| A. 분류코드 | D01 (D01.0 결장, D01.1 직장결장이음부, D01.2 직장, D01.3 항문 및 항문관, D01.4 소장, D01.5 간·담낭·담관, D01.7 기타 특정 소화기관, D01.9 상세불명) |
|---|---|
| B. 동의어 | 대장고등급이형성, 항문상피내종양(AIN), 췌장상피내종양-3(PanIN-3), 담관상피내종양(BilIN-3), 고등급선종성이형성증 |
| C. 성인기발현 | 결장직장 CIS: 주로 50세 이상(선종-암 진행); AIN: 모든 연령(성적 활동 시작 후); PanIN-3: 60대 이상 |
소화기관 제자리암의 개념이 확립된 것은 대장내시경 기술의 발전과 대장암 다단계 발생 모델의 정립이 맞물린 20세기 후반의 일이다. 1969년 Niwa와 Wolff·Shinya가 각각 독립적으로 대장내시경 기술을 발전시키고, 1974년 Wolff와 Shinya가 대장내시경을 통한 용종절제술(polypectomy)을 발표하면서 비로소 대장 점막 병변의 직접 관찰과 조직학적 진단이 일상화되었다. 이로 인해 제자리암에 해당하는 고등급이형성 병변을 생검으로 확인할 수 있게 되었다.
영국의 병리학자 Basil Morson은 1960년대부터 1980년대에 걸쳐 대장 선종(adenoma)이 침습성 암으로 이행한다는 선종-암 연속체(adenoma-carcinoma sequence)를 조직학적으로 체계화하였다. 이 개념은 선종 내에서 고등급이형성(제자리암)이 출현한 뒤 점막하층 침윤이 일어난다는 순차적 모델을 제시하여, 대장 제자리암을 임상적으로 의미 있는 표적으로 부각시켰다.
1988년 Vogelstein 등은 APC 유전자 돌연변이를 필두로 KRAS, SMAD4, TP53이 차례로 축적되는 대장암 다단계 유전자 모델을 발표하였다. 이 모델은 선종에서 제자리암을 거쳐 침습암으로 이행하는 분자생물학적 경로를 명확히 하였고, 제자리암의 조기 발견과 제거가 암 예방에 직결됨을 이론적으로 뒷받침하였다. 1990년대에는 Lynch 증후군 관련 MSI(현미부수체 불안정성) 경로가 규명되어, 유전성 대장암에서 제자리암의 조기 발생 기전이 추가로 밝혀졌다.
항문 영역에서는 1986년 Moscicki 등의 연구를 바탕으로 인유두종바이러스(HPV)가 항문상피내종양(AIN)의 주요 원인임이 확립되었다. HIV 감염 확산에 따라 HIV 양성 남성과 성관계하는 남성(MSM)에서 AIN 유병률이 급증하였고, 1990년대부터 고해상도 항문경(HRA)을 이용한 체계적 선별과 치료 프로토콜이 개발되었다.
췌장 및 담관의 제자리 병변은 2000년대 들어 췌장상피내종양(PanIN) 분류 체계가 확립되면서 독립적 실체로 인정받았다. 2003년 Hruban 등은 PanIN-1A, 1B, 2, 3으로 세분된 분류를 발표하였으며, PanIN-3은 사실상의 췌관 제자리암으로 간주된다. 담관에서는 BilIN(담관상피내종양) 분류가 제안되어 담도암의 전암 병변을 체계적으로 분류할 수 있게 되었다.
한국에서는 2004년 국가암검진사업에 대장암 선별을 포함하여 50세 이상을 대상으로 분변잠혈검사(FIT)와 대장내시경을 연계하는 체계를 구축하였다. 이후 검진율의 꾸준한 증가와 내시경 기술 향상에 힘입어 고등급이형성 단계의 조기 발견이 늘어나고 있으며, 한국의 대장암 5년 생존율은 세계 최고 수준(74% 이상)을 유지하고 있다.
