| A. 분류코드 | ICD-10: D06 | D06.0 자궁경관 내막의 제자리암 | D06.1 자궁경관 외막의 제자리암 | D06.7 자궁경관의 기타 부분의 제자리암 | D06.9 상세불명의 자궁경관 제자리암 | 산정특례 V193 (본인부담 5%, 등록일로부터 5년간) |
| B. 동의어 | 자궁경부 상피내종양 3기(CIN 3), 자궁경부 고등급 편평상피내병변(HSIL), 자궁경부 상피내암, 자궁경관 제자리암, 자궁경부 선상피내암(AIS, adenocarcinoma in situ), 고등급 자궁경부 이형성증 |
| C. 성인기 발현 | 매우 높음 — 성적 활동 시작 후; CIN3/CIS는 주로 25-45세; HPV 감염 후 5-15년에 걸쳐 발생; HPV 백신 접종 여성에서 발생률 현저히 감소 |
| 목차 | 1.역사 · 2.원인 · 3.유전학 · 4.역학 · 5.발생기전 · 6.증상 · 7.징후 · 8.선별검사 · 9.진단법 · 10.치료법 · 11.예후 · 12.예방법 · 13.참고문헌 |
| 1. 역사 요약 | 파파니콜라우 도말검사(1943) 개발; 레이건(1953) CIN 분류 체계 확립; 주르 하우젠(2008 노벨상) HPV-자궁경부암 연관 규명; LEEP(1989) 도입. |
| 2. 원인 요약 | HPV 16/18형(원인의 70-80%); 흡연; 면역억제; 이른 성경험 및 다수 성 파트너; 경구 피임약 장기 복용. |
| 3. 유전학 요약 | HPV16 E6→p53 분해; HPV18 E7→pRb 불활성화; TP53·PIK3CA 체세포; PTEN 소실; Lynch 증후군(MSH6); TERT 재활성화. |
| 4. 역학 요약 | 한국 연간 자궁경부암 약 3,500명; HPV 백신 도입 후 CIN3 발생률 현저히 감소; 국가 자궁경부세포검사 20세 이상 2년마다 시행. |
| 5. 발생기전 요약 | HPV E6/E7 → TP53·RB1 기능 소실 → 텔로머라제 활성화 → CIN1→2→3→CIS 다단계 진행; 편평원주접합부(SCJ) 취약점. |
| 6. 증상 요약 | 대부분 무증상; 일부 성교 후 출혈·비정상 질 분비물; 검진(Pap test)에서 발견이 대부분. |
| 7. 징후 요약 | 질경검사 HSIL; 질확대경에서 아세토화이트 병변·비정상 혈관 패턴(점상·모자이크); ECC 검사; 베데스다 세포진 판독. |
| 8. 선별검사 요약 | 한국 국가 자궁경부암 검진: 20세 이상 2년마다 자궁경부세포검사; ASCUS·LSIL·HSIL 이상 소견 시 HPV 검사·질확대경 검사 연계. |
| 9. 진단법 요약 | 질확대경 유도 생검; 자궁경관 소파술(ECC); HPV 유전자형 검사; p16 면역조직화학; AIS는 자궁경관 절제(conization) 필수. |
| 10. 치료법 요약 | LEEP(자궁경관 전기절제); 냉도절제(CKC); 냉동요법(저위험 국가); CIN2(젊은 여성 경과 관찰 가능); 가임 종료 후 CIN3에서 자궁적출술. |
| 11. 예후 요약 | LEEP 후 5년 재발률 <15%; 치료 후 HPV 소실 여부가 재발 예측 핵심; 침윤성 자궁경부암으로의 진행 예방 가능. |
| 12. 예방법 요약 | HPV 국가예방접종(9-14세 여아 1차, 성인 따라잡기); 정기 Pap test; 콘돔 사용; 금연; 파트너 수 최소화. |
자궁경부 제자리암(CIN3/CIS, D06)의 역사는 세포병리학의 발전과 인유두종바이러스(HPV) 발견의 역사와 함께한다. 1943년 그리스계 미국 의사 조지 파파니콜라우(George N. Papanicolaou)와 헤버트 트라우트(Herbert Traut)가 『자궁경부와 질의 진단』을 출판하며 자궁경부 세포진 검사(Pap smear)를 공식화하였다. 파파니콜라우 도말검사는 이후 수십 년간 가장 성공적인 암 선별검사의 하나로 자리잡아 자궁경부암 사망률을 70% 이상 감소시켰다.
