| A. 분류코드 | ICD-10: D07 | D07.0 자궁내막의 제자리암 | D07.1 외음부의 제자리암(VIN) | D07.2 질의 제자리암(VAIN) | D07.3 기타 상세불명 여성 생식기의 제자리암 | D07.4 음경의 제자리암 | D07.5 전립선의 제자리암(PIN) | D07.6 기타 상세불명 남성 생식기의 제자리암 | 산정특례 V193 (본인부담 5%, 등록일로부터 5년간) |
| B. 동의어 | 외음부 상피내종양(VIN, vulvar intraepithelial neoplasia), 질 상피내종양(VAIN, vaginal intraepithelial neoplasia), 항문 상피내종양(AIN, anal intraepithelial neoplasia), 전립선 상피내종양(PIN, prostatic intraepithelial neoplasia), 음경 상피내종양, 음경 보웬병, 고등급 편평상피내병변(HSIL), 분화형 VIN(dVIN) |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 성적 활동 시작 후; HPV 관련 VIN/VAIN은 30-50대; 분화형 VIN은 70대 이상; AIN은 남성 동성애자·HIV 감염자에서; PIN은 50대 이상 남성 |
| 목차 | 1.역사 · 2.원인 · 3.유전학 · 4.역학 · 5.발생기전 · 6.증상 · 7.징후 · 8.선별검사 · 9.진단법 · 10.치료법 · 11.예후 · 12.예방법 · 13.참고문헌 |
| 1. 역사 요약 | VIN/VAIN/AIN 분류 체계 1980-2004년에 걸쳐 확립; HPV 연관 생식기 상피내종양 개념 통합; WHO 2014 개정 분류에서 VIN = uVIN(HPV) + dVIN(비HPV)으로 구분. |
| 2. 원인 요약 | HPV 16/18형(uVIN, VAIN, AIN, PIN); 경화성 태선(lichen sclerosus, dVIN); DES 노출(VAIN); 흡연; 면역억제; 항문 성교. |
| 3. 유전학 요약 | HPV E6/E7(uVIN/VAIN/AIN); TP53·CDKN2A(dVIN, 비HPV); BRCA2(PIN 고위험); PTEN 소실; 분화형 VIN 특이 TP53 핫스팟. |
| 4. 역학 요약 | VIN 발생률 지속 증가(젊은 여성 HPV 연관 증가); uVIN은 6-7년 방치 시 암 진행; dVIN은 2-4년 내 대부분 암으로 진행. |
| 5. 발생기전 요약 | HPV E6/E7 → TP53/RB1 소실 → 외음·질·항문 상피 CIS; dVIN: 경화성 태선 → TP53 돌연변이 클론 → 비HPV 경로 CIS. |
| 6. 증상 요약 | VIN: 외음 소양증·화끈거림; VAIN: 무증상(Pap smear 이상으로 발견); AIN: 항문 불편·소양; dVIN: 외음 통증. |
| 7. 징후 요약 | 질확대경 아세토화이트 병변; VIN: 흰색·갈색·홍색 구진 또는 판; AIN: HRA(고해상도항문경); 조직생검 확진 필수. |
| 8. 선별검사 요약 | 국가 선별검사 없음; HPV 관련 고위험군(자궁경부 CIN 병력, 면역억제, 항문 성교자) 정기 검진 및 질확대경/HRA 권고. |
| 9. 진단법 요약 | 펀치 생검·절제생검; 질확대경/HRA 유도; p16·HPV ISH 면역조직화학; VIN vs dVIN 감별 필수. |
| 10. 치료법 요약 | LEEP·레이저·광범위 국소 절제(VIN); 질 LEEP·5-FU·이미퀴모드(VAIN); IRC·HRA 유도 절제(AIN); 경과관찰(PIN, 저위험). |
| 11. 예후 요약 | uVIN 치료 후 재발률 30-40%; dVIN 침윤성 암 진행 빠름(2-4년); VAIN 재발률 25-35%; AIN 치료 후 재발 흔함. |
| 12. 예방법 요약 | HPV 백신(외음·질·항문 CIS 예방); 금연; 면역 관리; 경화성 태선(dVIN 예방) 조기 치료; 항문 Pap test(고위험군). |
생식기 상피내종양(VIN, VAIN, AIN, PIN)의 분류 체계는 20세기 후반에 걸쳐 단계적으로 확립되었다. 외음부 상피내종양(VIN)은 1970년대 국제 외음부 질환 연구학회(ISSVD)에 의해 처음 분류되기 시작하였으며, 초기에는 자궁경부의 CIN 분류를 모방하여 VIN 1, 2, 3으로 등급화되었다. 2004년 ISSVD는 임상적·병리학적 근거를 바탕으로 VIN 분류를 개정하여 VIN 1을 삭제하고, VIN 2/3를 uVIN(usual-type VIN, HPV 관련)과 dVIN(differentiated VIN, 비HPV, 경화성 태선 관련)으로 구분하였다. 2014년 WHO 분류에서 이 이분법 체계가 공식화되었다.
