뇌내출혈 (뇌내출혈)(Intracerebral haemorrhage)

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1. 역사

뇌내출혈(ICH)의 역사는 17세기로 거슬러 올라간다. 1658년 스위스의 의사 Johann Jakob Wepfer는 뇌졸중으로 사망한 환자의 부검에서 뇌실질 내 혈액 축적을 처음으로 체계적으로 기술하며, 뇌졸중이 항상 단일 원인에 의한 것이 아님을 주장하였다. 이후 18세기 Giovanni Morgagni는 Wepfer의 관찰을 이어받아 다수의 뇌출혈 부검 사례를 기록하였고, 고혈압과 뇌졸중의 연관성에 대한 초기 개념을 정립하였다.

19세기 중반 Samuel Wilks(1859)와 John Abercrombie는 고혈압성 혈관 병변에 의한 뇌출혈을 임상-병리학적으로 기술하였다. 20세기 초에는 신경외과적 관점에서 Harvey Cushing 등이 뇌내 혈종 제거의 가능성을 탐색하기 시작하였으나, 수술 결과는 좋지 않았다. 1970년대 CT의 도입은 뇌내출혈 진단 분야에 혁명적 전환을 가져왔으며, 1974년 Ambrose와 Hounsfield가 CT를 통해 뇌혈종을 비침습적으로 시각화하는 데 성공함으로써 생전 진단과 정밀한 위치 확인이 가능해졌다.

1980~90년대에는 MRI와 뇌혈관조영술의 발전으로 혈종의 시간적 변화와 원인 혈관 병변 평가가 정교해졌다. 2005년 STICH(Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage) 1차 연구는 ICH 환자에서 조기 수술과 내과적 치료의 결과를 비교하여 천천히 진행되는 출혈에서는 내과적 치료와 수술 간 큰 차이가 없음을 보여주어, ICH 치료 방향에 큰 논란을 불러일으켰다. 2008년 INTERACT 연구를 비롯한 일련의 임상시험은 급성기 적극적 혈압 강하(수축기 140 mmHg 목표)가 혈종 확장을 억제하는 데 효과적임을 입증하였다. 2022년 개정된 AHA/ASA 뇌내출혈 지침은 항응고 역전, 혈압 관리, 최소침습 혈종 제거술 등 최신 근거를 반영하여 가장 포괄적인 임상 지침으로 자리잡았다.

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2. 원인

뇌내출혈의 원인은 크게 원발성(primary)과 이차성(secondary)으로 분류된다. 원발성 ICH는 전체의 약 78~88%를 차지하며, 고혈압성 소혈관 질환(hypertensive small vessel disease)과 뇌 아밀로이드 혈관병증(cerebral amyloid angiopathy, CAA)이 주요 원인이다. 고혈압에 의한 ICH는 렌즈핵선조체 동맥(lenticulostriate artery) 등 소천공 동맥에서 지질유리질변성(lipohyalinosis) 및 섬유소양괴사(fibrinoid necrosis)가 진행되어 혈관 파열이 일어나며, 기저핵, 시상, 교뇌, 소뇌에 호발한다.

CAA는 뇌 피질 및 연질막 혈관 벽에 베타-아밀로이드가 침착되어 혈관 취약성이 증가한 상태로, 노인에서 엽상 출혈(lobar hemorrhage)의 주된 원인이다. CAA 관련 ICH는 피질-피질하 경계부에 호발하며, MRI에서 피질 표면 혈철소 침착(cortical superficial siderosis) 및 다발성 미세출혈(cerebral microbleed)이 특징적으로 관찰된다.

이차성 ICH는 뇌동정맥기형(AVM), 해면혈관종(cavernous malformation), 뇌정맥동혈전증, 혈관염, 뇌종양(원발성 또는 전이성), 혈액응고 장애, 항응고제 및 항혈소판제 과다 복용, 혈전용해제 사용, 코카인 등 교감신경 흥분제, 모야모야병 등 다양한 원인에 의해 발생한다. 와파린 사용 환자에서 ICH 위험은 일반 인구의 약 8~11배 증가하며, 다이렉트 경구 항응고제(DOAC)는 이보다 낮은 위험을 보인다. 임신 및 산후 기간에는 자간증, 혈전성 미세혈관병증, 코카인 사용 등이 ICH의 특수 원인으로 작용한다.