1953년 레이건(Reagan)이 자궁경부 상피내종양(cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 분류 개념을 도입하였으며, 이후 CIN 1, 2, 3으로 세분화되었다. CIN 3(= 고등급 이형성증 + 제자리암)이 침윤성 자궁경부암의 직접적 전구 병변으로 확립되었다. 1970-80년대 독일 바이러스학자 하랄드 주르 하우젠(Harald zur Hausen)이 생식기 HPV를 분리하고 클로닝하였으며, HPV 16형과 18형이 자궁경부암의 주요 원인임을 규명하였다. 이 공로로 주르 하우젠은 2008년 노벨 생리의학상을 수상하였다. HPV 발견은 이후 HPV 백신 개발(가다실 2006, 서바릭스 2007)로 이어져 자궁경부 전암 병변 예방의 새 시대를 열었다.
치료 측면에서는 1989년 칠레 의사 레논(Renon)이 처음 고안한 LEEP(Loop Electrosurgical Excision Procedure, 자궁경관 전기절제술)이 냉도절제술(cold-knife conization)을 대체하는 표준 치료로 자리잡았다. LEEP은 외래에서 국소마취 하에 시행 가능하고, 조직학적 검사가 가능하며, 출혈·감염 합병증이 적은 장점이 있다. 한국에서는 1990년대 중반부터 LEEP이 보급되어 현재 자궁경부 CIS/CIN3의 주된 치료법이다.
인유두종바이러스(HPV)가 자궁경부 CIS의 원인의 99% 이상을 차지한다. HPV 16형과 18형이 자궁경부암 및 전암 병변의 약 70-80%를 유발하는 고위험 유형이다. HPV 31, 33, 45, 52, 58형 등도 고위험 유형에 포함된다. HPV는 성 접촉(질내·항문·구강 성교)으로 전파되며, 성적으로 활동적인 성인의 약 80%가 생애 중 한 번 이상 HPV에 감염된다. 그러나 대부분(약 90%)의 HPV 감염은 1-2년 내에 면역계에 의해 자연 소멸한다.
흡연: 흡연자에서 자궁경부 CIS/암 위험이 비흡연자 대비 2-3배 높다. 담배 발암물질이 자궁경부 점막에 직접 손상을 주고, 국소 면역 기능을 억제하여 HPV 지속 감염을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 면역억제: HIV 감염(CD4 <200/μL), 장기이식 후 면역억제제 복용 환자에서 CIN3/CIS 및 자궁경부암 위험이 5-10배 증가한다. 이른 첫 성경험 및 다수의 성 파트너: 편평원주접합부(squamo-columnar junction, SCJ)가 청소년기에 더 취약하기 때문에 이른 첫 성경험이 HPV 감염 위험을 높인다. 경구 피임약 장기 복용: 5년 이상 복용 시 자궁경부암(특히 선암) 위험이 약 1.5-2배 증가하나, 복용 중단 시 위험 감소. 낮은 사회경제적 상태, 영양 결핍(엽산, 비타민 A·C 부족)도 관련 위험 인자이다.
자궁경부 CIS의 발생은 HPV 바이러스 유전자(E6, E7)와 숙주 세포 유전자의 상호작용으로 이루어진다. HPV16 E6 단백질은 숙주 세포의 종양억제단백 TP53에 결합하여 유비퀴틴-프로테아솜 경로를 통한 분해를 촉진한다. TP53 소실은 DNA 손상 반응과 세포자멸사(apoptosis)를 억제하여 비정형 세포가 생존하게 한다. HPV18 E7 단백질은 세포주기 조절자 pRb(retinoblastoma protein)에 결합하여 불활성화한다. pRb 소실은 E2F 전사 인자를 방출하여 세포주기 G1/S 진행을 촉진한다. 이 두 가지 기전이 자궁경부 CIS 발생의 분자적 핵심이다.