결장직장 제자리암의 주요 위험인자는 식이·생활습관 요인과 유전적 요인으로 나뉜다. 식이 면에서는 적색육 및 가공육의 과잉 섭취, 식이섬유 부족, 고지방·저채소 식단이 대장 발암과 강한 관련성을 보인다. 육류 조리 과정에서 생성되는 헤테로사이클릭아민(HCA)과 다환방향족탄화수소(PAH)가 DNA에 직접 손상을 주고, 적색육의 헴철(heme iron)이 산화적 스트레스를 촉진하는 것으로 이해된다. 세계암연구기금(WCRF)은 가공육 섭취가 대장암 발생 위험을 증가시킨다는 증거를 '충분(convincing)'으로 평가하고 있다.
비만과 신체 활동 부족도 독립적 위험인자이다. 복부 비만은 고인슐린혈증과 인슐린유사성장인자-1(IGF-1) 경로를 활성화하여 대장 상피 세포의 증식을 촉진한다. 음주는 아세트알데히드를 통해 DNA 손상을 유발하며, 흡연은 장기간 노출 시 대장 선종 및 CIS 위험을 높인다. 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병)은 만성 염증을 통해 제자리암 이행 위험을 수배 증가시킨다.
유전적 원인으로는 가족성 선종성 용종증(FAP, APC 배선 돌연변이)이 가장 강력하다. FAP 환자는 치료 없이는 거의 100%가 대장암으로 진행하며, 십대 후반부터 수백~수천 개의 선종이 발생하여 이미 십수 세에 고등급이형성 병변이 동반될 수 있다. Lynch 증후군(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 배선 돌연변이)은 MSI 기전으로 빠른 선종→CIS 이행을 보인다.
AIN의 원인은 HPV, 특히 고위험형 HPV-16과 HPV-18 감염이다. HPV E6 단백질은 TP53을 분해하고, E7 단백질은 RB1(망막모세포종 단백)을 불활성화함으로써 항문 편평상피 세포의 G1 체크포인트가 무력화된다. HIV 감염은 세포면역을 억제하여 HPV 지속 감염의 위험을 수십 배 높이므로, HIV 양성 MSM에서 AIN 유병률이 특히 높다. 면역억제제를 복용하는 장기이식 환자 역시 AIN 고위험군이다.
PanIN의 핵심 위험인자는 흡연, 만성 췌장염, 당뇨병, 비만, BRCA2·CDKN2A·PRSS1 배선 돌연변이이다. BilIN은 원발경화성 담관염(PSC), 간흡충(Clonorchis sinensis), 반복성 담관 결석, 담관 낭종과 관련된다. 한국과 동남아시아에서 간흡충 감염은 담관암 및 BilIN의 중요한 환경적 위험인자이다.
결장직장 CIS로 이어지는 염색체 불안정성(CIN) 경로는 APC 유전자의 기능 상실에서 시작된다. APC는 β-카테닌의 분해를 촉진하는 종양억제유전자로, APC 돌연변이에 의해 WNT/β-카테닌 신호가 과활성화되면 상피 세포가 비정상적으로 증식한다. 이후 KRAS(또는 NRAS) 돌연변이가 MAP 키나아제 경로를 항구적으로 활성화하여 세포 증식 신호를 증폭한다. 진행 선종 단계에서는 18q에 위치한 SMAD4와 TGFBR2의 불활성화가 TGF-β 성장 억제 신호를 차단하고, 마지막으로 TP53 돌연변이가 세포주기 감시 기능을 상실시켜 제자리암에서 침습암으로의 전환이 완성된다.
고령에서 산발성으로 발생하는 결장직장암의 10~15%는 CpG 섬 메틸화 표현형(CIMP) 경로를 통한 현미부수체 불안정성(MSI-H)을 보인다. 이 계통에서는 BRAF V600E 돌연변이가 거의 표준으로 동반되고, MLH1 프로모터 메틸화에 의해 MMR 기능이 후성유전적으로 소실된다. 이러한 MSI-H 종양은 면역원성이 높아 면역관문억제제 반응성이 우수하다.
