| A. 분류코드 | ICD-10 C43 (C43.0~C43.9 부위별; C43.9 상세불명 부위 흑색종) |
| B. 동의어 | 악성흑색종, 피부 흑색종, 악성 멜라노마, 선단흑색점흑색종(말단흑색종), 결절성 흑색종, 표재확산성 흑색종, 렌티고 악성흑색종 |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 주로 30~60대 성인에서 발생; 한국·아시아에서 말단 흑색종은 전 연령 발생 가능 |
| 산정특례 | V193 · 암환자 등록일로부터 5년간 · 본인부담 5% |
| 1. 역사 | Hippocrates 최초 기술; René Laennec의 흑색종 명명(1812); UV-흑색종 연관성 확립; 호주 발병률 급증 |
| 2. 원인 | 자외선(UV-A, UV-B); 태닝 베드(PUVA); 가족력; 다발성 모반; 백피증; 면역억제; 한국·아시아 말단 흑색종은 UV 무관 |
| 3. 유전학 | BRAF V600E(약 50%); NRAS(약 20%); KIT(말단·점막); NF1(약 15%); BRAF+MEK 억제제 표적; PD-L1/TMB 면역치료 |
| 4. 역학 | 서양(호주, 유럽, 미국) 발생률 높음; 한국·아시아 낮지만 증가 추세; 선단흑색종이 아시아 40~60% 차지 |
| 5. 발생기전 | UV → 멜라노사이트 DNA 손상(CPD, 6-4PP) → BRAF/NRAS 변이 → MAPK 경로 구성적 활성화 → 악성 흑색종 |
| 6. 증상 | 색소 병변의 비대칭, 경계 불규칙, 색상 다양, 직경 >6mm, 변화(ABCDE); 출혈·가려움증; 위성 결절 |
| 7. 징후 | 피부경(dermoscopy) 이상 소견; 림프절 종대; 피부 위성 병변; 전이 시 간비대·신경학적 이상 |
| 8. 선별검사 | 정기 피부 자가 검진; 고위험군 전신 피부 검진(연 1회); 피부경 검사; 가족력자 조기 정기 검진 |
| 9. 진단법 | 절제 생검 또는 넓은 절제 생검; 감시림프절 생검(SLNB); BRAF/NRAS/KIT/PD-L1 검사; AJCC TNM 병기(8판) |
| 10. 치료법 | 광범위 국소 절제; 보조 펨브롤리주맙/니볼루맙; BRAF V600E: 다브라페닙+트라메티닙; 이필리무맙+니볼루맙 |
| 11. 예후 | I기 5년 생존율 97~99%; II기 65~85%; III기 40~78%; IV기 5년 생존율 25~35%(면역치료 시대 이후 개선) |
| 12. 예방법 | 자외선 차단(SPF30 이상 자외선 차단제); 태닝 베드 금지; 보호 의복; 정기 피부 검진; ABCDE 교육 |
| 13. 참고문헌 | NCCN 흑색종 가이드라인, ASCO, ESMO, 대한피부과학회, 한국인 흑색종 PMC 논문 |
악성흑색종(malignant melanoma)은 멜라노사이트(melanocyte)에서 기원하는 피부 악성종양으로, 고대부터 그 존재가 인식되어 왔다. 기원전 460년경 Hippocrates가 "흑색 종양(melas tumor)"을 기술한 것이 흑색종에 관한 최초의 역사적 기록으로 여겨진다. 18세기에는 존 헌터(John Hunter)가 1787년 수술로 제거한 종양이 후일 흑색종으로 확인되었다.
1812년 프랑스 의사 René Laennec이 "mélanose"라는 용어를 사용하면서 흑색종에 대한 현대적 병리학적 기술이 시작되었다. 19~20세기에 흑색종이 전이성 종양임이 확립되었으며, 외과적 절제가 주된 치료법으로 시행되었다. 1941년 미국의 외과의사 페리(Pringle)와 파치(Pache)가 광범위 절제의 원칙을 수립하였다.
자외선(UV)과 흑색종의 연관성은 20세기 중반 역학 연구를 통해 확립되었다. 호주, 뉴질랜드 등 UV 노출이 많은 지역에서 발생률이 급격히 증가하면서 UV가 가장 중요한 환경적 위험 요인임이 밝혀졌다. 1970~1990년대 태닝 베드(tanning bed)의 대중화와 함께 젊은층의 흑색종 발생률이 증가하였으며, WHO는 2009년 태닝 베드를 그룹 1 발암물질로 분류하였다.
