| A. 분류코드 | ICD-10: D02 | D02.0 성대 및 후두의 제자리암 | D02.1 기관의 제자리암 | D02.2 기관지 및 폐의 제자리암 | D02.3 기타 호흡기 부분의 제자리암 | D02.4 중이의 제자리암 | 산정특례 V193 (본인부담 5%, 등록일로부터 5년간) |
| B. 동의어 | 기관지 제자리암(bronchial CIS), 폐 상피내암, 기관 제자리암, 중이 상피내암, 후두 제자리암, 폐 고등급 이형성증(HGD), 기관지내 이형성증(bronchial dysplasia), 상피내 편평세포암 |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 주로 40세 이상 흡연 남성; 기관지·기관 CIS는 50-70대에서 호발; 중이 CIS는 만성 이염 동반 성인; 소아에서 극히 드뭄 |
| 목차 | 1.역사 · 2.원인 · 3.유전학 · 4.역학 · 5.발생기전 · 6.증상 · 7.징후 · 8.선별검사 · 9.진단법 · 10.치료법 · 11.예후 · 12.예방법 · 13.참고문헌 |
| 1. 역사 요약 | 파파니콜라우(1943) 객담세포진 개발; 새커마노(1958) 집중 객담법; 자가형광 기관지경(1998) 도입으로 기관지 CIS 발견 향상. |
| 2. 원인 요약 | 흡연이 가장 강력한 원인; 석면·라돈·방사선; 직업성 발암물질(비소, 크롬, 니켈); 면역억제. |
| 3. 유전학 요약 | TP53, KRAS 초기 돌연변이; 3p14·9p21 결실; 영역 발암화; FHIT 소실; BRAF(일부 선암 계열). |
| 4. 역학 요약 | 기관지 CIS는 전체 폐암의 1% 미만; 흡연력 20갑년 이상 남성에서 호발; 한국 폐암 발생률 세계 중간 수준. |
| 5. 발생기전 요약 | 담배 발암물질 → 기관지 상피 DNA 손상 → 정상→과형성→이형성→CIS→침윤성 폐암 다단계 진행. |
| 6. 증상 요약 | 대부분 무증상; 기침·혈담은 진행 병변에서; 기관지경 검사에서 우연히 발견되는 경우가 대부분. |
| 7. 징후 요약 | 자가형광 기관지경에서 이상 형광(암적색·자주색); 백색광 기관지경에서 점막 발적·불규칙. |
| 8. 선별검사 요약 | 저선량 CT(LDCT) 고위험군 연간 검진(한국 국가암검진 55-74세); 객담세포진은 보조적. |
| 9. 진단법 요약 | 자가형광 기관지경 + 조직생검; 객담세포진; 흉부 CT; FISH 염색체 분석. |
| 10. 치료법 요약 | 경과관찰 또는 기관지경 소작술(PDT, APC); 금연; CT 추적; 점막 CIS는 표준 절제 불필요. |
| 11. 예후 요약 | 완전 치료 시 5년 생존율 90% 이상; 침윤성 폐암으로 진행 위험 지속; 정기 기관지경 추적 필수. |
| 12. 예방법 요약 | 금연이 가장 효과적; 직업성 발암물질 노출 차단; LDCT 조기 검진 참여; 라돈 노출 감소. |
중이 및 호흡기계 제자리암(D02)의 역사는 20세기 세포병리학 및 기관지경 기술의 발전과 밀접하게 연결된다. 1943년 그리스계 미국 의사 조지 파파니콜라우(George N. Papanicolaou)는 자궁경부 세포진 기법을 개발하면서 동시에 객담(객담) 세포진 검사의 가능성을 보여주었으며, 이 기법이 기관지·폐 상피 이형성 및 제자리암 탐지에 확대 적용되었다.
1958년 게일로드 새커마노(Gaylord Saccomanno)는 집중(collectionand concentration) 기법으로 객담 처리 방법을 혁신하여 기관지 점막 이형성 및 제자리암 세포의 발견율을 크게 향상시켰다. 새커마노는 특히 우라늄 광부 코호트 연구를 통해 방사선 노출과 기관지 CIS의 연관성을 체계적으로 기술하였으며, 객담세포진이 기관지 상피 변화의 조기 탐지 도구임을 확립하였다.
