| A. 분류코드 | ICD-10: D00 | D00.0 구강 및 인두의 제자리암 | D00.1 식도의 제자리암 | D00.2 위의 제자리암 | 산정특례 V193 (본인부담 5%, 등록일로부터 5년간) |
| B. 동의어 | 구강 제자리암(oral CIS), 상피내암, 고등급 이형성증(HGD), 바렛 식도 고등급 이형성, 위 상피내 고등급 신생물, 구강 홍반증(erythroplakia), 구강 백반증 이형성, 식도 제자리암 |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 주로 40세 이상 성인; 위 CIS는 50대 이상, 식도 CIS는 50-70대, 구강 CIS는 40-70대에서 주로 발생; 소아에서는 극히 드뭄 |
| 목차 | 1.역사 · 2.원인 · 3.유전학 · 4.역학 · 5.발생기전 · 6.증상 · 7.징후 · 8.선별검사 · 9.진단법 · 10.치료법 · 11.예후 · 12.예방법 · 13.참고문헌 |
제자리암(carcinoma in situ, CIS) 개념은 1932년 브로더스(Broders)가 자궁경부에서 기저막을 침범하지 않은 악성 세포 증식을 처음으로 기술하면서 시작되었다. 위 CIS의 현대적 개념은 1960-70년대 일본에서 조기 위암 연구와 함께 발전하였으며, 일본위암학회(1962)의 조기 위암 분류가 세계적으로 채택되어 위암 전구 병변 체계가 정립되었다.
바렛 식도(Barrett's esophagus)는 1950년 영국의 외과의 노먼 배렛(Norman Barrett)이 처음 기술하였으며, 이후 식도 선암의 전구 병변임이 확인되었다. 구강 백반증(oral leukoplakia)은 1877년 처음 기술되었고, 영역 발암화(field cancerization) 개념은 1953년 슬로터(Slaughter)에 의해 두경부암 연구에서 제안되었다. 내시경 기술의 발전이 상부 소화관 CIS 진단의 역사를 바꾸었다. 1970년대 굴곡성 내시경 보급, 1990년대 색소 내시경, 2000년대 협대역 영상(NBI) 도입으로 점막 미세 구조 관찰이 가능해졌다. 내시경 점막하 박리술(ESD)의 발전(1990년대 후반, 일본)으로 고등급 이형성/CIS의 근치적 내시경 절제가 가능해진 것이 현대 치료의 핵심 발전이다.
구강 CIS(D00.0): 흡연이 가장 강력한 단일 위험 인자(구강암 위험 5-10배 증가). 알코올은 흡연과 상승 효과로 두 가지 모두 노출 시 위험 30배 이상 증가. HPV 16형은 구강인두 CIS와 강하게 연관된다. 불량한 구강 위생, 씹는 담배(베텔넛), 만성 점막 자극, 면역억제 상태도 위험 인자이다.
식도 CIS(D00.1): 편평세포 계열에서는 흡연, 과도한 알코올 섭취, 뜨거운 음료, 영양 결핍(비타민 A·C), Plummer-Vinson 증후군이 주요 원인이다. 선암 계열에서는 바렛 식도(만성 위식도역류질환 GERD에 의한 장상피화생)가 핵심 전구 병변이다. 비만과 흡연이 GERD 및 바렛 식도의 위험 인자로 간접 기여한다.
위 CIS(D00.2): 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염이 가장 중요한 원인으로, 코레아 증후군(정상 위점막 → 만성 위염 → 위축성 위염 → 장상피화생 → 이형성 → 위암)을 매개한다. H. pylori 감염자에서 위암 위험이 비감염자 대비 2-6배 높다. 짠 음식·훈제 음식, 흡연, 자가면역 위염(악성 빈혈 동반), 위 부분 절제술 후 잔위, 가족력도 위험 인자이다.
구강 CIS: CDKN2A(p16) 결실 또는 프로모터 메틸화가 초기 사건(구강 백반증의 30-40%). TP53 돌연변이(구강암의 50-70%, CIS 단계에서도 다수 발견). FHIT 결실이 흡연 관련 구강·식도 CIS에서 흔하다. HPV 관련 구강인두 CIS에서는 E6/E7 단백질이 TP53 및 RB1을 기능적으로 억제한다. 염색체 복사 수 변화(3q 증폭, 3p·9p·17p 결실)가 이형성 단계에서 발생한다.