텔로머라제(telomerase) 재활성화: HPV 감염 세포에서 TERT 발현이 증가하여 세포 불멸화(immortalization)가 일어난다. 체세포 돌연변이: PIK3CA, KRAS, TP53 돌연변이가 침윤성 자궁경부암에서 더 흔하나, CIS/CIN3 단계에서도 일부 발견된다. PTEN 소실이 PI3K 경로를 활성화한다. p16 과발현: HPV E7에 의한 pRb 불활성화는 p16(CDKN2A) 발현을 피드백으로 증가시켜, p16 면역조직화학 블록형 과발현이 HPV 관련 CIN2/CIN3의 중요한 진단 보조 지표가 된다. Lynch 증후군(MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 배선 변이): 자궁내막암 위험이 주로 증가하나 자궁경부 선암(AIS) 위험도 증가한다는 보고가 있다.
자궁경부암(침윤성 포함)은 전 세계적으로 여성 암 발생 4위이며, 저소득 국가에서 자궁경부암 사망의 불평등이 심각하다. 한국에서 자궁경부암의 연간 신규 발생은 약 3,000-3,500명(2022년)이며, 국가 자궁경부암 검진 프로그램 시행과 HPV 백신 도입으로 발생률과 사망률이 지속적으로 감소하고 있다. CIN3(자궁경부 CIS)의 발생률은 자궁경부암의 수십 배에 달하며, 한국에서 연간 수만 건이 새로 진단된다.
HPV 백신의 역학적 영향: 영국, 호주, 스코틀랜드 등에서 HPV 16/18형 예방 백신 접종 코호트 연구에서 CIN2 이상 병변 발생률이 89% 감소한 것이 확인되었다. 한국에서는 2016년부터 초등학교 6학년(12세) 여아 대상 HPV 국가예방접종을 시행하고 있으며, 장기적으로 자궁경부 CIS 발생률이 크게 감소할 것으로 예상된다. 자궁경부 CIS는 성적으로 활발한 20-45세 여성에서 가장 많이 진단되며, 특히 25-35세에서 높은 발생을 보인다. 국가 자궁경부암 검진 참여율이 높아질수록 CIS 단계에서 발견되는 비율이 증가한다.
자궁경부 CIS의 발생은 편평원주접합부(squamo-columnar junction, SCJ) — 자궁경부 편평상피와 원주상피가 만나는 경계부 — 에서 시작된다. SCJ는 HPV 감염에 특히 취약하며, 이 부위의 기저세포가 HPV의 주요 감염 표적이다.
HPV 감염 후 바이러스 유전체가 세포 핵 내에서 에피솜(episome) 형태로 존재하거나 숙주 염색체에 통합(integration)된다. 에피솜 형태에서는 E2 단백질이 E6/E7 발현을 억제하여 감염이 통제되지만, 통합 시 E2가 소실되어 E6/E7이 과발현된다. E6→TP53 분해, E7→pRb 불활성화로 세포주기 체크포인트가 마비되면 비정형 세포가 증식하기 시작한다. 이 과정이 CIN1(경도 이형성) → CIN2(중등도 이형성) → CIN3/CIS(고등급 이형성/제자리암) → 침윤성 암의 다단계 진행으로 이어진다. CIN1은 주로 일과성(transient) HPV 감염을 반영하며 자연 소실율이 70-90%에 달하고, CIN3는 5-10년 방치 시 침윤성 암으로의 진행률이 30-50%에 달한다. 선상피내암(AIS)은 자궁경관 원주상피에서 발생하며, HPV 18형이 특히 연관된다.
자궁경부 CIS(CIN3, D06)는 대부분 무증상이어서 자궁경부 세포진 검사(Pap smear) 또는 HPV 검사를 통해 발견된다. 이것이 자궁경부암 선별검사가 반드시 필요한 핵심 이유이다. 증상이 없다는 것이 이 단계에서 병변이 없다는 것을 의미하지 않는다.