1960년대 이케다(Ikeda)에 의한 굴곡성 기관지경 개발은 기관지 CIS 진단의 패러다임을 바꾸었다. 이전까지 경성 기관지경으로만 접근 가능하던 말초 기관지까지 직접 관찰이 가능해졌다. 1998년 렝겐(Lam) 등이 자가형광 기관지경(autofluorescence bronchoscopy, AFB)을 개발하여 발표하였으며, 정상 점막과 이형성·CIS 점막의 형광 차이를 이용해 백색광 기관지경 단독에 비해 기관지 CIS 검출 감도를 2-3배 향상시켰다. 이후 좁은대역영상(NBI), 공초점 레이저 현미경(confocal laser microendoscopy) 등 첨단 영상 기술이 기관지 CIS 탐지에 추가되었다.
중이 제자리암(D02.4)은 매우 드물며, 만성 중이염이나 콜레스테아토마와 관련된 이차성 변화로 발생하는 것으로 인식되기 시작하였다. 중이 편평세포 CIS에 대한 체계적 기술은 1970-80년대 이비인후과 병리학의 발전과 함께 이루어졌다. 영역 발암화(field cancerization) 개념이 기관지 점막 전체에 적용되면서, 기관지 CIS가 침윤성 폐암의 직접적 전구 병변임이 확인되었고, 조기 발견 및 내시경 치료의 중요성이 강조되었다.
흡연은 기관지 및 폐 CIS의 가장 강력하고 확립된 위험 인자이다. 흡연자에서 기관지 상피 이형성 및 CIS의 위험은 비흡연자 대비 5-20배 높으며, 누적 흡연량(갑년, pack-year)에 비례하여 위험이 증가한다. 담배 연기 속 수십 종의 발암물질(벤조피렌, 니트로사민, 폼알데하이드 등)이 기관지 상피 세포의 DNA를 직접 손상시킨다.
직업성 발암물질로는 석면(asbestos), 방사성 라돈(radon), 비소(arsenic), 크롬(chromium), 니켈(nickel), 카드뮴(cadmium), 결정형 실리카 등이 기관지·폐 CIS와 관련된다. 특히 석면 노출 광부와 건설 노동자에서 기관지 상피 이형성 발생률이 높으며, 흡연과 석면의 상승 효과(synergism)가 폐암 위험을 수십 배 증폭시킨다. 라돈은 우라늄 광산 및 일부 건물 실내에서 발생하는 자연 방사성 가스로, 미국 폐암 원인의 약 10%를 차지한다.
이온화 방사선(방사선 치료, 핵 관련 직업 노출)도 기관지·폐 상피 이형성을 유발할 수 있다. 대기 오염(미세먼지 PM2.5, PM10, 디젤 배기가스)은 비흡연자에서도 기관지 상피 손상을 유발하며, 특히 한국에서 미세먼지와 폐암 간의 연관성이 주목받고 있다. 면역억제 상태(장기이식 후 면역억제제, HIV 감염)에서도 기관지 상피 이형성 위험이 증가한다. 중이 CIS의 경우 만성 화농성 중이염, 콜레스테아토마에 동반된 지속적 염증 및 점막 재형성이 주요 국소 원인으로 작용한다.
기관지 CIS는 다단계 유전적 손상의 결과이며, 초기 변화는 육안적·조직학적으로 정상으로 보이는 점막에서도 발견될 수 있다(영역 발암화). TP53 돌연변이는 기관지 상피 이형성의 가장 이른 분자적 사건 중 하나로, 저등급 이형성 단계에서도 발생한다. 흡연 유발 TP53 돌연변이는 주로 G→T 전이(transversion)이며, 벤조피렌 등 PAH 발암물질의 직접적 DNA 손상 결과이다.
3p 결실(3p14.2의 FHIT 유전자, 3p21.3의 RASSF1A 등)이 기관지 이형성 초기 단계에서 발생하며, 9p21 결실(CDKN2A, p16/p14ARF)이 이형성에서 CIS로의 진행을 촉진한다. KRAS 돌연변이는 선암 계열에서 초기 사건으로 작용한다. FHIT(Fragile Histidine Triad) 소실은 흡연 관련 기관지 상피 이형성의 매우 흔한 변화(이형성 점막의 40-80%)이며, 영역 발암화의 분자적 지표로 활용된다.