식도 CIS: 편평세포 계열에서 CDKN2A, TP53, FHIT 이상이 초기 사건이다. 3q26(PIK3CA), 11q13(CCND1) 증폭, 17p13(TP53) 결실이 고등급 이형성/CIS에서 나타난다. 바렛 식도 관련 선암 계열에서는 TP53 돌연변이가 이형성 단계에서 이미 발생하며, CDKN2A 소실, ERBB2(HER2) 증폭, KRAS 돌연변이가 순차적으로 축적된다. P53 면역조직화학 이상(null 또는 과발현 패턴)이 HGD/CIS의 진단 보조 및 진행 위험 예측에 활용된다.
위 CIS: CDH1(E-cadherin), TP53, ARID1A, RHOA, KRAS, ERBB2, PIK3CA 돌연변이가 단계적으로 축적되는 다단계 발암 과정이다. DNA 메틸화(MLH1·CDH1·CDKN2A 프로모터)가 H. pylori 감염과 연관된 위암 발생에 기여한다. EBV 양성 위암에서는 PIK3CA 돌연변이, CDH1 과메틸화, PD-L1 과발현이 특징적이다. MSI-high 위암(MLH1 메틸화)은 면역치료 반응성이 높다.
한국은 세계에서 위 내시경 선별검사가 가장 활발한 나라 중 하나다. 국가 암검진 프로그램(위암: 만 40-74세, 2년마다 위내시경 또는 위조영검사)을 통해 위 CIS 및 조기 병변 발견율이 높다. H. pylori 감염률이 한국 성인의 40-60%에 달해 위 전구 병변 유병률이 높다.
한국 국가 암검진에서 위 내시경 검사를 통한 이형성증(CIS 포함) 발견율은 1,000명당 약 2-5건이다. 식도 CIS는 바렛 식도 유병률이 한국에서 서구보다 낮은 편이나(한국 GERD 환자의 약 1-2% vs 서구 5-15%), GERD 증가 추세에 따라 점차 증가 중이다. 편평세포 식도 CIS는 흡연·음주 중년 남성에서 주로 발생한다. 구강 백반증의 유병률은 성인 인구의 약 1-2%이며, 이 중 5-10%에서 이형성 또는 CIS가 발견된다. 전세계적으로 구강암 발생률은 인구 10만 명당 약 4명이며, 한국에서 구강암 및 인두암 신규 환자는 연간 약 4,000-5,000명이다.
상부 소화관 CIS는 다단계 발암(multistep carcinogenesis)의 중간 단계이다. 각 부위의 구체적 발생 경로는 다음과 같다.
위 CIS(코레아 증후군): H. pylori 감염 → CagA·VacA 독소에 의한 상피 손상 및 NF-κB 활성화, IL-8 분비 → 만성 활성 위염 → 위축성 위염(위산 분비 세포 감소) → 장상피화생(소장형·대장형) → 저등급 이형성 → 고등급 이형성/CIS → 침윤성 위암. DNA 손상 복구 기전(MLH1 등) 소실이 돌연변이 축적을 가속화한다.
바렛 식도 관련 식도 CIS: 만성 위산역류 → 편평 상피 손상 → 원주형 장상피화생(바렛 식도) → 저등급 이형성 → 고등급 이형성/CIS → 침윤성 선암. 바렛 식도에서 CIS로의 연간 진행률: 저등급 이형성에서 약 0.5%, 고등급 이형성에서 약 6-7%. TP53 돌연변이 획득이 고등급 이형성으로의 전환에 결정적이다. 산화 스트레스, 담즙산, 만성 염증이 유전체 불안정성을 촉진한다.
구강 CIS(영역 발암화): 담배·알코올 발암물질이 구강 점막 전체에 노출 → 분자적 변화 축적(영역 발암화) → 이형성증(저·중·고등급) → CIS → 침윤성 편평세포암. HPV 관련 경로에서 E6 단백질이 TP53을 유비퀴틴 분해 경로로 제거하고, E7이 RB1을 불활성화하여 세포주기 체크포인트를 해제한다. 영역 발암화로 구강 점막 전체가 동시에 분자적 변화를 겪어 다발성·재발성 병변의 기반이 된다.
