| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: I43 (달리 분류된 질환에서의 심근병증) | 산정특례: V192 (심장질환 산정특례: 등록일로부터 최대 30일간 본인부담 5%) |
| B. 동의어 | 침윤성 심근병증, 아밀로이드 심근병증, 심장 혈색소증, 당원 축적병 심장 침범, 파브리병 심근병증, 이차성 심근병증 |
| C. 성인기 발현 | 기저 전신 대사 질환의 경과 중 심근 침윤 또는 손상으로 나타난다. ATTR 아밀로이드증은 주로 60세 이상 남성에서, AL 아밀로이드증은 60대 전후에서 진단된다. |
| 1. 역사 | 심장 아밀로이드증 인식의 역사; 트란스티레틴 안정화제(타파미디스) 개발(2019); 파브리병 효소 대체 치료 역사 |
| 2. 원인 | 아밀로이드증(ATTR, AL), 파브리병(GLA 변이), 혈색소증(HFE 변이), 당원 축적병(GSD II, III), 고셔병, 윌슨병 |
| 3. 유전학 | hATTR: TTR 유전자 변이(V122I, V30M 등); 파브리병: GLA 유전자(X 연관); 혈색소증: HFE C282Y; 당원 축적: GAA 유전자 |
| 4. 일반 역학 | ATTR 아밀로이드증은 고령 심부전 및 HFpEF의 중요한 원인; 파브리병 유병률 1/40,000~117,000; 심장 혈색소증은 HFE C282Y 동형접합 |
| 5. 발생기전 | 아밀로이드 원섬유 세포외 침착→심근 경직·독성; 철·구리 과잉 침착→산화 손상; 글리코실세라미드 침착→세포 기능 장애 |
| 6. 증상 | 운동 내성 저하, 호흡곤란(HFpEF 패턴), 하지 부종, 실신, 부정맥; 전신 침윤 증상(말초 신경병증, 신장 기능 저하) |
| 7. 징후 | 심음 감약, S4 갤럽, 우심부전 징후(복수, 간비대), 주변 부종; 파브리 피부 혈관각화종; 아밀로이드 거대설 |
| 8. 선별 검사 방법 | HFpEF 고령 남성에서 아밀로이드 스크리닝(테크네슘 신티그라피, 혈청 FLC); 파브리병 의심 시 GLA 효소 활성 검사 |
| 9. 진단법 | 심장 MRI(LGE 서브엔도카디알 또는 투벽성), 테크네슘 신티그라피(ATTR), 혈청/소변 단백 전기영동, 조직 생검 |
| 10. 치료법 | ATTR: 타파미디스(TTR 안정화), patisiran/vutrisiran(RNA 간섭); AL: 혈액종양과 협진; 파브리: ERT; 혈색소증: 사혈 치료 |
| 11. 예후 | AL 아밀로이드증 심장 침범 시 중앙 생존 6~12개월(치료 전); ATTR는 타파미디스 치료로 예후 개선; 조기 치료가 핵심 |
| 12. 예방법 | 가족성 ATTR 환자의 1도 근친 유전자 검사; 혈색소증 조기 사혈 치료로 심장 손상 예방; 파브리병 신생아 스크리닝 |
| 13. 참고문헌 | Maurer MS et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy … 외 9개 논문 |
달리 분류된 질환에서의 심근병증 역사는 각 원인 대사 질환의 발견과 그 심장 침범에 대한 인식 발전 과정을 반영한다. 아밀로이드증의 심장 침범은 19세기 Rokitansky와 Virchow에 의해 처음 기술되었으나, 아밀로이드 단백의 화학적 특성과 종류는 20세기 중후반에 이르러서야 규명되기 시작하였다. 트란스티레틴(transthyretin, TTR) 단백이 아밀로이드 원섬유의 전구 단백질임이 1980년대에 밝혀졌으며, 야생형 TTR(wild-type ATTR, wtATTR)이 노인성 전신 아밀로이드증의 원인임이 확인된 것은 비교적 최근의 일이다.