치료 역사에 있어 2011년은 혁명적 전환점이 되었다. 이필리무맙(ipilimumab, 항CTLA-4 항체)이 전이성 흑색종에서 처음으로 전체 생존율 개선을 증명하면서 면역항암 치료 시대가 열렸다. 같은 해 베무라페닙(vemurafenib, BRAF V600E 억제제)도 승인되어 표적치료와 면역치료가 동시에 도래하였다. 이후 펨브롤리주맙, 니볼루맙 등의 PD-1 억제제가 승인되면서 흑색종의 5년 생존율이 극적으로 개선되었다.
한국에서 흑색종은 서양에 비해 발생률이 낮지만, 선단흑색점흑색종(acral lentiginous melanoma, ALM)이 전체 흑색종의 약 40~60%를 차지하는 특이한 역학적 특성을 보인다. 이는 UV 노출과 무관한 발생 기전을 시사하며, 한국·아시아 흑색종 연구의 중요한 테마이다.
흑색종의 원인은 크게 UV 관련 요인과 비UV 관련 요인으로 구분된다.
자외선(UV-A 및 UV-B)는 흑색종의 가장 중요한 환경적 위험 요인이다. UV-B(280~315nm)는 멜라노사이트 DNA에 직접적인 손상을 유발하여 시클로뷰탄 피리미딘 이합체(cyclobutane pyrimidine dimers, CPD)와 6-4 광산물(6-4 photoproducts)을 형성한다. 이는 C→T 또는 CC→TT 변이('UV signature mutation')를 유발하여 BRAF, NRAS 등의 발암 유전자 변이로 이어진다. 태닝 베드(PUVA)에서 방출되는 UV-A도 흑색종 발생 위험을 2~4배 높이는 것으로 알려져 있다.
연한 피부색, 적색 또는 금발 머리, 주근깨는 UV 손상에 취약한 표현형 인자이다. 다발성 이형성 모반(dysplastic nevi)이 있는 경우 흑색종 위험이 증가하며, 100개 이상의 모반이 있는 경우 위험이 현저히 높아진다. 선천성 거대 멜라노사이트성 모반도 악성화 위험이 있다.
가족성 흑색종의 경우 CDKN2A(p16) 및 CDK4 배선 변이가 관여하며, 생애 위험이 50~90%에 이른다. BRCA2 배선 변이도 흑색종 위험을 약간 높인다. 색소이상증(xeroderma pigmentosum)은 DNA 손상 복구 결함으로 흑색종 및 기타 피부암 위험이 극적으로 증가하는 유전 질환이다.
한국 및 아시아에서 흔한 선단흑색종은 손발바닥, 손발톱 아래에 발생하며 UV 노출과 무관하다. 이 부위에서의 반복적 기계적 자극, 외상, 마찰이 위험 요인으로 제안되고 있다. 면역억제(HIV/AIDS, 장기 이식 후)도 흑색종 위험을 높인다.
BRAF V600E 변이는 흑색종의 약 50%에서 발견되며, 그 중 90%가 V600E 변이이다. BRAF V600E는 MEK-ERK(MAPK) 신호 경로를 구성적으로 활성화하여 세포 증식을 촉진한다. 이는 BRAF 억제제(베무라페닙, 다브라페닙)와 MEK 억제제(트라메티닙, 코비메티닙) 병용 표적치료의 핵심 표적이다. NRAS 변이는 약 20%에서 발견되며, RAS-MAPK 및 PI3K 경로를 동시 활성화한다. NRAS 변이 흑색종은 BRAF 억제제에 내성이며, MEK 억제제가 부분적 효과를 보인다.
KIT 변이 및 증폭은 선단흑색종과 점막 흑색종에서 특이적으로 발견된다(약 20~30%). 이마티닙, 닐로티닙 등의 KIT 억제제가 일부 KIT 변이 흑색종에서 효과를 보인다. NF1 변이는 약 15%에서 발견되며, MAPK 경로의 과활성화를 야기한다. GNAQ/GNA11 변이는 포도막(uveal) 흑색종의 90%에서 발견되나 피부 흑색종에서는 드물다.