상부 소화관 CIS는 대부분 무증상이어서 내시경 검사에서 우연히 발견되는 경우가 많다. 이것이 CIS의 가장 중요한 임상적 특성이다.
위 CIS: 대부분 무증상이며, 국가 암검진 또는 다른 이유로 시행한 위내시경에서 발견된다. 비특이적 소화불량, 상복부 불편감, 식욕 부진이 동반 위염이나 H. pylori 감염에 의해 나타날 수 있으나 CIS 자체에 의한 특이 증상은 없다. 식도 CIS: 바렛 식도 관련 CIS는 대부분 무증상이거나 GERD 증상(흉쓰림, 역류감)만 동반. 삼킴 곤란이나 흉통은 침윤성 암의 징후로 CIS 단계에서는 없는 것이 원칙이다. 구강 CIS: 시각적으로 관찰 가능한 병변으로 나타난다. 구강 홍반증(erythroplakia, 붉은 벨벳 모양 병변)이 이형성·CIS 위험이 가장 높다(40-50%에서 이형성/CIS). 구강 백반증(흰 반점)은 불균일형이 균일형보다 위험이 높다. 일부에서 가벼운 작열감이 있으나 통증은 침윤성 암 징후이다.
위 CIS 내시경 소견: 위축 점막 배경에서 발적·융기·함몰·불규칙 표면 병변. 확대 내시경 + NBI에서 비정형 소혈관 패턴과 비정형 표면 패턴이 고등급 이형성/CIS의 표지자. 인디고 카민 색소 내시경으로 병변 경계 명확화. 초음파 내시경(EUS)으로 침윤 깊이 확인(T1a: 점막층 이내). 조직 생검에서 세포학적·구조적 비정형성, 기저막 침범 없음이 CIS 특징이다.
식도 CIS 내시경 소견: 바렛 식도 배경에서 불규칙 결절, 융기, 발적 점막이 HGD/CIS를 시사. 루골 요오드 색소 내시경에서 편평세포 CIS는 비요오드 염색 영역으로 나타난다. 고해상도 NBI에서 비정형 혈관·표면 패턴 확인 후 표적 생검. P53 면역조직화학 이상(null 또는 과발현)이 진단 보조에 활용된다. 구강 CIS 소견: 홍반증: 붉고 벨벳 같은 경계 불명확 병변. 백반증: 흰 반점, 불균일형(반점형, 홍백반)이 고위험. 조직 생검으로 CIS 확진 필수. p16 면역조직화학(HPV 관련), Ki-67 증식 지수 활용.
한국 국가 위암 검진: 만 40-74세 국민 대상 2년마다 위내시경 또는 위조영검사(내시경 우선 권고). 위내시경의 위암 감지 민감도 약 90% vs 위조영검사 60%. 이 프로그램을 통해 위 CIS 및 조기 위암 발견율이 크게 향상되었으며, 위암 사망률 감소에 기여하였다. 한국에서 내시경 검진으로 위암 사망률이 약 47% 감소한 연구 결과가 있다.
바렛 식도 감시 내시경: 바렛 식도(장상피화생, 이형성 없음): 3-5년마다; 저등급 이형성(LGD): 6-12개월마다(고해상도 내시경 + NBI + 4분면 생검); 고등급 이형성(HGD)/CIS: 즉각적 내시경 절제 또는 3개월 이내 추적 후 치료 결정. 구강 CIS 선별: 정기 치과 검진 시 구강 점막 전체 육안 검사. 의심 병변 시 조직 생검 및 세포진 검사. 톨루이딘 블루, 형광 장치(VELscope) 보조 사용. 고위험군(흡연+음주, HPV 감염력, 이전 두경부암) 6-12개월마다 구강 점막 정밀 검사.
상부 소화관 CIS의 최종 진단은 조직병리학적 확인이 필수이다.
위 CIS 진단: 백색광 내시경 + 확대 NBI로 의심 병변 파악 후 표적 생검(+4분면 무작위 생검). 조직병리: 세포학적·구조적 비정형성, 기저막 침범 없음(WHO 기준 고등급 이형성). EUS로 침윤 깊이 확인(T1a vs T1b, ESD 적용 가능성 판단). H. pylori 감염 여부 확인(CLO 검사, 요소호기검사, 조직 검사). 식도 CIS 진단: 시애틀 프로토콜(Seattle protocol, 2 cm마다 4분면 생검). 고해상도 NBI에서 표적 생검. CIS: 점막 전층 비정형 세포, 기저막 침범 없음. P53 IHC 이상(null 또는 과발현)이 진단 지지 및 진행 위험 예측. 구강 CIS 진단: 생검 + H&E 조직병리(mild/moderate/severe dysplasia → CIS). p16 IHC(HPV 관련), p53, Ki-67. DNA 배수성 분석이 진행 위험 예측에 보조적으로 활용된다.