CDKN2A(p16) 프로모터 메틸화에 의한 후성유전학적 침묵이 기관지 CIS 단계에서 흔하게 발생하며, 이는 세포주기 G1/S 체크포인트 소실로 이어진다. 텔로머라제(telomerase) 재활성화가 CIS 단계에서 관찰되어 불멸화 과정에 기여한다. 일부 중심부(central type) 기관지 CIS에서 EGFR 돌연변이(exon 19 결실, L858R)가 발견되나 주로 선암 계열에 국한된다. 중이 CIS는 드물어 유전적 연구가 제한적이나, 만성 중이염 관련 환경에서 TP53, CCND1(cyclin D1) 이상이 보고된 바 있다.
기관지 및 폐 CIS(D02.2)는 임상적으로 진단되는 전체 기관지·폐 악성 종양의 1% 미만을 차지하는 매우 드문 병변이며, 상당수가 우연히 자가형광 기관지경 검사 중 발견된다. 기관지 CIS는 거의 배타적으로 흡연자에서 발생하며, 흡연력 20갑년 이상의 50-70대 남성에서 호발한다. 조기 폐암 고위험군 저선량 CT 검진 프로그램에서 기관지 상피 이형성이 1-5%에서 발견된다는 보고가 있다.
한국의 경우 2023년 국가폐암검진이 만 55-74세 30갑년 이상 흡연자를 대상으로 연 1회 저선량 CT를 시행하며, 이 프로그램을 통해 일부 기관지 CIS가 간접적으로 발견된다. 한국의 폐암 연령 표준화 발생률은 인구 10만 명당 약 50명(남성)·19명(여성)으로, OECD 국가 중 중간 수준이다. 후두 CIS(D02.0)는 만성 흡연자에서 드물지 않게 발견되며, 성대 이형성→CIS→침윤성 후두암의 연속적 진행 경로를 보인다. 중이 CIS(D02.4)는 전 세계적으로 매우 드문 병변이어서 정확한 발생률 자료가 부족하다.
기관지 CIS의 발생은 다단계 발암(multistep carcinogenesis) 모델로 설명된다. 담배 연기, 석면 등 발암물질이 기관지 점막 상피 세포의 DNA를 반복적으로 손상시키면, 분자적 변화(유전자 돌연변이, 후성유전학적 변화)가 축적된다. 이 과정은 정상 점막 → 과형성(hyperplasia) → 경도 이형성(mild dysplasia) → 중등도 이형성(moderate dysplasia) → 고등급 이형성(severe dysplasia)/CIS → 침윤성 편평세포암의 연속적 단계로 진행한다.
초기 단계에서 3p 결실과 FHIT 소실이 발생하고, 이어서 9p21의 CDKN2A 소실, TP53 돌연변이, 8q24(MYC) 증폭, 5q 소실 등이 순차적으로 축적된다. CIS 단계에서는 상피 전층에 걸쳐 이형 세포가 분포하나 기저막은 아직 온전하다. 영역 발암화는 기관지 점막 전체가 동일한 발암물질에 노출되어 분자적 변화를 공유하는 개념으로, CIS 병변 주변의 정상 외관 점막에서도 이미 3p 결실이나 TP53 이상이 발견된다. 이는 국소 치료 후에도 기관지 점막 다른 부위에서 새 병변이 발생하는 이유를 설명한다. 기관지 상피 세포가 CIS에서 기저막을 침범하면 침윤성 폐암(T1 이상)으로 분류된다.
기관지 및 호흡기계 제자리암(D02)은 대부분 무증상이다. 이것이 임상적으로 가장 중요한 특성이며, 증상 발현 전 조기 발견을 위한 적극적 검진의 근거가 된다.