Lynch 증후군에서는 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 중 하나의 배선 돌연변이가 MMR 단백 기능을 손상시켜 복제 오류가 수선되지 못하고 MSI-H 상태가 발생한다. Lynch 증후군 관련 대장암은 우측 결장에 많고 점액성 조직형이 흔하며, 40~50대에 발생하는 경향이 있다.
HPV E6는 E6AP 유비퀴틴 리가아제와 복합체를 형성해 TP53을 프로테아좀 분해 경로로 유도한다. E7은 RB1 단백에 결합하여 E2F 전사인자를 방출시킴으로써 S기 진입을 비정상적으로 촉진한다. 이 두 기전이 복합적으로 작용하면 세포주기 조절과 DNA 손상 감시가 동시에 붕괴되어 이형성이 출현한다. 고등급 AIN(AIN-2/3)에서는 p16INK4a의 과발현이 면역조직화학에서 관찰되며, 이는 HPV 매개 세포주기 이상의 지표로 사용된다. TERC(텔로머라아제 RNA 성분) 증폭과 3q26 이득은 자궁경부암에서와 마찬가지로 AIN에서도 발견되어 고등급 병변과 침습암 전환의 분자 표지로 연구되고 있다.
PanIN 진행의 초기 사건은 KRAS 코돈 12 또는 13의 점돌연변이이며, 이는 낮은 등급(PanIN-1)에서도 이미 90% 이상의 빈도로 검출된다. 진행에 따라 CDKN2A(p16) 비활성화가 PanIN-2에서 나타나고, TP53 돌연변이와 SMAD4 소실은 PanIN-3(제자리암)에서 주로 출현한다. 이러한 유전자 이상의 누적 순서는 결장직장 CIN 경로와 유사하게 단계별 선별 압력에 의한 클론 진화를 반영한다. BRCA2 배선 돌연변이 보유자에서는 PanIN-3가 더 이른 나이에 나타날 수 있다.
대장암은 한국에서 남녀 모두를 포함할 때 전체 암 발생 순위 2~3위를 차지하며, 연령표준화 발생률은 인구 10만 명당 약 44명으로 세계 최고 수준에 해당한다. 대장암의 전단계인 고등급이형성(제자리암)은 대장암 발생 건수보다 수 배 많을 것으로 추정되지만, 국가 암등록통계에서 CIS는 침습암과 별도로 집계되는 경우가 많아 정확한 발생률 파악이 어렵다. 국립암센터 자료에 따르면 대장내시경 검진 시 고등급이형성을 동반한 선종이 발견되는 비율은 전체 용종의 약 5~10%에 해당하며, 연령 증가에 따라 빈도가 증가한다.
결장직장 CIS의 발생은 50세 이후 급증하며 70대에 정점에 달한다. 남성이 여성보다 약 1.5배 높은 발생률을 보인다. 음주·흡연율이 높고 동물성 지방 섭취가 증가한 한국의 식생활 변화가 발생률 상승에 기여한 것으로 분석된다. 도시 거주자에서 농촌보다 빈도가 높고, 사회경제적 수준이 높은 집단에서도 상대적으로 높은 편이다.
AIN의 역학은 HIV 감염 유병률과 밀접하게 연동된다. HIV 양성 MSM에서 고등급 AIN(AIN-2/3)의 유병률은 40~60%에 달하는 것으로 보고되며, HIV 음성 MSM에서도 25~30%에 이른다. 여성에서는 자궁경부 고등급 상피내병변(HSIL)을 보유한 경우 항문 CIS 동반 위험이 높아진다. 한국에서 AIN의 역학 자료는 아직 제한적이나 HIV 감염 인구 증가와 함께 주목받고 있다.
PanIN의 역학은 간접적으로만 추정할 수 있다. 췌장암 절제 수술 검체에서 PanIN-3가 동반되는 비율이 40~60%에 달하며, 해부 연구에서는 만성 췌장염 환자의 50대 이후 표본에서 PanIN-2/3가 상당 빈도로 발견된다. 담관 CIS(BilIN-3)는 담도암 절제 검체의 40~50%에서 인접 담관 점막에 동반된다. 한국은 담도암 발생률이 상대적으로 높은 국가 중 하나로, 간흡충 감염 유행 지역(낙동강·영산강 유역)에서 BilIN 빈도가 높다.