일부 환자에서 다음 증상이 동반될 수 있다. 성교 후 출혈(postcoital bleeding): 성교 후 소량의 출혈이 발생하면 자궁경부 병변을 의심해야 하며, 즉각적인 부인과 검진이 필요하다. 비정상적 질 분비물: 양이 많거나 악취가 나거나 혈성 분비물이 있을 수 있으나 비특이적이다. 생리 기간 외 출혈(intermenstrual bleeding): 정기적이지 않은 질 출혈이 발생하면 자궁경부 평가가 필요하다. 이러한 증상들은 CIS보다는 침윤성 자궁경부암에서 더 흔하며, CIS 단계에서는 대부분 증상이 없다. 따라서 자궁경부 세포진 검사 참여가 무증상 CIS 발견의 핵심이다.
자궁경부 세포진 검사(Pap smear) 결과: 베데스다 체계(Bethesda system) 판독 결과가 고등급 편평상피내병변(HSIL, high-grade SIL)인 경우 CIN2/3/CIS를 강력히 시사한다. ASC-H(비정형 편평세포, 고등급 배제 불가)도 질확대경 검사 적응증이다. HSIL 세포진 판독 시 양성 예측도는 약 70-85%이다. 질확대경(colposcopy) 소견: 3-5% 아세트산 도포 후 나타나는 아세토화이트 병변(acetowhite lesion)은 고등급 CIN/CIS를 시사하며, 경계가 명확하고 두꺼울수록 위험도가 높다. 비정상 혈관 패턴: 점상혈관(punctation)과 모자이크(mosaic)는 고등급 병변의 특징적 소견이다. 루골 요오드 용액 도포 시 정상 점막은 갈색, 이형성 점막은 노란색(요오드 불염색)으로 나타난다. 자궁경관 소파술(ECC)로 경관 내 병변 유무를 평가한다. 선상피내암(AIS)은 질확대경에서 세포진 이상에 비해 시각적 소견이 명확하지 않을 수 있어 진단이 어렵다.
한국 국가 자궁경부암 검진: 만 20세 이상 여성을 대상으로 2년마다 자궁경부 세포진 검사(Pap smear)를 무료로 제공한다. 국가 암검진 참여율은 약 55-65% 수준이며, 검진 참여 여성에서 자궁경부암 사망률이 비참여 여성에 비해 유의하게 낮다. 이상 소견(ASCUS, LSIL, HSIL, AGC 이상)이 나오면 추가 검사(HPV 검사, 질확대경 검사, 생검)로 연계한다.
HPV 검사(co-testing 또는 HPV primary screening): HPV DNA 검사를 Pap smear와 병행(co-testing)하거나 단독(HPV primary screening)으로 시행하는 것이 특히 30세 이상 여성에서 자궁경부암 전구 병변 탐지 민감도를 높인다. 고위험 HPV 음성이면 재검 간격을 5년으로 연장할 수 있다. ASCUS 관리 알고리즘: ASCUS 결과 시 반사적 HPV 검사(reflex HPV test) → HPV 양성이면 질확대경 → 음성이면 1년 후 세포진 검사. HSIL 관리: 즉각적 질확대경 검사 또는 즉각적 LEEP(immediate excision) 중 선택. 임산부, 청소년(24세 이하)에서는 추적 관찰 우선도 가능하다.
자궁경부 CIS(CIN3)의 확진은 조직생검에 의한 조직병리학적 확인이 필수이다. 질확대경 유도 조준 생검(colposcopy-directed biopsy)이 표준 진단법이다. 아세토화이트 병변 중 가장 심한 부위에서 punch biopsy 또는 대형 생검 겸자로 조직을 채취한다. 자궁경관 소파술(endocervical curettage, ECC): 경관 내 병변 여부를 평가하기 위해 질확대경 검사와 병행하여 시행한다. 임산부에서는 ECC를 시행하지 않는다. LEEP 절제 생검(diagnostic excision): 질확대경과 생검으로 고등급 병변이 확인되었으나 범위가 불명확하거나 AIS가 의심될 때 진단적 목적의 LEEP(또는 cold-knife conization)을 시행한다.
HPV 유전자형 검사: 어떤 고위험 HPV 유형이 감염되어 있는지 확인한다. HPV 16/18형 감염 시 CIN3 및 침윤성 암 위험이 다른 유형보다 높아 즉각적 질확대경 검사가 권고된다. 면역조직화학: p16(CDKN2A) 블록형 과발현은 HPV 연관 고등급 CIN/CIS의 특이적 지표; Ki-67 증식 지수; p63(편평세포 마커). AIS 진단에서 선상피 마커(carcinoembryonic antigen, CEA) 면역조직화학이 도움이 된다.