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3. 유전학

뇌내출혈의 유전적 기여는 원인에 따라 상이하다. CAA 관련 ICH에서 APOE ε4 대립유전자는 가장 강력한 유전적 위험인자로, APOE ε4/ε4 동형접합자에서 CAA 중증도가 현저히 높고 ICH 재발 위험이 증가한다. APOE ε2 대립유전자는 반대로 뇌실질내 혈관 파열 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이는 각 APOE 이소형에 따른 아밀로이드 청소율 및 혈관 취약성의 차이에 기인한다.

유전성 ICH 증후군도 존재하는데, CADASIL(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy)은 NOTCH3 유전자 변이에 의해 발생하며 소혈관 질환에 의한 ICH를 유발할 수 있다. CARASIL(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy)은 HTRA1 유전자 변이에 의해 발생하는 열성 소혈관 질환이다. 해면혈관종(cerebral cavernous malformation, CCM)은 CCM1(KRIT1), CCM2(MGC4607), CCM3(PDCD10) 유전자 변이와 연관되어 가족성 발생을 보인다.

게놈 전체 연관 분석(GWAS)에서는 ICH 발생과 관련된 수십 개의 유전자좌가 보고되었다. 고혈압 관련 ICH에서는 혈압 조절 유전자(CYP17A1, UMOD 등)의 다형성이 간접적으로 ICH 위험에 기여하며, 직접적으로는 뇌혈관 취약성에 관여하는 COL4A1, COL4A2 유전자의 희귀 변이가 소혈관 파열과 연관된다. 혈액응고 인자 유전자(F5, F2, VKORC1)의 다형성은 항응고제 감수성에 영향을 미쳐 간접적으로 ICH 위험을 조절한다.

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4. 일반 역학

뇌내출혈은 전체 뇌졸중의 약 10~15%를 차지하나, 뇌졸중 관련 사망과 장애의 주요 원인 중 하나이다. 전 세계 연간 발생률은 인구 10만 명당 약 24.6명(95% CI: 19.8~30.5)으로 추산되며, 이는 허혈성 뇌졸중에 비해 낮지만 사망률은 훨씬 높다. 특히 동아시아 인종(한국, 중국, 일본)에서 ICH 발생률이 서구 백인 인구에 비해 약 2배 이상 높은 것으로 일관되게 보고되는데, 이는 유전적 소인과 함께 고혈압 유병률, 소금 섭취량, 흡연율 등 환경적 요인의 차이에 기인하는 것으로 분석된다.

국내 자료에 따르면 ICH의 연간 발생률은 뇌졸중 전체의 약 18~22%로 외국에 비해 상대적으로 높은 비중을 차지하며, 전국 건강보험 청구 데이터 분석에서 고혈압성 ICH가 가장 많은 비중을 차지하는 것으로 확인된다. 발생 연령은 55세를 기점으로 급격히 증가하며, 80세 이상 고령에서 발생률이 정점에 달한다. 성별 분포는 약간 남성에서 높으나, 75세 이상에서는 여성의 비율이 증가한다. 전반적으로 혈압 조절 향상과 항혈전제 사용의 보편화로 인해 고혈압성 ICH는 다소 감소하는 반면, CAA 관련 ICH 및 항응고제 관련 ICH는 인구 고령화와 함께 증가하는 추세이다.

사회경제적 지위가 낮은 집단에서 ICH 발생률이 높은 것으로 알려져 있으며, 이는 고혈압 관리 부실, 흡연율 및 음주율 증가, 의료 접근성 저하와 관련된다. 아프리카계 미국인은 백인 미국인에 비해 ICH 발생 위험이 약 2~3배 높고, 발생 연령도 10년 정도 이르다. 이러한 인종 간 차이는 유전적 요인과 고혈압 부담의 차이를 반영한다.