TTR 안정화 치료의 역사는 2019년 타파미디스(tafamidis)가 ATTR-ACT 시험에서 심장 아밀로이드증 환자의 사망률 및 입원율을 유의하게 감소시킴을 입증하면서 새로운 전환점을 맞이하였다. 이는 ATTR 심근병증에서 최초로 생존율 개선을 입증한 경구 약물로, 이후 이 질환에 대한 임상적 관심이 폭발적으로 증가하였다. 2022~2023년에는 RNA 간섭 치료제(patisiran, vutrisiran)가 hATTR 아밀로이드증에서 심장 예후 개선을 보이는 임상시험 결과가 발표되었다.
파브리병(Fabry disease)은 1898년 Johannes Fabry가 처음 기술하였으며, 1967년 GLA 유전자(α-갈락토시다제 A)와의 연관이 밝혀졌다. 2001년 아가르시다제 베타(agalsidase beta)를 이용한 효소 대체 치료(ERT)가 승인되면서 파브리병 심근병증의 진행 억제가 가능해졌다. 유전성 혈색소증(hemochromatosis)에서의 심장 침범은 20세기 중반부터 인식되었으며, HFE 유전자(C282Y, H63D 변이)가 가장 흔한 원인임이 1996년에 밝혀졌다. 조기 사혈 치료가 심근 철 침착을 예방할 수 있다는 것이 확립된 이후 조기 진단의 중요성이 강조되고 있다.
ICD I43에 분류되는 심근병증은 다양한 전신 대사 또는 침윤성 질환에 의해 발생한다. 아밀로이드 심근병증은 두 가지 주요 유형이 있다. 트란스티레틴 아밀로이드증(ATTR)은 야생형(wtATTR, 노인성 전신 아밀로이드증)과 유전형(hATTR, TTR 유전자 변이)으로 나뉘며, 두 경우 모두 TTR 단백이 잘못 접힘(misfolding) 및 원섬유 형성을 통해 심근에 침착한다. AL 아밀로이드증(원발성 전신 아밀로이드증)은 형질세포 이상(다발성 골수종, MGUS)에 의해 생성된 단클론성 경쇄 단백이 아밀로이드 원섬유를 형성하여 침착한다.
파브리병(Fabry disease)은 X 연관 열성 리소솜 축적병으로, GLA 유전자 변이에 의해 α-갈락토시다제 A 효소가 결핍되어 글리코실세라미드(Gb3)가 심근 세포, 혈관 내피, 신장 사구체 세포 등에 축적된다. 유전성 혈색소증(hereditary hemochromatosis)은 주로 HFE 유전자 C282Y 동형접합 변이에 의해 장에서 철 흡수가 과도하게 증가하여 심근, 간, 췌장, 관절 등에 철이 침착한다. 당원 축적병(glycogen storage disease) 중 Pompe병(GSD II, GAA 유전자 변이)과 GSD III(AGL 변이)은 심근 당원 과잉 축적으로 비후성 심근병증 표현형을 나타낸다. 윌슨병(Wilson disease)은 구리 대사 이상(ATP7B 유전자 변이)으로 심근을 포함한 다양한 장기에 구리가 축적되며 드물게 심근병증이 발생한다.
달리 분류된 질환에서의 심근병증에서 유전적 요인은 기저 질환에 따라 다양하다. 유전형 ATTR(hATTR) 아밀로이드증은 TTR 유전자의 병원성 변이에 의한 상염색체 우성 질환이다. 100개 이상의 병원성 변이가 알려져 있으며, Val122Ile(V122I) 변이는 아프리카계 미국인에서 높은 빈도(약 3~4%)로 나타나며 노인성 심근병증의 원인이 된다. Val30Met(V30M) 변이는 포르투갈, 스웨덴, 일본에서 높은 빈도로 나타나며 말초 신경병증 + 심근병증을 유발한다. 파브리병은 X 연관 열성 유전 패턴을 보이며, 남성 반접합자에서 완전형이, 여성 이형접합자에서 경증~완전형까지 다양하게 발현된다.
유전성 혈색소증의 가장 흔한 유전 형태는 HFE 유전자 C282Y/C282Y 동형접합으로, 북유럽 코카시안에서 높은 빈도(약 0.5%)로 나타난다. H63D 이형접합 또는 C282Y/H63D 복합 이형접합도 경증 혈색소증을 유발할 수 있다. Pompe병(GSD II)은 GAA 유전자의 상염색체 열성 변이에 의하며, 영아형(심각한 심비후)과 후기 발현형(주로 골격근 침범)으로 나뉜다. 유전자 검사는 각 질환의 확진과 가족 스크리닝에 필수적이며, 신생아 스크리닝이 일부 국가에서 도입되고 있다.
