을 위한 특별한 생활습관 변화는 알려져 있지 않으며, 부신피질에 영향을 미치는 명확한 환경 발암물질도 확인되지 않았다. 미토탄을 포함한 보조 약물 치료로 수술 후 재발을 줄이는 것이 최선의 이차 예방(재발 예방) 전략이다.