첫째, 전통적 선종-암 연속체는 APC 돌연변이로 시작하는 염색체 불안정성(CIN) 경로이다. 관형 선종(tubular adenoma)에서 관융모형(tubulovillous)·융모형(villous) 선종으로 크기와 등급이 증가할수록 이형성 정도가 높아지고, 저등급이형성(LGD)을 거쳐 고등급이형성(HGD)이 출현한다. HGD는 세포학적으로 핵의 극성 소실, 핵 대 세포질 비의 증가, 비정형 유사분열이 특징이며, 기저막을 아직 침범하지 않은 상태가 제자리암에 해당한다. 선종 크기가 1 cm 이상, 융모형 조직, 고등급이형성의 세 가지 '고위험' 특성이 복합될수록 침습암으로의 이행 속도가 빨라진다.
둘째, 톱니형 경로(serrated pathway)는 과증식성 용종이나 무경형 톱니형 병변(SSL)에서 출발한다. SSL에서는 BRAF V600E 돌연변이가 초기 사건으로 발생하고, 이후 MLH1 프로모터 CpG 메틸화에 의해 MMR이 소실되면서 급격한 이형성 진행이 일어난다. 이 계통의 제자리암은 우측 결장에 편중되고, 편평하거나 함몰된 형태로 발생하여 내시경 발견이 어려울 수 있다.
고위험 HPV의 지속 감염이 기저 편평상피 세포에서 E6/E7 발현을 유지시키면, TP53 분해와 RB1 비활성화가 진행된다. 세포는 G1/S 체크포인트를 통과하지 못하고 비제어 증식에 들어가며, DNA 손상 누적과 면역 회피가 겹치면 AIN-1에서 AIN-2, AIN-3(제자리암)로 진행한다. HIV 매개 면역 결핍은 세포독성 T림프구에 의한 HPV 감염 세포 제거를 방해하여 이 과정을 가속화한다.
췌관 상피에서 KRAS 돌연변이에 의해 RAS-MAPK 경로가 항구적으로 활성화되면 세포 증식이 증가하고 세포자멸이 억제된다. 이후 p16 손실에 의한 CDK4/6 활성화가 G1→S 이행을 가속하고, TP53 돌연변이에 의한 G2 체크포인트 소실이 겹치면서 게놈 불안정성이 급격히 증가하여 PanIN-3로 이행한다. BilIN에서는 KRAS 돌연변이 외에도 ERBB2 과발현과 TP53 돌연변이가 주요 드라이버이며, 간흡충 매개 만성 염증이 활성산소를 통해 DNA 손상을 가중시킨다.
결장직장 고등급이형성(제자리암)은 대부분 무증상이다. 이것이 국가 선별검진 프로그램이 존재하는 핵심 이유이다. 병변이 크거나 다발성이면 혈변(선홍색 또는 적색 변색), 배변 습관 변화(변비-설사의 교대), 점액성 변, 미미한 복부 불편감이 나타날 수 있다. 직장에 위치한 제자리암은 하혈이나 이급후중(tenesmus)을 유발하기도 한다. 그러나 이러한 증상은 비특이적이며 치질, 과민성 장증후군, 감염성 장염 등과 감별이 필요하다.
항문상피내종양(AIN)은 항문 소양증, 항문 분비물, 항문 통증이 일부 환자에서 보고되나, 많은 경우 무증상이다. 고등급 AIN이 광범위하게 존재하면 항문 주위 피부색 변화(백색 또는 홍색 반점), 항문 피부 비후, 사마귀 모양 병변이 관찰될 수 있다. 침습암으로 진행하면 항문 종괴, 심한 통증, 요실금, 직장항문루가 발생할 수 있다.