질 상피내종양(VAIN)의 개념은 1975년 페트릴로(Petrillo)가 처음 기술하였으며, 자궁경부암 치료 후 질 점막에서 발생하는 상피내종양으로 주목받았다. 항문 상피내종양(AIN)은 HPV와 항문암의 연관성이 밝혀지면서 1980-90년대에 주목받기 시작하였으며, 남성 동성애자(MSM) 및 HIV 감염자에서 높은 발생률이 보고되었다. 전립선 상피내종양(PIN)은 1965년 맥닐(McNeal)이 처음 기술하였으며, 1980년대 PIN과 전립선암의 연관성이 확립되면서 고등급 PIN(high-grade PIN, HGPIN)이 전립선암의 전구 병변으로 인식되었다. DES(diethylstilbestrol, 합성 에스트로겐) 노출이 VAIN의 위험인자임은 1970-80년대 미국에서 DES 노출 여성 코호트 연구에서 확인되었다.
HPV 감염: uVIN, VAIN, AIN, 음경 상피내종양의 주요 원인이다. HPV 16형이 가장 흔하며(70-90%), HPV 18, 31, 33, 45형도 관여한다. HPV는 성 접촉으로 전파되며, 하나의 생식기 부위에 HPV 관련 상피내종양이 있으면 다른 부위에도 동시 병변 위험이 높다(필드 효과). uVIN 환자의 50%에서 동반 CIN이 발견된다. 경화성 태선(lichen sclerosus): dVIN(비HPV형 VIN)의 주요 선행 병변이다. 만성 염증과 반흔으로 인한 점막 변성이 TP53 돌연변이 클론 발생을 촉진한다. DES(diethylstilbestrol) 노출: 임신 중 DES에 노출된 여성(자궁 내 노출)에서 투명세포 질암 및 VAIN 위험 증가가 확인되었다. 미국에서 1940-71년 유산 예방 목적으로 광범위하게 사용되었다가 금지되었다. 흡연: VIN, 항문암 및 AIN 위험을 높인다. 면역억제: HIV 감염, 장기이식 환자에서 VIN/VAIN/AIN 위험이 현저히 증가(5-20배)한다. 항문 성교: AIN 및 항문암의 주요 위험 인자이다.