흑색종은 UV 유발 변이로 인해 전체 암종 중 가장 높은 종양 돌연변이 부담(TMB)을 보이는 종양 중 하나이다. 높은 TMB는 신생항원(neoantigen) 생성을 증가시켜 면역관문억제제에 대한 반응성을 높인다. PD-L1 발현도 면역치료 반응 예측 인자이나, TMB와의 통합 사용이 권고된다. 미스매치 복구 결함(MMR deficiency)은 일부 흑색종에서 나타나며, 펨브롤리주맙의 적응증이 된다.
흑색종의 발생률은 지리적, 인종적 차이가 크다. 호주와 뉴질랜드에서 세계 최고 발생률을 보이며(인구 10만 명당 30~60명), 유럽과 미국에서는 10~20명 수준이다. 반면 한국과 아시아 국가에서는 1~3명으로 현저히 낮다. 그러나 한국에서도 최근 20년간 지속적인 증가 추세를 보이고 있다.
한국 흑색종의 가장 중요한 역학적 특징은 선단흑색점흑색종(ALM)이 전체의 약 40~60%를 차지한다는 것이다. 이는 서양의 ALM 비율(3~5%)과 극명한 대조를 이룬다. 한국 흑색종의 다른 흔한 아형으로는 표재확산성 흑색종(SSM), 결절성 흑색종(NM), 렌티고 악성흑색종(LMM) 등이 있다. 발생 연령은 한국에서 중앙 연령 약 60~70대로, 서양(50대)에 비해 다소 높다. 남녀 비율은 한국에서 약 1:1에 가까우며, 서양과 달리 전신 피부 어디서나 발생한다.
흑색종의 발생은 다단계 멜라노사이트 형질전환 과정을 통해 이루어진다.
UV-B 광자가 멜라노사이트 DNA에 흡수되면 인접한 피리미딘 간에 시클로뷰탄 이합체(CPD)가 형성된다. 뉴클레오티드 절단 복구(NER) 기전이 이를 수리하지 못하면 DNA 복제 과정에서 C→T 변이가 고착화된다. 이러한 UV 특이 변이는 BRAF 코돈 600의 T>A 변이(T1799A, V600E)를 유발하여 MEK-ERK 경로를 구성적으로 활성화한다. 이어 TERT 프로모터 변이, CDKN2A 결실, PTEN 소실 등이 순차적으로 축적되어 침윤성 흑색종으로 발전한다.
ALM에서는 UV 특이 변이가 드물고 대신 KIT 변이, CDK4 증폭, CCND1 증폭이 상대적으로 흔하다. 손발바닥의 반복적 기계적 마찰이나 압력이 염증과 DNA 손상을 유발하는 경로가 가설로 제안되어 있으나 아직 완전히 규명되지 않았다. 복잡한 유전체 재배열(structural variants)이 ALM에서 특이적으로 많이 관찰된다.
종양 미세환경에서 PD-L1 과발현이 CD8+ T세포의 항종양 반응을 억제한다. 항원 제시 기능의 저하(HLA-I 발현 소실), 면역억제성 사이토카인(TGF-β, IL-10) 분비 증가도 면역 회피에 기여한다. 이는 면역관문억제제(항PD-1, 항CTLA-4) 치료의 기전적 근거가 된다.
피부 흑색종의 임상 증상 평가를 위해 ABCDE 원칙이 널리 사용된다:
출혈은 결절성 흑색종이나 진행된 병변에서 자발적으로 또는 경미한 자극에도 발생한다. 소양증(가려움증)은 빠르게 성장하는 병변에서 나타날 수 있다. 선단흑색종에서는 손발톱 아래의 세로 흑색 띠(longitudinal melanonychia)가 특징적이며, 손톱 주위 색소침착(Hutchinson's sign)이 악성을 시사한다. 진행된 경우 위성 결절(satellite nodules), 국소 전이, 림프절 종대, 원격 전이 증상이 나타난다.
신체 검진에서 ABCDE 기준에 부합하는 색소 병변이 확인된다. 피부경(dermoscopy) 검사는 육안 검진에 비해 민감도가 높으며, 흑색종 특이 소견으로 비정형 색소 망(atypical pigment network), 불규칙 줄기(irregular streaks), 청백 장막(blue-white veil), 역행 점(regression structures) 등이 관찰된다. 선단흑색종에서는 피부경에서 불규칙 평행 능선 패턴(irregular parallel ridge pattern)이 특징적이다.