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5. 발생기전

고혈압성 ICH의 병태생리는 만성 고혈압에 의해 소천공 동맥(직경 50~200 μm)의 혈관벽에 지질유리질변성 및 섬유소양괴사가 진행되어 혈관의 구조적 취약성이 증가하고, 급격한 혈압 상승 시 혈관이 파열되는 것으로 시작된다. 혈액이 뇌실질로 유입되면 혈종이 형성되고, 초기 수 시간 동안 혈종이 확장(hematoma expansion)하는 것이 이차 손상의 핵심 기전이다. 혈종 확장은 ICH 환자의 약 30~40%에서 발생하며, 신경학적 악화와 불량한 예후의 주요 원인이다.

혈종 형성 이후 혈액과 그 분해 산물이 주변 뇌조직에 미치는 독성 효과가 중요한 이차 손상 기전으로 작용한다. 혈전 내 트롬빈(thrombin)은 세포 독성과 염증 반응을 유발하고, 헤모글로빈 분해 산물인 헴(heme) 및 철(iron)은 산화 손상(oxidative injury)을 통해 주변 신경세포와 교세포의 사멸을 촉진한다. 혈종 주변부에는 초기에 세포독성 부종(cytotoxic edema)이 발생하고, 이어서 혈뇌장벽(blood-brain barrier, BBB) 파괴에 의한 혈관성 부종(vasogenic edema)이 수일에 걸쳐 진행된다. 뇌부종은 혈종 형성 후 약 5~7일에 최고조에 달하며, 두개내압 상승과 뇌탈출(brain herniation)의 주요 원인이 된다.

신경염증 반응도 ICH 이후 손상 과정에서 핵심 역할을 한다. 혈종 내 손상 연관 분자 패턴(DAMPs)에 의해 소교세포(microglia)와 대식세포가 활성화되고, 보체 활성화, 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-6) 분비가 뒤따른다. 이러한 염증 반응은 초기에는 혈종 청소에 기여하지만, 지속될 경우 추가적인 신경세포 손상을 초래한다. 혈뇌장벽 파괴에 의한 호중구 및 단핵구 침윤은 염증 반응을 증폭시키며, 이를 표적으로 하는 치료 전략이 현재 활발히 연구 중이다.

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6. 증상

뇌내출혈은 대부분 활동 중에 갑자기 발생하며(특히 신체 활동 또는 정신적 흥분 중), 수분~수 시간에 걸쳐 증상이 진행하는 경우가 허혈성 뇌졸중에 비해 흔하다. 두통은 ICH 환자의 약 40~50%에서 나타나며, 두개내압 상승에 의한 것으로 갑자기 발생하고 심한 양상을 보인다. SAH에 비해서는 덜 특징적이나, 뇌실내 출혈이 동반된 경우 더욱 심한 두통을 호소한다.

출혈 위치에 따라 특징적인 신경학적 증상이 나타난다. 기저핵(basal ganglia, 특히 피각) 출혈은 반대측 편마비와 반신감각 장애가 특징이며, 우성반구 침범 시 실어증이 동반된다. 시상 출혈은 감각 장애(특히 통증 감각 저하)가 두드러지며, 안구 운동 이상(하방 편향 안구, Parinaud 증후군)이 특징적이다. 교뇌 출혈은 양측성 핀포인트(pinpoint) 동공, 사지 마비, 의식 소실, 발열이 동반되며 매우 치명적이다. 소뇌 출혈은 갑작스러운 심한 두통, 구토, 보행 실조, 현기증이 특징이며, 빠르게 진행하여 뇌간 압박으로 의식 소실이 발생할 수 있어 응급 처치가 필요하다.

오심·구토는 ICH 환자의 약 50%에서 동반되며, 특히 소뇌 및 교뇌 출혈에서 현저하다. 의식 저하는 혈종 크기와 위치에 따라 다양한 정도로 나타나며, GCS로 평가한다. 초기 의식 저하는 불량한 예후와 강하게 연관된다. 발작(seizure)은 ICH 환자의 약 10~16%에서 발생하며, 특히 피질하 또는 엽상 출혈에서 더 흔하다. 뇌실내 출혈(intraventricular hemorrhage, IVH)이 동반된 경우 급성 폐쇄성 수두증으로 의식 저하가 급격히 악화될 수 있다.