HPV 관련 uVIN/VAIN/AIN: 분자 기전은 자궁경부 CIS와 동일하다. HPV E6 단백질이 TP53을 분해하고, E7이 pRb를 불활성화하여 세포주기 체크포인트를 마비시킨다. p16(CDKN2A) 면역조직화학 블록형 과발현이 HPV 관련 상피내종양의 표지자이다. dVIN(분화형 VIN)의 유전학은 HPV 관련 경로와 완전히 다르다. TP53의 특정 핫스팟 돌연변이(R248W, R273H 등)가 dVIN에서 특이적으로 발견되며, 경화성 태선 점막에서 이 돌연변이 클론이 발생하는 것으로 추정된다. CDKN2A 결실도 dVIN에서 발견된다. PIN(전립선 상피내종양): BRCA2 배선 돌연변이 남성에서 고등급 PIN 위험이 증가한다. 체세포 수준에서는 PTEN 소실, ERG-TMPRSS2 재배열이 HGPIN의 일부에서 발견된다. VAIN의 분자 특성: 자궁경부 CIS와 유사하게 HPV 통합 및 E6/E7 과발현이 핵심이다. HPV 16형 음성이고 TP53 돌연변이 양성인 VAIN이 드물게 존재하여, 드물지만 비HPV 경로 VAIN도 있음을 시사한다.
VIN의 발생률은 지속적으로 증가하는 추세이다. 미국에서 VIN 발생률은 1970-80년대에 비해 약 4배 증가하였으며, 이는 성적 활동 패턴 변화 및 HPV 노출 증가와 관련된다. uVIN은 젊은 여성(30-50대)에서 증가하는 반면, dVIN은 70대 이상 노인 여성에서 발생한다. uVIN을 치료하지 않으면 평균 6-7년 후 침윤성 외음부암으로 진행하며, dVIN은 더 빠른 속도(2-4년)로 진행한다.
VAIN의 연간 발생률은 인구 10만 명당 약 0.2명으로 매우 드물지만, 자궁경부 CIN이나 자궁경부암 치료 후 여성에서 훨씬 높다. AIN의 발생률은 HIV 감염 남성 동성애자(MSM)에서 일반 인구 대비 60배 이상 높다. 한국에서 외음부암 발생은 연간 약 200-300명으로 드물며, VIN은 이보다 훨씬 많지만 정확한 역학 자료는 제한적이다. HGPIN은 전립선 생검 표본의 약 5-10%에서 발견되며, 이후 전립선암 진단 위험이 증가한다.
uVIN(HPV 관련 VIN) 발생기전: 자궁경부 CIS와 동일한 HPV E6/E7 기전이 외음부, 질, 항문 편평상피에서 작동한다. 외음부 편평-원주 접합부가 HPV 감염에 취약하며, 면역 감시 기능이 저하되거나 HPV 바이러스 부하가 높으면 E6/E7 과발현 → TP53 소실 → pRb 불활성화 → 비정형 세포 클론 확장 → uVIN 발생의 경로가 진행된다. 생식기 점막 전체에 HPV가 존재하는 필드 효과(field effect)로 인해 자궁경부 CIN, VIN, VAIN, AIN이 동시에 발생하는 경우가 흔하다.
dVIN(분화형 VIN) 발생기전: 경화성 태선은 외음부 진피의 만성 염증과 섬유화를 특징으로 하는 질환으로, 이 지속적 염증 환경에서 상피 기저세포에 TP53 돌연변이가 축적된다. TP53 돌연변이 클론이 HPV와 무관하게 증식하여 dVIN을 형성하며, 이 경로는 침윤성 케라틴화 편평세포암(keratinizing SCC)으로 빠르게 진행한다. PIN 발생기전: 정상 전립선 관 상피 → HGPIN(고등급 PIN) → 전립선암의 연속 진행이 제안되나, HGPIN에서 실제 침윤성 암으로 진행하는 비율은 생각보다 낮을 수 있다. PTEN 소실과 ERG-TMPRSS2 재배열이 이 과정에 관여한다.