달리 분류된 질환에서의 심근병증의 역학은 기저 질환에 따라 다르다. ATTR 아밀로이드증은 과거에 드문 질환으로 여겨졌으나, 최근 진단 기술 발전(99mTc-DPD/PYP 신티그라피)으로 실제 유병률이 훨씬 높음이 밝혀지고 있다. wtATTR은 80세 이상 노인 중 약 25%에서 부검 시 심장 침범이 발견될 정도로 흔한 것으로 알려졌다. 박출률 보존 심부전(HFpEF) 고령 환자의 약 10~15%가 ATTR 아밀로이드 심근병증인 것으로 추정된다. AL 아밀로이드증의 연간 발생률은 인구 100만명당 약 8~10명이며, 심장 침범이 있는 경우 예후가 현저히 불량하다.
파브리병의 유병률은 인구 40,000~117,000명당 약 1명으로, 신생아 스크리닝을 통한 연구에서는 더 높은 유병률이 보고된다. 파브리병은 불명 원인 좌심실 비대의 약 2~3%, HCM으로 오진된 사례의 약 4~6%를 차지하는 것으로 알려졌다. 유전성 혈색소증에서 심장 침범(심근병증, 부정맥)은 주로 심한 철 과부하가 있는 환자에서 나타나며, 적절히 치료받지 못한 HFE C282Y 동형접합 환자의 약 15~30%에서 심장 합병증이 발생한다.
아밀로이드 심근병증의 발생기전은 두 단계로 이해된다. 첫째, 단백 오접힘(protein misfolding)에 의해 베타-시트(β-sheet) 구조의 아밀로이드 원섬유가 형성된다. ATTR에서는 테트라머 TTR이 단량체로 해리되어 오접힘이 발생하고, AL에서는 형질세포에서 생성된 단클론성 경쇄가 직접 원섬유를 형성한다. 둘째, 형성된 원섬유가 세포외 기질에 침착하여 심근의 구조적 경직(stiffness)을 증가시키고, 동시에 아밀로이드 원섬유 자체의 직접적 심근 세포 독성(세포내 칼슘 불균형, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애, 아포토시스)이 발생한다. 결과적으로 이완 기능 장애(diastolic dysfunction)가 두드러지는 제한성 심근병증 표현형이 나타난다.
파브리병 심근병증에서는 GLA 효소 결핍으로 Gb3(globotriaosylceramide)가 심근 세포, 혈관 평활근, 전도계 세포의 리소솜에 축적된다. Gb3 축적은 리소솜 기능 장애, 자가포식 손상, 산화 스트레스, 세포 사망을 유발한다. 심근 비후(주로 좌심실, 특히 하측벽)가 진행하며 후기에는 심근 섬유화가 발생한다. 혈색소증 심근병증에서 과잉 철이 심근 세포에 축적되면 Fenton 반응을 통해 활성산소종(ROS)이 생성되어 세포막, 미토콘드리아, DNA 손상이 일어난다. 또한 철 축적은 심근 세포 기능 억제 및 섬유화를 촉진하여 확장성 심근병증 또는 제한성 심근병증 표현형으로 진행한다.
달리 분류된 질환에서의 심근병증 증상은 심근 기능 저하와 기저 전신 질환의 증상이 복합적으로 나타난다. 아밀로이드 심근병증에서는 진행성 운동 내성 저하, 호흡곤란(박출률 보존 심부전의 패턴), 피로감이 주요 증상이다. 심각한 이완 기능 장애로 인해 심박출량이 감소하며, 기립성 저혈압이 자율신경 아밀로이드 침범으로 흔하게 동반된다. 실신 또는 심계항진은 동방 기능 부전, 방실 차단, 심방세동에 의한다. 전신 아밀로이드 증상으로 말초 신경병증(저린감, 통증), 신장 기능 저하(단백뇨), 손목 터널 증후군(특히 hATTR에서 흔한 전구 증상), 이완성 장이 동반된다.