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7. 징후

신체 검진 및 신경학적 검진 소견은 출혈 위치와 혈종 크기에 따라 다양하게 나타난다. 생체징후로는 고혈압이 가장 흔하게 관찰되며(수축기 혈압 180 mmHg 이상인 경우가 흔함), 이는 기저 고혈압의 반영이기도 하지만 두개내압 상승에 대한 쿠싱 반사(Cushing reflex, 혈압 상승-서맥-호흡 이상)의 일부이기도 하다. 발열은 뇌실내 출혈이나 대량 출혈에서 중추성 발열로 나타날 수 있다.

신경학적 검진에서 운동 결손이 가장 흔한 징후로, 반대측 편마비 또는 상하지 부전마비가 혈종 위치에 따라 다양한 정도로 확인된다. 안구 운동 이상은 혈종 방향으로의 공액 편향(conjugate gaze deviation), 하방 편향(시상 출혈), 핀포인트 동공(교뇌 출혈), 동측 동공 산대(소뇌 출혈로 인한 뇌탈출) 등이 출혈 부위를 시사하는 중요한 단서이다. 감각 장애는 시상 및 두정엽 출혈에서 두드러지며, 통증, 온도, 촉각 감소 또는 소실이 반대측 신체에 나타난다.

소뇌 출혈에서는 보행 실조(gait ataxia), 사지 운동 실조(limb ataxia), 안구진탕(nystagmus), 이상발음(dysarthria)이 특징적으로 나타난다. 경부 강직은 뇌실내 출혈 또는 거미막하 공간 침범 시 발생할 수 있다. ICH Score(GCS, 혈종 부피, 뇌실내 출혈 유무, 소뇌하천막하 출혈 여부, 연령 ≥80세)는 임상적으로 널리 사용되는 30일 사망률 예측 도구로, 점수가 높을수록 예후가 불량하다.

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8. 선별 검사 방법

뇌내출혈에 대한 일반 인구 대상 선별 검사는 현재 권고되지 않는다. 그러나 ICH의 가장 중요한 수정 가능한 위험인자인 고혈압의 조기 발견과 치료는 사실상 ICH 예방의 핵심 선별 전략이다. 성인에서 혈압을 정기적으로 측정하고 고혈압이 확인된 경우 적극적으로 치료하는 것이 ICH 예방에 가장 효과적인 개입으로 알려져 있다. 국내 고혈압 관리 지침에서도 만 18세 이상 성인에서 2년마다, 고위험군에서는 매년 혈압 측정을 권고한다.

항응고제 복용 환자에서는 치료 범위 내 INR 유지를 위한 정기 모니터링이 필수적이다. 와파린 복용 환자에서 INR이 치료 범위를 자주 초과하는 경우 DOAC으로의 전환을 고려할 수 있다. DOAC을 복용하는 비판막성 심방세동 환자에서의 출혈 위험 평가(HAS-BLED 점수)와 혈전색전증 위험(CHA2DS2-VASc 점수)을 정기적으로 재평가하여 항응고 치료의 지속 여부와 약제 선택을 결정한다. 혈소판 감소증 또는 응고 장애가 의심되는 경우 혈액 검사를 통한 평가가 필요하다.

CAA 고위험군(고령, 알츠하이머병, APOE ε4 보인자)에서 MRI 그레디언트 에코(gradient echo) 또는 susceptibility-weighted imaging(SWI) 시퀀스를 통한 미세출혈 선별은 연구 목적으로 활용되고 있으나, 아직 임상 지침으로 정립되지는 않았다. 가족성 뇌해면혈관종 의심 환자에서 가족 구성원을 대상으로 한 유전자 검사와 뇌 MRI 선별 검사가 고려될 수 있다.

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9. 진단법

뇌내출혈이 의심되는 환자에서 비조영 두부 CT(non-contrast CT)는 응급 진단의 표준 검사이다. CT는 빠른 검사 시간, 높은 접근성, ICH에 대한 높은 민감도(거의 100%)를 갖추고 있어 응급실 초기 평가에서 필수적이다. CT에서 고음영(hyperdense)의 뇌실질 내 병변이 ICH를 나타내며, 혈종의 크기는 ABC/2 공식 또는 컴퓨터 자동 측정으로 계산한다. 혈종 내 '점박이 징후(spot sign)' 또는 위성 병변은 CTA에서 확인되며, 혈종 확장 예측에 중요한 영상 바이오마커이다.