위 CIS/고등급 이형성: 내시경 점막하 박리술(ESD)이 표준 치료이다. ESD는 EMR보다 완전 절제율이 높고(95% vs 70-80%), 크기와 무관한 일괄 절제(en bloc)가 가능하다. 근치적 ESD 기준: 크기 2 cm 이하, 분화형, 궤양 없음, 점막 내 병변(T1a). 절제 후 절제연 양성 또는 점막하 침윤 시 추가 수술 고려. ESD 전 H. pylori 제균을 시행하여 잔류 위점막의 이시성 재발 위험을 낮춘다.
식도 CIS/HGD: 내시경 절제술(EMR 또는 ESD)이 바렛 식도 관련 HGD/CIS의 표준 치료. 절제 불가능하거나 광범위 HGD에서는 고주파 소작술(RFA)이 효과적(완전 소실률 80-90%). 편평세포 식도 CIS에서도 ESD 적용 가능(루골 색소 내시경으로 절제 경계 설정). 광역학 치료(PDT)는 일부에서 사용. 구강 CIS: 수술적 절제가 주 치료(국소 절제, 레이저 절제). 광역학 치료. 위험 인자(흡연, 알코올) 제거 병행이 재발 예방에 필수. HPV 관련 구강인두 CIS에서 절제 + HPV 상태 확인 후 추적 계획 수립. 모든 부위에서 치료 후 정기 내시경/구강 검사 추적이 이시성 재발 감지에 중요하다.
상부 소화관 CIS는 조기에 발견되어 완전 절제되면 예후가 매우 양호하다.
위 CIS/HGD: 근치적 ESD 후 5년 이시성 재발률 약 5-10%. H. pylori 제균 후 이시성 재발률 유의하게 감소. 완전 절제 확인 후 1년 추적 내시경(이후 1-2년마다) 권고. 식도 CIS/HGD: 바렛 식도 HGD에서 내시경 치료(EMR+RFA) 후 5년 재발률 약 10-15%. 절제 후 감시 내시경 필수(3개월, 이후 6-12개월마다). 완전 제거 달성 시 식도 선암 발생 위험 현저히 감소. 구강 CIS: 완전 절제 후 5년 재발률 약 10-20%. 영역 발암화로 절제 후에도 나머지 구강 점막에서 새 병변 발생 위험 지속. 위험 인자(흡연, 음주) 지속 시 재발·새 발생 위험 현저히 증가. 홍반증 구강 CIS 완전 절제 후 5년 생존율 약 80-90%.
위 CIS 예방: H. pylori 제균 치료가 가장 중요한 예방 수단이다. 한국 연구에서 H. pylori 제균 후 위암 발생 위험이 약 30-40% 감소하였다. 한국 소화기학회는 소화성 궤양, 위축성 위염, 장상피화생, 위암 수술 후 환자에서 H. pylori 제균을 권고한다. 짠 음식·훈제 식품 최소화, 신선한 과일·채소 증가, 금연, 절주.
식도 CIS 예방: GERD 관리가 바렛 식도와 식도 선암 발생 예방의 핵심이다. 생활습관 개선(체중 감량, 금연, 식후 눕지 않기)과 프로톤 펌프 억제제(PPI) 치료. 바렛 식도 감시 내시경을 통해 HGD/CIS를 조기 발견하고 내시경 치료. 흡연과 과도한 음주는 편평세포 식도 CIS의 주요 예방 가능 위험 인자이다. 구강 CIS 예방: 금연과 절주가 가장 효과적. HPV 백신(가다실, 서바릭스)이 HPV 관련 구강인두 CIS 예방에 효과적이다. 정기 치과 검진 시 구강 점막 전체 검사. 불량한 틀니 등 만성 자극 요인 제거, 균형 잡힌 영양 섭취(비타민 A·E·C), 구강 위생 유지.