VIN(외음부 상피내종양): 가장 흔한 증상은 외음부 소양증(pruritis vulvae)과 화끈거림이다. 그러나 약 30-40%의 VIN은 무증상이어서 자궁경부 검진 시 우연히 발견된다. 외음부 피부색 변화(흰색, 갈색, 적색 병변)가 관찰될 수 있으며, 일부에서 외음부 통증이나 배뇨 시 불편감이 있다. dVIN(분화형 VIN)은 경화성 태선에서 발생하므로 만성 외음부 가려움, 통증, 피부 위축이 배경으로 존재한다. VAIN(질 상피내종양): 대부분 무증상이며, 자궁경부 세포진 검사에서 이상 소견 또는 자궁경부 치료 후 추적 검사에서 발견된다. 일부에서 질 분비물 증가가 있을 수 있다. AIN(항문 상피내종양): 항문 소양증, 불편감, 항문 주위 홍반 또는 사마귀 모양 병변이 있을 수 있으나 무증상도 흔하다. PIN(전립선 상피내종양): PIN 자체의 증상은 없으며, 전립선 생검 시 우연히 발견된다.
VIN 임상 소견: 외음부 다형성 병변—단일 또는 다발성 편평 구진·반점(macule)·판(plaque), 색조는 흰색(각화), 갈색, 홍색, 회색으로 다양. uVIN은 다발성·불연속성 병변이 특징이며, dVIN은 단일 또는 단독 병변으로 피부 찢어짐이나 균열을 동반한 경화성 태선 배경에서 발생한다. 5% 아세트산 도포 시 uVIN 병변이 아세토화이트로 나타나 질확대경으로 식별할 수 있다. VAIN 질확대경 소견: 질벽에 발생하는 아세토화이트 병변, 비정상 혈관, 모자이크 패턴이 자궁경부 CIN과 유사하다. AIN 고해상도 항문경(HRA) 소견: 아세트산 도포 후 항문관 및 항문 주위 상피에서 아세토화이트 병변, 혈관 이상을 관찰한다. PIN 조직학: 전립선 관·소관 내에서 크고 눈에 띄는 핵소체(prominent nucleolus)를 가진 비정형 세포 증식이 기저막을 침범하지 않은 채로 발생한다.
외음부·질·항문·전립선 상피내종양에 대한 인구 집단 선별검사는 한국을 포함한 대부분 국가에서 시행되지 않는다. 그러나 다음 고위험군에서 적극적인 검진이 권고된다. 자궁경부 CIN 또는 자궁경부암 병력 환자: 동시 또는 이시성 VIN/VAIN 발생 위험이 높으므로 질확대경 추적 시 외음부 및 질도 함께 검사한다. 면역억제 환자(HIV 감염, 장기이식): VIN/VAIN/AIN 위험이 크게 증가하므로 정기 생식기 검사와 항문 세포진 검사(anal Pap smear)를 시행한다. 남성 동성애자(MSM) 및 HIV 감염 남성: 항문암 고위험군으로 연 1회 항문 세포진 검사 + 고해상도 항문경(HRA)이 권고된다(미국 AIDS 관련 암 가이드라인). 경화성 태선 환자: dVIN 위험이 높으므로 6-12개월마다 외음부 검진과 의심 부위 생검을 시행한다. 피부과·부인과 협진이 필요하다. 고등급 PIN(HGPIN): 전립선 생검에서 HGPIN이 발견된 경우 1-2년 내 반복 생검 또는 MRI 유도 생검으로 전립선암 여부를 확인한다.
생식기 CIS(D07)의 확진은 조직생검에 의한 조직병리학적 확인이 필수이다. VIN 진단: 질확대경(또는 육안 검사) 유도 하에 의심 병변에서 펀치 생검(3-4mm)을 시행한다. 다발성 병변에서는 가장 심한 부위 및 여러 부위에서 생검을 시행한다. 조직병리: 전층 또는 두꺼운 층의 비정형 상피세포, 기저막 온전. uVIN은 젊은 층 비정형 세포, dVIN은 역설적으로 분화된 외양을 보이나 심한 기저세포 비정형을 보인다. VAIN 진단: 질확대경 유도 생검 시 아세토화이트 병변 및 비정상 혈관 부위를 표적 생검한다. 자궁경부 세포진 이상 소견이 있으나 자궁경부 질확대경이 정상인 경우 VAIN을 의심한다. AIN 진단: 항문 세포진(anal Pap) 이상 시 고해상도 항문경(HRA) + 유도 생검. 면역조직화학: p16 블록형 과발현(HPV 관련 uVIN/VAIN/AIN 확인), Ki-67, p53(이상 패턴은 dVIN 시사), HPV ISH(in situ hybridization)로 HPV 유형 확인.