PanIN-3는 거의 항상 무증상이다. 이것이 췌장 제자리암의 진단을 매우 어렵게 하는 핵심 이유이다. 일부에서 주췌관 확장에 따른 상복부 불쾌감이나 새로 발생한 당뇨병이 PanIN-3 또는 조기 췌관선암의 단서가 될 수 있다. 담관 CIS(BilIN-3)는 담관 협착으로 인한 황달, 소양증, 발열을 유발할 수 있으나 이 역시 담도암 또는 원발경화성 담관염과 증상이 겹친다.
소장 제자리암(D01.4)은 임상적으로 극히 드물며 대부분 수술 또는 내시경 검사에서 우연히 발견된다. 발견 시 증상이 있다면 만성 복통, 폐쇄증, 흡수불량 등이 동반되는 경우가 많으며 이때는 이미 상당히 진행된 상태일 수 있다.
결장직장 CIS의 내시경 소견은 용종의 크기, 형태, 표면 패턴에 따라 다양하다. 유경성(pedunculated) 또는 반구형(sessile) 선종에서 표면이 불규칙하거나 함몰(depression)이 관찰되면 고등급이형성을 강하게 시사한다. 협대역 영상(NBI) 및 색소 내시경(indigo carmine, crystal violet 염색)을 이용한 표면 패턴(pit pattern) 분류에서 V형(Kudo 분류) 또는 JNET type 2B/3는 제자리암 또는 침습암을 시사한다. 편평 또는 함몰형 병변(IIb, IIc type)은 크기에 비해 이형성 정도가 높아 주의를 요한다.
무경형 톱니형 병변(SSL)은 창백하고 편평하며 점액이 덮여 있어 내시경 발견이 어렵다. 인디고카민 염색이나 NBI를 사용하면 경계를 더 명확히 파악할 수 있다. 10 mm 이상의 SSL에서 이형성이 동반된 경우 제자리암에 준하여 처치한다.
AIN의 평가는 HRA와 초산(acetic acid) 도포 후 이형성 혈관 패턴(punctuation, mosaicism, atypical vessels)을 관찰하는 것을 표준으로 한다. 루골 요오드 염색에서 요오드 음성(음성 영역)이 나타나는 부위가 이형성 또는 각화를 시사한다. 고등급 AIN은 뚜렷한 초산 백색 반응(acetowhitening), 거친 점상 혈관, 명확한 경계를 보이며 생검이 필수적이다.
PanIN-3 자체는 CT나 MRI에서 직접 식별되지 않는다. 그러나 주췌관 확장(≥5 mm), 췌장 실질 위축, 췌장 낭성 병변은 PanIN-3 또는 조기 침습암의 간접 소견으로 주목한다. 내시경 초음파(EUS)는 국소 점막 내 변화를 가장 고해상도로 관찰할 수 있으며, EUS 유도 세침흡인(EUS-FNA)으로 세포학 진단을 시도할 수 있다. MRCP는 담관 CIS와 연관된 담관 협착이나 낭종성 담관 이상을 평가하는 데 유용하다.
한국 국가암검진사업은 만 50세 이상 남녀를 대상으로 매년 분변잠혈검사(FIT)를 시행하고, FIT 양성자에게 대장내시경 검사를 권고한다. 직접 대장내시경(colonoscopy) 또는 대장CT(CT colonography)를 1차 선별로 사용하는 국가도 있으나, 한국의 기본 프로토콜은 FIT 기반이다. 고위험군(FAP, Lynch 증후군, 개인 또는 가족 대장암 병력, 염증성 장질환)에 대해서는 강화된 내시경 감시가 권고된다.
| 대상 집단 | 권고 방법 | 시작 연령 / 간격 |
|---|---|---|
| 일반 위험군 | FIT → 양성 시 대장내시경 | 50세 / 매년 FIT |
| Lynch 증후군 | 대장내시경 | 20~25세 또는 가족 최초 진단 5년 전 / 1~2년 간격 |
| FAP (전형적) | 유연성 S결장경/대장내시경 | 10~12세 / 매년 |
| 궤양성 대장염 (전대장염) | 색소 내시경+생검 | 발병 8년 후 / 1~2년 간격 |
| 고등급 선종 절제 후 | 대장내시경 | 절제 후 3년 |
고위험 AIN 선별의 주 대상은 HIV 양성 MSM, HIV 음성이나 항문 성교 이력이 있는 MSM, 자궁경부 HSIL 기왕력 여성, 면역억제 치료 중인 환자이다. 미국 감염학회(IDSA) 등의 가이드라인은 HIV 양성 MSM에서 연 1회 항문 세포검사(anal Pap smear)를 권고하며, 비정상 세포학 결과 시 HRA를 시행한다. 한국에서는 아직 국가 차원의 AIN 선별 프로그램이 없으나 HIV 전문 클리닉에서 개별적으로 선별이 이루어지고 있다.