일부 환자에서 다음 증상이 동반될 수 있으나, 이는 주로 CIS 자체보다 동반된 흡연, 만성 기관지염, 또는 침윤성 병변의 존재를 반영한다. 기침: 흡연자에서 흔한 비특이적 증상으로, CIS만으로는 특이 기침 패턴이 없다. 혈담(혈성 객담): CIS 단계에서 드물며, 발생 시 침윤성 암이나 기관지 혈관 침범을 시사한다. 호흡곤란: CIS 단계에서는 없으며, 대기도 폐쇄 시에만 발생한다. 쉰 목소리(애성): 후두 CIS(D02.0)에서 성대 침범 시 나타날 수 있다. 중이 CIS(D02.4)의 경우 기저 만성 중이염 증상(이루, 청력 감소, 이통)이 선행하며, CIS 자체의 특이 증상은 없다. 따라서 기관지 CIS는 고위험군(흡연자, 직업성 노출자) 대상 검진에서 발견되는 경우가 대부분이다.
자가형광 기관지경(AFB) 소견: 정상 기관지 점막은 자가형광 조사 시 녹색 형광을 보이는 반면, 이형성 및 CIS 점막은 형광이 감소하여 암적색 또는 자주색으로 관찰된다. 백색광 기관지경 단독에 비해 AFB를 추가하면 고등급 이형성·CIS 검출 감도가 약 200-300% 향상된다. 그러나 특이도는 낮아 위양성이 많으므로 반드시 조직생검으로 확인이 필요하다.
백색광 기관지경 소견: CIS 점막은 발적(erythema), 점막 불규칙, 과립상 변화, 취약성 증가(출혈 경향) 등을 보일 수 있으나, 많은 경우 육안적 정상으로 보인다. 흉부 CT: CIS 단계에서는 이상이 없거나 미세한 기관지벽 비후만 관찰될 수 있다. 부분 또는 완전 기관지 폐쇄 소견이 있으면 침윤성 암을 의심해야 한다. 객담 세포진: 중심부 기관지 CIS에서 이형 편평세포(dysplastic squamous cells)가 발견될 수 있으나, 민감도가 낮다. 새커마노 집중법 사용 시 민감도가 향상된다. 후두 CIS(D02.0)는 후두경(laryngoscopy)에서 성대 점막 발적, 백반 또는 불규칙 병변으로 나타난다.
한국 국가 폐암 검진: 2019년부터 만 55-74세, 30갑년 이상 흡연자를 대상으로 연 1회 저선량 CT(LDCT) 검진을 시행한다. LDCT는 침윤성 폐암의 조기 발견에 효과적이나, 기관지 CIS 자체를 직접 탐지하기 어렵다. LDCT 검진에서 발견된 의심 병변(폐결절, 기관지 벽 비후)에 대해 기관지경 검사를 시행할 때 CIS가 발견되는 경우가 있다.
자가형광 기관지경(AFB) 검진: 폐암 고위험군(흡연력 30갑년 이상, 이전 두경부암·폐암 수술 후, 직업성 발암물질 노출)에서 AFB 기반 기관지 점막 감시 검사가 연구 목적으로 활용되나, 현재 인구 집단 선별검사로는 권고되지 않는다. 객담 세포진: 한때 중심부 기관지암 조기 발견을 위한 선별검사로 연구되었으나(미국 Mayo Clinic Lung Project 등), 단독 선별검사로서의 유효성이 충분히 입증되지 않아 현재 표준 검진 도구로 사용되지 않는다. 흡연 관련 고위험군 및 직업성 노출자에서 정기적 폐기능 검사와 영상 검사를 통한 전반적 호흡기 건강 모니터링이 권고된다.
기관지 CIS의 확진은 기관지경 유도 조직생검에 의한 조직병리학적 확인이 필수이다. 자가형광 기관지경(AFB)으로 이상 형광 부위를 탐지한 후 직시 생검을 시행하는 방법이 표준이다. 조직병리 판정 기준: 상피 전층에 걸친 세포학적·구조적 비정형성, 기저막 온전(기저막 침범 없음). 극성 소실, 다형성 핵, 증가된 유사분열이 특징적이다.
객담 세포진: 새커마노 집중법을 사용한 3일 연속 객담 수집으로 중심부 기관지 CIS의 이형 세포를 발견할 수 있다. 민감도 약 30-50%(중심부 병변). 흉부 CT(고해상도 HRCT): 기관지 병변 범위 파악, 폐실질 병변 동반 여부 확인에 활용된다. 형광 제자리 혼성화(FISH): 기관지 점막 세포 또는 객담 세포에서 염색체 3p, 9p21, 17p13 소실 또는 이형접합성 소실(LOH) 분석이 연구 목적으로 사용된다. 공초점 레이저 내시경(confocal laser endomicroscopy): 점막 미세 구조를 생체 내에서 조직학적 수준으로 관찰할 수 있어 최근 연구 중인 기술이다. 중이 CIS 진단: 이내시경(otoscopy) + 측두골 CT + 조직생검으로 확진한다.