파브리병에서는 초기에 사지 말단 통증(acroparesthesia), 열 불내성, 피부 혈관각화종이 나타나고, 성인기에 진행하면 운동 내성 저하, 심계항진(심근 비후, 부정맥), 뇌졸중이 발생한다. 혈색소증 심근병증에서는 피로감, 운동 내성 저하, 심계항진(부정맥), 심부전 증상이 나타나며, 피부 색소 침착(청동색), 당뇨병, 간기능 이상이 동반된다. Pompe병(성인형)에서는 심근병증보다 골격근 및 호흡기 근육 약화가 더 두드러지나 영아형에서는 중증 심비후성 심근병증이 특징적이다.
아밀로이드 심근병증의 신체검사에서 심음이 감약되어 있으며, 이완 기능 저하에 의한 S4 갤럽이 심첨부에서 들릴 수 있다. 좌심실 비후에도 불구하고 심전도에서 저전압(low voltage)이 관찰되는 것이 ATTR 및 AL 아밀로이드 심근병증의 특징적 소견이다(심초음파 비후와 심전도 저전압의 불일치). 우심부전 진행 시 경정맥압 상승, 간비대, 복수, 하지 부종이 나타난다. AL 아밀로이드증에서는 거대설(macroglossia), 안구 주위 자반(periorbital purpura), 손발가락의 부종 등 특징적 피부 병변이 관찰될 수 있다.
파브리병 환자에서 피부 혈관각화종(angiokeratoma corporis diffusum; 배꼽-허리 부위의 작은 적자색 구진)이 특징적이다. 각막 소용돌이(cornea verticillata)는 세극등 검사에서 관찰되는 파브리병의 전형적 안과적 소견이다. 혈색소증에서는 청동색 피부 색소 침착, 간비대, 관절 부종이 동반될 수 있다. 모든 경우에서 심부전 진행에 따른 폐부종(수포음), 경정맥 확장, 말초 부종이 나타난다.
달리 분류된 질환에서의 심근병증 선별은 기저 질환의 인식과 심장 침범 스크리닝으로 이루어진다. ATTR 아밀로이드 심근병증의 선별을 위해 고위험군(고령 남성, HFpEF, 비대칭성 좌심실 비대, 반복적 손목 터널 증후군, 체위 기립성 저혈압)에서 심초음파 + 심전도(저전압 여부) + 99mTc-DPD 또는 PYP 뼈 스캔을 시행한다. 혈청 및 소변 단백 전기영동(SPEP, UPEP)과 자유 경쇄(FLC) 측정은 AL 아밀로이드증 배제에 필수적이다.
파브리병은 불명 원인 좌심실 비대 환자에서 알파 갈락토시다제 A 효소 활성도(남성) 및 GLA 유전자 검사(여성)를 통해 스크리닝한다. 혈색소증은 혈청 페리틴, 트랜스페린 포화도 검사로 스크리닝하며, HFE 유전자 검사로 확인한다. 1도 근친에서의 유전자 검사와 철 대사 검사를 통한 가족 스크리닝이 권고된다. Pompe병은 산성 알파-글루코시다제(GAA) 효소 활성도 검사와 GAA 유전자 검사로 진단한다.
심장 MRI는 침윤성 심근병증 진단에 핵심적이다. 아밀로이드 심근병증에서는 서브엔도카디알(subendocardial) 또는 투벽성(transmural) LGE가 전반적으로 분포하는 특징적 양상과 함께, T1 mapping 전반적 상승, 세포외 용적 분율(ECV) 현저 증가가 관찰된다. 파브리병에서는 주로 하측벽 기저부 심근 중층 LGE와 T1 mapping 감소(Gb3 침착에 의한)가 특징적이다. 99mTc-DPD/PYP 뼈 스캔은 비침습적으로 ATTR 아밀로이드 심근병증을 확진할 수 있는 중요한 검사로, 혈액 단클론 단백 검사 음성 + Grade 2~3 심근 흡수가 있으면 생검 없이 ATTR 확진이 가능하다. 조직 생검(심근, 복부 지방, 잇몸)에서 Congo red 염색 후 편광 현미경에서 사과녹색 복굴절이 관찰되면 아밀로이드증 확진이 가능하다. TTR 면역염색으로 ATTR를 AL과 감별한다. 혈색소증은 간 생검 또는 MRI 기반 간 철 정량화로 철 과부하를 확인한다.