BRCA2 배선 돌연변이, CDKN2A(p16) 배선 돌연변이, STK11(Peutz-Jeghers 증후군), ATM 배선 돌연변이 등 유전성 췌장암 소인을 가진 고위험군에 대해 국제 CAPS 컨소시엄 지침은 EUS 또는 MRCP를 이용한 연 1회 감시를 권고한다. 감시는 50세 또는 가족 내 최초 진단 연령 10년 전에 시작한다. 새로이 발생한 당뇨병 또는 급성 췌장염을 계기로 영상 검사를 시행하면 PanIN-3 또는 조기 침습암이 우연히 발견되는 경우도 있다.
최종 진단은 내시경 생검 또는 절제 조직의 병리학적 검사에 의한다. 세계보건기구(WHO) 분류에 따르면 고등급이형성(HGD)과 제자리암(CIS)은 사실상 같은 병변이며, 현재 유럽과 아시아의 병리 체계에서는 제자리암을 '고등급이형성 또는 상피내암'으로 표기하는 것이 표준이다. 조직학적으로 기저막 침범 없이 전층에 걸친 고등급 이형성이 확인되면 D01 코드에 해당한다.
MMR 단백(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 면역조직화학 검사는 Lynch 증후군 선별을 위해 모든 고등급이형성 검체에서 시행하는 것이 권장된다. MSI PCR 검사 또는 NGS 기반 MSI 분석으로 불안정성을 확인하고, 배선 변이 확인이 필요한 경우 유전자 검사를 의뢰한다. KRAS와 BRAF V600E 검사는 치료 계획보다 경로 파악을 위한 연구 목적으로 시행된다.
항문 세포검사(anal Pap)는 1차 선별 도구이며, 비정상(ASCUS 이상) 결과 시 HRA를 시행한다. HRA 하에 이형성 혈관이 관찰되는 부위를 생검하며, 조직학적으로 편평상피 전층의 세포 이형성과 핵 비정형이 확인되면 고등급 AIN(AIN-3 또는 HSIL)으로 진단한다. p16 면역조직화학과 HPV 유전자형 분석이 보조적으로 사용된다. 전체 항문관과 항문주위 피부의 지도화(mapping)가 치료 범위 결정에 중요하다.
PanIN은 현재 비침습적 방법으로 직접 진단하기 어렵다. EUS-FNA 또는 췌관 내시경(peroral pancreatoscopy)을 통한 세포학·조직학 검사가 시도되나 감도가 낮다. KRAS 변이 췌장액 DNA 분석, CA19-9, CEA 검사가 보조적으로 활용된다. 임상에서 PanIN-3는 주로 외과적 절제 검체의 병리 보고에서 확인된다. BilIN-3는 ERCP 또는 경피 경간 담관조영술(PTC)을 통한 담관 세포 브러시 또는 내시경 생검으로 진단이 시도되며, 담관 협착의 조직 진단은 여전히 도전적이다.
결장직장 고등급이형성(제자리암)은 원칙적으로 내시경 절제로 완치를 목표로 한다. 병변 크기와 형태에 따라 내시경 점막 절제술(EMR) 또는 내시경 점막하 박리술(ESD)이 선택된다. EMR은 2 cm 미만의 균일한 병변에 적합하며, ESD는 2 cm 이상의 병변, 함몰형 병변, 이전 EMR 후 재발 병변에서 일괄 절제(en bloc resection)를 달성하는 데 우월하다. 절제 후 병리에서 측방 또는 심부 절제면 양성이면 추가 EMR 또는 외과적 수술을 고려한다.