자궁경부 CIS/CIN3의 치료는 병변 범위, 환자의 나이, 임신 여부, 가임 유지 여부에 따라 결정한다.
LEEP(자궁경관 전기절제술): 가장 흔히 사용되는 표준 치료로, 외래에서 국소마취 하에 시행한다. 루프 전극으로 편평원주접합부와 변환구역(transformation zone)을 포함하는 자궁경관 조직을 원추형으로 절제한다. 치료 성공률(HPV 소실 + 조직학적 음성) 약 90-95%. 임신에 미치는 영향: LEEP 후 조기 진통·조산 위험이 다소 증가하는 것으로 보고되나, 치료하지 않을 때의 위험과 균형을 고려한다. 냉도절제(cold-knife conization, CKC): 수술실에서 전신마취 하에 시행; AIS 또는 경관 내 병변 범위가 불명확한 경우 권고. 더 넓은 절제연 확보 가능. 냉동요법(cryotherapy): 병변이 작고 완전히 가시화되며 경관 내 침범이 없는 CIN2에서 자원 부족 환경에서 사용. 선진국에서는 LEEP으로 대체되었다. 경과 관찰(active surveillance): 25세 미만 젊은 여성의 CIN2에서 HPV 자연 소실 기대하며 6개월마다 Pap smear + HPV 검사로 추적하는 방법이 가능하다. 자궁절제술(hysterectomy): CIN3에서 가임 기간이 완료된 경우, LEEP 후 반복 양성 절제연, 재발성 CIN3에서 고려한다. AIS의 경우 절제연 음성 확인 후에도 자궁절제술을 권고하는 가이드라인이 있다.
자궁경부 CIS(CIN3)는 적절히 치료하면 예후가 매우 양호하다. LEEP 후 재발률: 5년 재발(CIN2 이상) 약 5-15%, 절제연 음성인 경우 재발률이 훨씬 낮다(2-5%). 절제연 양성인 경우 재발률 17-25%로 유의하게 높으므로 추가 치료 또는 긴밀한 추적이 필요하다. HPV 소실이 치료 성공의 가장 중요한 지표이다. 치료 후 6-12개월에 HPV 음전 시 재발 위험 현저히 감소. 치료 후 추적: 첫 1-2년간 6개월마다 Pap smear + HPV 검사, 이후 연 1회로 전환. 치료 후 최소 20년간 자궁경부암 위험이 일반 인구보다 높으므로 장기 추적이 필요하다. AIS(선상피내암): LEEP 또는 절제술 후 재발률이 편평 CIS보다 높으며(약 10-20%), 잔류 병변 위험 때문에 자궁절제술을 선호하는 경향이 있다.
HPV 국가예방접종이 자궁경부 CIS 예방의 가장 효과적인 1차 예방법이다. 한국에서 초등학교 6학년(12세) 여아를 대상으로 4가 가다실(HPV 6/11/16/18형) 또는 9가 가다실9(HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58형) 백신을 국가예방접종으로 무료 제공한다. 2024년 기준 성인 따라잡기(catch-up) 접종도 지원된다. 임상시험에서 HPV 16/18형에 감염된 적 없는 여성에서 백신의 CIN2 이상 예방 효과가 90-100%에 달한다.
정기 자궁경부 세포진 검사: 한국 국가 자궁경부암 검진(20세 이상 2년마다)에 꾸준히 참여하는 것이 CIS 단계에서 조기 발견의 핵심이다. 콘돔 사용: 완전한 예방 효과는 없으나 HPV 전파 위험을 약 70% 감소시킨다. 금연: 흡연은 CIN3/CIS 위험을 높이므로 금연이 권고된다. 성 파트너 수 최소화: 여러 성 파트너는 HPV 노출 위험을 높인다. 면역 상태 유지: HIV 감염자, 면역억제 환자에서 정기 자궁경부 검진 주기를 더 짧게 유지한다(6-12개월마다).