기관지 CIS 치료는 병변의 위치, 범위, 환자의 전신 상태에 따라 결정된다. 기본 원칙은 가능한 폐실질을 보존하는 최소 침습 치료를 우선하는 것이다.
경과관찰(Watchful waiting): 자연 소실이 25-40%에서 보고되므로, 단일 소병변의 경우 3-6개월 간격 AFB 추적 후 치료를 결정하는 접근이 가능하다. 광역학 치료(PDT, Photodynamic therapy): 광과민제(포르피린 유도체, 헤마토포르피린) 투여 후 레이저 조사로 CIS 점막을 선택적으로 괴사시키는 방법. 기관지 CIS 완전 반응률 약 73-90%. 협착 등 합병증이 드물게 발생할 수 있다. 아르곤 플라즈마 응고술(APC): 열에너지로 CIS 점막을 소작하는 방법으로, 접근성이 좋고 비교적 안전하다. 전기소작술, 냉동요법(cryotherapy): 소병변에 적용 가능하다. 금연: 치료 후 영역 발암화 진행 억제 및 재발 방지를 위해 금연은 절대적으로 중요하다. 침윤성 폐암으로 진행한 경우 수술(폐엽 절제, 구역 절제) 또는 방사선 치료로 전환한다. 중이 CIS는 병변 광범위 절제 및 고막성형술을 시행한다.
기관지 CIS는 완전 치료 시 예후가 양호하나, 영역 발암화에 의한 이시성 재발 위험이 지속된다. 자연 경과 연구: 추적 관찰만 시행한 기관지 CIS 중 약 40-70%는 침윤성 폐암으로 진행하며, 평균 진행 기간은 3-10년이다. 이는 즉각적 치료의 중요성을 뒷받침한다. PDT 치료 후: 완전 반응 달성 시 5년 이상 재발 없이 생존하는 비율이 70-80%에 달한다. 불완전 반응 또는 재발 시 반복 PDT 또는 수술로 추가 치료한다.
기관지 CIS 치료 후 동일하거나 인접한 기관지, 또는 반대편 기관지에서 새 CIS 또는 침윤성 암이 발생하는 이시성 재발 위험이 연간 5-10%이다. 따라서 치료 후에도 6-12개월마다 AFB 감시 기관지경이 권고된다. 후두 CIS(D02.0)의 경우 완전 치료 시 5년 생존율 90% 이상이나, 재발 시 음성 기능 보존과 종양 제어 사이의 균형이 중요하다. 중이 CIS는 완전 절제 후 전반적으로 양호하나 만성 중이염 재발 여부와 연관된다.
금연은 기관지 및 호흡기 CIS 예방의 가장 효과적이고 증거 기반이 확립된 방법이다. 흡연 중단 후 기관지 상피 이형성이 수년에 걸쳐 퇴행하는 것이 관찰되었으며, 금연 10년 후 기관지암 위험이 비흡연자 수준에 근접한다. 국가 금연 지원 프로그램(금연클리닉, 니코틴 대체 요법, 바레니클린) 참여를 적극 권고한다.
직업성 발암물질 노출 차단: 석면, 비소, 크롬, 라돈 노출 환경에 종사하는 근로자에서 개인 보호구 착용, 환경 모니터링, 정기적 건강 검진이 필수이다. 실내 라돈 관리: 주거 공간의 라돈 농도 측정 및 환기 개선으로 라돈 관련 기관지암 위험을 감소시킬 수 있다. 저선량 CT 검진 참여: 한국 국가 폐암 검진 대상(55-74세, 30갑년 이상)에 해당하는 경우 연 1회 LDCT 검진에 적극 참여한다. 대기 오염 최소화: 고농도 미세먼지(PM2.5) 노출일에는 외출 자제, 마스크 착용 등 개인 보호 조치를 취한다. 균형 잡힌 식이(항산화 식품, 과일·채소)와 규칙적 운동이 전반적인 기관지 점막 방어 능력 유지에 도움이 된다.