FAP 환자의 전대장선종증에서는 예방적 대장절제술이 표준 치료이다. 전대장직장절제술(IPAA: 회장낭-항문 문합술)이 선호되나 직장을 보존하는 수술도 감시 조건 하에 시행된다. Lynch 증후군 환자에서 제자리암 또는 초기 침습암이 발견된 경우 확장 우측 대장절제 또는 아전결장절제(subtotal colectomy)가 논의된다. 술후 메트포르민·아스피린의 화학예방 역할은 임상 연구 중이다.
셀레콕시브(COX-2 억제제)는 FAP 환자에서 선종 수를 줄이는 효과가 입증되었으나(MSKCC 연구 등), 심혈관 위험으로 인해 단독 예방제로는 사용이 제한적이다. 아스피린은 Lynch 증후군 환자에서 장기 복용 시 대장암 발생을 유의하게 감소시킨다는 CAPP2 연구 결과가 있으며, 600 mg/일 2년 복용 후 장기 예방 효과가 지속됨이 확인되었다.
고등급 AIN(AIN-2/3)의 치료 목표는 침습성 항문암으로의 진행 예방이다. 주된 치료 방법은 HRA 하 국소 파괴 치료이다. 적외선 응고(IRC, infrared coagulation)는 소범위 병변에 외래에서 시행할 수 있는 비용 효과적 방법이며, 전기소작(electrocautery) 및 레이저 절제도 사용된다. 광범위 병변에는 국소 도포 치료제로 5-플루오로우라실(5-FU) 크림 또는 이미퀴모드(imiquimod) 5% 크림이 사용되나, 재발률이 높아 반복 처치가 필요하다. 외과적 국소 절제는 집중된 병변에 일괄 절제 시 적용될 수 있으나, 항문 기능 보존을 위해 범위를 제한한다.
치료 후 재발률이 40~50%에 달하므로 HRA를 이용한 정기적 감시(3~6개월 간격)가 필수적이다. HIV 양성 환자에서 항레트로바이러스 치료(ART)를 통한 면역 기능 회복은 AIN 재발 위험을 낮추므로 ART 최적화가 AIN 관리의 중요한 보완 수단이다.
PanIN-3의 내시경 치료는 현재 불가능하며, 외과적 절제가 유일한 근치 방법이다. PanIN-3가 조직학적으로 확인되었거나 강하게 의심되는 경우, 병변의 위치에 따라 췌두부십이지장절제술(Whipple 수술) 또는 원위부 췌장절제술이 시행된다. 그러나 PanIN-3 단독의 수술 기준은 아직 명확히 정립되지 않았으며, 실제 임상에서는 영상에서 뚜렷한 침습 소견 없이 PanIN-3만 확인되는 경우 감시를 지속할지 수술할지에 대한 다학제 토의가 필요하다. 가족성 췌장암 고위험군에서 EUS 또는 MRCP 소견 이상이 있을 때는 적극적 외과적 개입이 고려된다.
담관 CIS(BilIN-3)에 대해서는 범위와 위치에 따라 담관 절제, 간 절제, 또는 Whipple 수술이 선택된다. 근치적 절제 후 예후는 침습성 담도암보다 현저히 우수하다.
결장직장 제자리암(고등급이형성)을 내시경으로 완전 절제하면 완치율은 95% 이상이다. 절제 후 잔류 또는 재발 위험은 병변의 크기(2 cm 이상), 다발성, 융모형 조직, 불완전 절제와 관련이 있다. 단일 고등급이형성 병변을 일괄 절제한 경우 3년 내 재발률은 약 5~10%이며, 재발은 주로 절제 부위 또는 인근에서 발생한다. 따라서 절제 후 3개월~6개월 추적 내시경이 권고된다.
Lynch 증후군 환자는 제자리암을 완전 절제하더라도 다발성 이시성(metachronous) 결장직장 종양 발생 위험이 매우 높으므로(누적 위험 52~70%), 1~2년 간격의 지속적 내시경 감시가 필수이다. FAP 환자에서 예방적 대장절제 이후에도 회장낭(IPAA 이후)이나 잔류 직장 점막에서 이형성이 재발할 수 있어 장기 추적이 필요하다.