VIN(외음부 상피내종양) 치료: uVIN: LEEP, 레이저 소작술(CO2 레이저), 광범위 국소 절제(wide local excision)가 표준 치료. 이미퀴모드(imiquimod) 5% 크림은 면역 반응 활성화를 통해 uVIN을 치료하며 완전 반응률 약 35-50%; 특히 다발성·광범위 uVIN이나 임신부에 유용. 시네카테킨(sinecatechins) 연고도 사용 가능. dVIN: 반드시 수술적 절제(광범위 국소 절제 또는 단순 외음절제)가 필요하며, 이미퀴모드 반응이 없다. 절제연이 명확해야 한다. VAIN(질 상피내종양) 치료: 이미퀴모드 크림(질내 도포); CO2 레이저 소작술; 5-플루오로우라실(5-FU) 크림 질내 도포; 질 LEEP(부분 질 절제). AIN(항문 상피내종양) 치료: HRA 유도 하에 적외선 응고(IRC, infrared coagulation) 또는 전기응고술; 국소 5-FU 또는 이미퀴모드; 레이저 소작술; 절제술(광범위 병변). PIN(전립선 상피내종양) 치료: 고등급 PIN(HGPIN) 단독 발견 시 추가 전립선 생검으로 침윤성 전립선암 여부를 확인하는 것이 핵심이며, PIN 자체에 대한 적극적 치료는 일반적으로 권고되지 않는다.
VIN 예후: uVIN은 치료 후 재발률이 높으며(30-40%), 영역 발암화로 인해 치료 후에도 외음부 다른 부위에서 새 병변이 발생한다. 치료하지 않으면 uVIN의 약 5-10%가 침윤성 외음부암으로 진행(6-7년 평균 기간). dVIN은 치료 후에도 재발률이 높고(50% 이상), 치료 없이는 대부분 2-4년 내 침윤성 외음부암으로 진행한다. 따라서 dVIN은 더 적극적 치료와 긴밀한 추적이 필요하다. VAIN 예후: 치료 후 재발률 25-35%. 침윤성 질암으로의 진행은 드물지만(1-2%), VAIN 3는 침윤성 전환 위험이 더 높다. AIN 예후: 치료 후 재발률이 매우 높으며(50% 이상, 특히 HIV 양성 MSM에서). 침윤성 항문암으로의 진행 위험 때문에 치료 후 정기적 HRA 추적이 필수이다. 모든 생식기 CIS(D07)에서 치료 후 최소 2년간 6개월마다, 이후 연 1회 추적이 권고된다.
HPV 백신: 9가 가다실(HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58형)이 uVIN, VAIN, AIN 예방에 효과적이다. 한국 국가예방접종(12세 여아, HPV 4가 또는 9가 백신)이 장기적으로 생식기 CIS 발생률을 현저히 감소시킬 것으로 기대된다. 남성에서도 MSM 및 면역억제 환자에서 HPV 백신을 권고하는 국가가 증가하고 있다. 경화성 태선 조기 치료: 강력한 스테로이드 연고(클로베타솔 프로피오네이트)로 경화성 태선을 적극 치료하여 dVIN 발생 위험을 낮춘다. 금연: VIN 및 항문암 위험을 낮추는 데 도움이 된다. 면역 상태 유지: HIV 감염자에서 항레트로바이러스 치료(ART)를 통해 CD4 수치를 유지하면 VIN/AIN 위험을 감소시킨다. 항문 세포진 검사(anal Pap): HIV 양성 MSM에서 연 1회 항문 세포진 + 필요시 HRA 시행으로 AIN을 조기 발견하고 치료한다. 콘돔 사용: HPV 전파를 부분적으로 감소시킨다.