감시림프절(sentinel lymph node) 또는 지역 림프절의 종대가 촉지된다. 위성 전이(satellite metastases)나 도중 전이(in-transit metastases)는 원발 종양과 림프절 사이 피부·피하에 나타나는 전이 병변이다. 간 전이 시 간비대, 뇌 전이 시 국소 신경학적 결손, 폐 전이 시 기침·호흡곤란이 나타날 수 있다. 전이성 흑색종에서 혈청 LDH 상승은 예후 불량 지표이다.
현재 일반 인구에 대한 흑색종 국가 선별검사는 대부분의 국가에서 권고되지 않는다. 그러나 다음과 같은 고위험군에서 정기적 전신 피부 검진이 권고된다:
일반인을 위해서는 피부 자가 검진(skin self-examination)의 방법을 교육하고, ABCDE 기준에 해당하는 변화가 있을 때 즉시 피부과 진료를 받도록 안내한다. 전신 디지털 피부경 사진(total body photography + dermoscopy)을 이용하여 모반의 변화를 추적하는 것이 고위험군에서 효과적이다.
절제 생검(excisional biopsy)이 표준이며, 흑색종이 의심될 경우 1~2mm의 절제연을 두고 병변을 완전히 절제하여 병리 검사를 시행한다. 침생검(punch biopsy)이나 면도 생검(shave biopsy)은 권고되지 않으며, 특히 침생검은 브레슬로 두께(Breslow thickness) 측정을 방해한다. 손발톱 아래 병변에서는 종단 생검(longitudinal biopsy)이 선호된다.
병리 보고에는 조직학적 아형, 브레슬로 두께(mm), 궤양 유무, 유사분열률, 신경·혈관·림프관 침범 여부, 절제연 상태가 포함된다. 분자 검사로는 BRAF V600 변이(PCR 또는 NGS), NRAS, KIT, NTRK 변이 검사, PD-L1 발현, TMB 측정이 치료 방침 결정에 필요하다.
브레슬로 두께 ≥0.8mm 또는 궤양이 있는 T1b 이상의 흑색종에서 감시림프절 생검을 시행하여 림프절 미세전이 여부를 평가한다. 국소 마취 후 방사성 동위원소(Tc-99m 황 콜로이드)와 청색 염료를 이용하여 감시림프절을 확인하고 절제한다. SLNB 결과는 병기 결정과 보조 치료 결정에 핵심적이다.
III기 이상에서 PET-CT 또는 흉부·복부·골반 CT로 원격 전이를 평가한다. 뇌 전이 평가를 위해 두부 MRI가 필수적이다. AJCC 8판 TNM 병기(I~IV기)에 따라 치료 방침을 결정한다.
광범위 국소 절제(wide local excision, WLE)가 흑색종의 1차 치료이다. 권고 절제연은 in situ: 0.5~1cm, T1(두께 ≤1mm): 1cm, T2~T3(1~4mm): 1~2cm, T4(>4mm): 2cm이다. 한국에서 ALM(선단흑색종)의 경우 발가락·손가락에서의 절단 수술이 필요할 수 있으며, 서행 모스 수술(slow Mohs surgery)이 ALM에서 재발률 감소 및 결손 크기 최소화에 유용하다는 연구 결과가 있다.
| AJCC 병기 | 5년 생존율 | 주요 예후 인자 |
|---|---|---|
| IA기 (T1a, N0, M0) | 97~99% | 두께 ≤0.8mm, 궤양 없음 |
| IB기 (T1b-T2a) | 90~95% | 두께 ≤2mm |
| IIA기 (T2b-T3a) | 80~85% | 두께 1~4mm |
| IIB기 (T3b-T4a) | 70~75% | 궤양 유무 중요 |
| IIC기 (T4b) | 55~65% | 두께 >4mm + 궤양 |
| III기 (N+, M0) | 40~78% | 림프절 전이 수, 위성/도중 전이 |
| IV기 (M1) | 25~35% (5년; 면역치료 시대) | 전이 부위(폐 > 뇌 > 간), LDH |
면역항암 치료 이전 시대에 전이성 흑색종의 5년 생존율은 5~10% 미만이었으나, 이필리무맙+니볼루맙 병용 치료로 5년 생존율이 52%까지 향상되었다. 브레슬로 두께, 궤양 유무, 유사분열률, 림프절 전이 여부가 가장 중요한 예후 인자이다. 한국 ALM의 경우 서양 표재확산성 흑색종보다 발견 당시 병기가 늦은 경향이 있어 예후가 다소 불량할 수 있다.