고등급 AIN의 예후는 침습성 항문암으로의 이행 위험이 얼마나 관리되는가에 달려 있다. HIV 양성 환자에서 치료받지 않은 고등급 AIN이 3년 내 침습암으로 진행할 위험은 약 1~5%로 추정된다. 적극적 치료와 감시를 받는 경우 이 위험을 현저히 낮출 수 있으나, 재발이 잦아 평생 감시가 필요하다. HIV 음성 면역정상 환자에서 고등급 AIN의 자연 소실률은 일부 연구에서 20~30%로 보고되나, 임상적으로 자연 경과를 관찰하는 것은 권장되지 않는다.
PanIN-3를 외과적으로 완전 절제한 경우 장기 예후는 침습성 췌장암에 비해 현저히 우수하다. PanIN-3만 존재하고 침습 성분이 없는 절제 검체에서 5년 생존율은 80% 이상으로 보고된다. 그러나 PanIN은 췌장 전체에 다발성으로 분포할 수 있어, 절제 후 잔존 췌장에서의 새로운 발생 위험에 대한 지속 감시가 필요하다. 담관 CIS 완전 절제 후 5년 생존율도 70~90%로 침습성 담도암(5년 생존율 10~20%)과 확연히 다르다.
1차 예방의 핵심은 식이 및 생활습관 개선이다. 채소·과일·식이섬유의 충분한 섭취, 적색육·가공육의 제한, 정상 체중 유지, 규칙적인 신체 활동이 대장 선종 및 CIS 발생 위험을 낮춘다. 금연과 절주도 중요한 1차 예방 수단이다. 아스피린은 Lynch 증후군 환자에서 CAPP2 연구(600 mg/일, 2년 이상)를 통해 대장암 발생을 유의하게 줄임이 입증되었으며, 이 고위험군에서의 화학예방 전략으로 권장된다. 일반 위험군에서 아스피린의 대장암 예방 효과는 심혈관 이익 대비 위장 출혈 위험을 고려하여 개별화된 결정이 필요하다.
2차 예방의 핵심은 정기적 대장내시경을 통한 선종 발견 및 제거이다. 질 높은 대장내시경(맹장 도달률, 선종 발견율 ≥25% 기준)이 장기적 CRC 사망률 감소와 직결된다. 대장내시경의 선종 발견율(ADR)이 1% 높아질 때마다 CRC 사망 위험이 약 3% 감소한다는 대규모 코호트 자료가 있다.
HPV 예방 백신(가다실 9가)은 HPV-6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58을 포괄하며, 성적 활동 시작 전에 접종하면 고위험 HPV 감염과 이로 인한 AIN 발생을 현저히 예방한다. 미국 면역자문위원회(ACIP)는 MSM, 면역억제 환자, HIV 양성자를 포함한 26세 미만 전 연령과 일부 고위험 26~45세를 위한 HPV 백신 접종을 권고한다. 성관계 시 콘돔 사용은 HPV 전파를 부분적으로 차단한다. HIV 양성 환자에서 ART를 통해 CD4 T세포 수를 200/μL 이상으로 유지하는 것이 AIN 진행 위험을 낮춘다.
금연은 췌장암 및 PanIN 발생의 핵심 예방법이다. 만성 췌장염의 원인인 과도한 음주를 피하고, 비만을 조절하는 것이 PanIN 발생 위험을 낮춘다. 간흡충 관련 BilIN·담도암 예방을 위해 민물 어류(붕어, 잉어 등)의 날것 섭취를 피하고, 유행 지역 주민을 대상으로 한 프라지콴텔 구충 치료가 권장된다. 고위험 유전적 소인(BRCA2, CDKN2A 변이)을 가진 개인에서는 CAPS 컨소시엄 감시 프로토콜 참여와 함께 금연, 체중 관리, 당뇨 조절이 PanIN-3 발생 억제에 도움이 될 것으로 기대된다.