CT 혈관조영술(CTA)은 혈종 확장 예측 외에도 혈관 기형(AVM, 해면혈관종), 동맥류, 정맥동혈전증 등 이차성 ICH 원인을 신속히 평가하는 데 활용된다. 젊은 환자, 비고혈압성 환자, 엽상 출혈 또는 비전형적 위치 출혈에서는 이차적 혈관 병변 감별이 특히 중요하다. MRI는 혈종의 시간적 변화(초급성~만성기), 주변 부종, CAA의 징거(cortical superficial siderosis, microbleed), 소혈관 질환 부담(periventricular leukoaraiosis) 평가에 우수하며, 이차적 뇌종양 감별에도 유용하다.

혈액 검사로는 응고 검사(PT/INR, aPTT, 혈소판 수), 혈당, 전해질, 신기능, CBC가 초기 평가에 필수적이며, 항응고제 복용 여부에 따라 항응고 특이 검사(anti-Xa, 트롬빈 시간)를 추가할 수 있다. 심전도 및 심장 초음파는 심방세동, 심인성 원인 감별에 시행한다. 뇌 아밀로이드 PET 또는 CSF 아밀로이드 검사는 연구 목적으로 CAA 진단에 활용되고 있으나 일상 임상에서는 아직 표준화되지 않았다. 2017년 개정된 Boston criteria v2.0은 CAA 진단의 임상-영상 표준으로, MRI SWI 소견에 기반한 가능(possible)·추정(probable)·확정(definite) CAA를 분류한다.

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10. 치료법

뇌내출혈의 급성기 치료는 혈종 확장 방지와 이차 손상 최소화를 목표로 한다. 급성기 혈압 조절은 가장 중요한 치료 중 하나로, INTERACT2 연구(2013)는 수축기 혈압을 1시간 내 140 mmHg 미만으로 낮추는 집중 혈압 조절이 혈종 확장을 억제하고 기능 회복을 개선할 수 있음을 보여주었다. 2022 AHA/ASA 지침에서는 수축기 혈압 150 mmHg 목표의 치료(SBP 220 mmHg 초과 제외)를 권고하며, 정맥 주사 약제(라베탈롤, 니카르디핀, 클레비디핀)를 사용하여 혈압을 점진적으로 조절한다.

항응고제 관련 ICH에서 항응고 역전(anticoagulation reversal)은 응급 치료로 시행된다. 와파린 관련 ICH에서는 4인자 프로트롬빈 복합체 농축액(4F-PCC)이 FFP에 비해 빠른 INR 교정을 제공하여 선호된다. 다비가트란 관련 ICH에서는 특이적 역전제인 이다루시주맙(idarucizumab)이, 리바록사반 및 아픽사반 관련 ICH에서는 안덱사네트 알파(andexanet alfa)가 사용 가능하다. 혈소판 수 감소나 기능 저하가 있는 경우 혈소판 수혈이 필요하다.

외과적 혈종 제거술은 ICH 치료에서 여전히 논란이 있으나, 특정 환자군에서 선택적으로 시행된다. 소뇌 출혈(직경 3cm 이상, GCS 저하, 수두증 동반)은 응급 수술이 강하게 권고된다. 피각 및 엽상 출혈은 혈종이 크고(30mL 이상), 환자가 젊고, 신경학적 악화가 진행되는 경우 고려되나, STICH 연구에서는 조기 개두술의 이점이 명확히 증명되지 않았다. 최근에는 최소침습 혈종 제거술(minimally invasive surgery with thrombolysis, MISTIE III)이 연구되고 있으나 아직 표준 치료로 확립되지 않았다. 뇌실내 출혈 및 수두증이 동반된 경우 뇌실외 배액술(EVD)과 함께 tPA 뇌실내 주입(CLEAR III 연구)이 일부 환자에서 시행된다.