ATTR 아밀로이드 심근병증의 치료 혁신을 가져온 것은 TTR 안정화 약물 타파미디스(tafamidis)이다. 2019년 ATTR-ACT 임상시험에서 타파미디스(61 mg 또는 20 mg/일)는 위약 대비 사망률 및 심혈관 입원율을 약 30% 감소시켰다. RNA 간섭 치료제 patisiran(2018 FDA 승인, hATTR 다발성 신경병증)과 vutrisiran(2022 승인)은 TTR mRNA를 표적으로 하여 간에서의 TTR 생산을 감소시키며, 심장 예후 개선도 보고되고 있다. AL 아밀로이드증은 혈액종양과와 협진하여 기저 형질세포 질환 치료(다발성 골수종에 준한 화학요법, 자가조혈모세포이식)를 시행한다. 심부전에 대한 GDMT는 저혈압 경향이 있는 아밀로이드 환자에서 사용이 제한될 수 있어 신중하게 적용한다.
파브리병에서는 GLA 효소 활성도 회복을 위한 효소 대체 치료(ERT: agalsidase alfa 또는 beta)가 2001년 이후 임상에서 사용되고 있으며, 심근 비후 및 증상 진행을 억제한다. 샤페론 치료(migalastat)는 특정 susceptible GLA 변이 환자에서 경구 투여 가능한 대안이다. 혈색소증 심근병증의 치료는 사혈(phlebotomy)을 통한 철 제거이다. 정기적 사혈(페리틴 목표 50~100 μg/L)로 심근 철 침착을 제거하면 심근병증이 개선될 수 있으며, 특히 조기 치료 시 효과가 더 크다. 모든 경우에서 심부전에 대한 GDMT와 부정맥 치료가 병행된다.
달리 분류된 질환에서의 심근병증 예후는 기저 질환의 유형 및 중증도, 진단 시기, 치료 여부에 크게 의존한다. AL 아밀로이드 심근병증은 치료 전 중앙 생존 기간이 6~12개월에 불과할 정도로 예후가 불량하다. Mayo 분병 체계(NT-proBNP, 트로포닌 I, FLC 수치 기반)에서 고위험(Stage IV)은 1년 생존율이 약 30% 미만이다. 현대적 화학요법(보르테조밉 기반 요법, 자가이식)으로 예후가 개선되고 있다.
ATTR 아밀로이드 심근병증의 예후는 AL보다 상대적으로 양호하지만, 치료 없이는 NYHA 기능 저하와 입원이 반복된다. 타파미디스 치료로 30개월 사망률이 약 30% 감소하는 것이 입증되었다. 파브리병은 ERT를 통해 심근 비후와 증상 진행을 늦출 수 있으나, 이미 심근 섬유화가 진행된 경우 불가역적이다. 조기 진단과 치료가 예후를 결정하는 핵심 요소이다. 혈색소증 심근병증은 철 침착이 심하지 않은 단계에서 사혈 치료를 시작하면 심기능이 상당 부분 회복 가능하다.
ATTR 아밀로이드 심근병증의 예방을 위해서는 가족성 hATTR 환자의 1도 근친에서 유전자 검사를 시행하고, TTR 병원성 변이 보인자에서 심장 침범 스크리닝을 정기적으로 실시하는 것이 중요하다. 조기에 타파미디스 또는 RNA 간섭 치료를 시작함으로써 심근 침착 진행을 예방할 수 있다는 연구 결과들이 나오고 있어, 무증상 보인자에서의 예방적 치료 시작 시기에 대한 연구가 진행 중이다.
파브리병은 신생아 스크리닝 프로그램을 통해 조기 진단 후 ERT를 시작함으로써 심근 손상을 예방할 수 있다. 일부 국가에서 파브리병을 신생아 스크리닝 패널에 포함시키는 것이 도입되고 있다. 유전성 혈색소증에서 정기적 페리틴 및 트랜스페린 포화도 모니터링과 적시 사혈 치료가 심장 손상 예방에 핵심이다. HFE C282Y 동형접합 가족력이 있는 경우 형제자매의 HFE 유전자 검사를 시행한다. Pompe병(성인형)을 포함한 당원 축적병 가족에서도 유전 상담과 유전자 검사를 통한 가족 스크리닝이 권고된다.
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