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11. 예후

뇌내출혈은 뇌졸중 중 예후가 가장 불량한 유형으로, 30일 사망률은 약 35~52%에 달한다. 1년 사망률은 약 50~60%이며, 생존자의 약 30~40%만이 독립적 기능을 회복한다. ICH 예후를 예측하는 가장 널리 사용되는 도구는 ICH Score로, GCS 점수, 혈종 부피(30mL 초과), 뇌실내 출혈 동반 여부, 소뇌하천막하 출혈 여부, 나이(80세 이상)의 5개 항목으로 구성된다. ICH Score 0~1점에서 30일 사망률은 0~13%인 반면, 5~6점에서는 80~100%에 달한다.

혈종 확장은 예후 악화의 가장 중요한 단일 인자로, 혈종이 33% 이상 또는 6mL 이상 증가하는 경우 사망률과 장애율이 유의하게 증가한다. 뇌실내 출혈 동반은 30일 사망률을 독립적으로 약 2배 증가시키며, 수두증의 신속한 처치가 예후 개선에 중요하다. 발열, 고혈당, 저산소증은 예후를 악화시키는 이차 인자로 적극적인 관리가 필요하다. 항응고제 관련 ICH는 자발성 ICH에 비해 더 높은 사망률과 더 큰 혈종 확장 위험을 보인다.

장기 예후에서 뇌내출혈 재발 위험은 원인에 따라 다르다. 고혈압성 ICH 후 혈압을 적절히 조절한 경우 연간 재발률은 약 2~4%이나, 조절되지 않은 경우 더 높아진다. CAA 관련 ICH의 연간 재발률은 약 5~10%로 높으며, APOE ε4/ε4 동형접합자에서 더 높다. 신경인지 기능 저하, 우울증, 간질, 보행 장애, 낙상 위험 증가 등이 장기 합병증으로 나타나며, 다학제적 재활 치료가 기능 회복에 핵심적 역할을 한다.

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12. 예방법

뇌내출혈 예방의 핵심은 고혈압의 적극적 치료이다. 수축기 혈압을 130 mmHg 미만으로 유지하는 것이 ICH 발생 위험을 유의하게 낮추며, 이는 고혈압 치료 지침의 가장 중요한 목표 중 하나이다. 저염식, 체중 감량, 규칙적 유산소 운동(주 5회 이상, 30분 이상), 금연은 혈압 조절에 기여하는 비약물적 방법이다. 고혈압으로 진단된 경우 ACE 억제제, ARB, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제 등 생활 수준에 맞는 항고혈압제를 처방한다.

금연은 ICH를 포함한 뇌졸중 예방의 핵심 행동이다. 흡연은 혈관 취약성을 증가시키고 혈압을 상승시키며, 혈소판 응집을 촉진하여 ICH 위험을 증가시킨다. 절주도 중요한데, 과음은 혈압 상승, 응고 인자 감소, 낙상 위험 증가를 통해 ICH 위험을 높인다. 항응고제 사용 환자에서는 출혈 위험과 혈전 위험을 지속적으로 재평가하고, 필요 이상으로 과도한 항응고 치료를 피해야 한다. 낙상 위험이 높은 고령 환자에서는 항응고제 사용에 더욱 신중해야 하며, 낙상 예방 교육 및 환경 개선이 필요하다.

ICH 생존자에서의 재발 예방으로는 혈압 조절 강화와 함께 음주 제한, 항응고제 사용의 재평가가 핵심이다. CAA 관련 ICH 이후에는 뇌출혈 재발 고위험으로 인해 항응고제 사용이 대부분 금기이며, 항혈소판제도 신중하게 결정한다. 고혈압성 ICH 이후 항혈소판제 재개 시기와 항응고제 재개 여부는 혈전색전증 위험과 출혈 위험을 개별적으로 평가하여 결정한다. 2022 AHA/ASA 지침은 비판막성 심방세동 동반 ICH 환자에서 경피적 심방이 폐쇄술(left atrial appendage occlusion)을 뇌내출혈 재발 고위험군의 항응고 대안으로 고려할 것을 제안한다.

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