| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: Q28.2 (뇌의 동정맥기형) | 산정특례: V191 (뇌혈관질환 산정특례: 등록일로부터 최대 30일간 본인부담 5%) |
| B. 동의어 | 뇌동정맥기형, 두개내 동정맥기형, cerebral AVM, intracranial AVM, brain AVM, 선천성 뇌혈관 동정맥기형 |
| C. 성인기 발현 | 선천성이나 증상 발현은 주로 20~40대에 집중; 두개내출혈, 뇌전증 발작, 두통으로 처음 발견되는 경우가 많다. |
| 1. 역사 | Virchow의 병리 기술부터 Spetzler-Martin 등급까지, 뇌 AVM 연구의 핵심 이정표를 정리하였다. |
| 2. 원인 | 배아 혈관형성 이상; VEGF, Notch, TGF-β 경로 교란으로 모세혈관 발달 없이 동정맥이 직접 연결된다. |
| 3. 유전학 | 대부분 산발성; HHT(ENG, ACVRL1), RASA1, KRAS 체세포 돌연변이 등이 관련 유전 기전이다. |
| 4. 일반 역학 | 유병률 10만 명당 약 10~18명; 연간 진단율 10만 명당 약 1~1.5명; 남성에서 약간 더 많다. |
| 5. 발생기전 | Nidus 내 모세혈관 부재로 동맥 고압이 정맥계로 직접 전달; 출혈·허혈·정맥 고혈압 삼중 위험이 발생한다. |
| 6. 증상 | 두개내출혈(50%), 뇌전증(25~30%), 두통, 국소 신경학적 결손, 인지 장애 등 다양한 발현 양상을 보인다. |
| 7. 징후 | 뇌막 자극 징후, 국소 신경학적 결손 징후, 두개내압 상승 징후; 미파열 AVM은 신체 검진 이상이 없을 수 있다. |
| 8. 선별 검사 방법 | 뇌 MRI가 가장 효과적인 선별 검사; 급성 두통이나 신경학적 이상 시 비조영 CT가 우선이다. |
| 9. 진단법 | DSA가 확진 표준; CTA·MRA로 3D 해부 파악; Spetzler-Martin 등급으로 위험도 분류한다. |
| 10. 치료법 | 외과적 절제(Spetzler-Martin I~III), 방사선 수술(소형·심부), 색전술(단독 또는 보조), 복합 치료가 옵션이다. |
| 11. 예후 | 완전 폐색 달성 시 출혈 위험은 거의 0; 미치료 시 연간 출혈 위험 2~4%가 지속된다. |
| 12. 예방법 | 선천성이므로 1차 예방 불가; 혈압 조절, HHT 가족 선별, 출혈 위험 인자 관리가 이차 예방의 핵심이다. |
| 13. 참고문헌 | Mohr JP et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain AVMs (ARUBA) … 외 9개 논문 |
뇌 동정맥기형(cerebral arteriovenous malformation, AVM)에 대한 의학적 인식은 19세기 중반 독일의 병리학자 Rudolf Virchow가 뇌 혈관 기형 조직을 현미경으로 관찰하고 기술한 것에서 시작된다. Virchow는 1863년 angioma racemosum이라는 용어로 혈관 기형 조직을 분류하였으며, 이후 Steinheil(1895)이 최초로 뇌 동정맥기형의 임상 사례를 상세히 보고하였다.
20세기 초 스위스의 신경병리학자 Cushing과 Bailey가 뇌 혈관 기형을 체계적으로 분류하면서 혈관 기형 연구의 토대가 마련되었다. 1927년 Egas Moniz의 뇌혈관조영술 개발로 생전 진단이 가능해졌으며, 1940~1950년대에 Walter Dandy, Norman Dott 등 선구적 신경외과의들이 뇌 AVM의 외과적 절제에 성공하기 시작하였다. Dandy는 1928년 뇌 AVM의 성공적 외과적 절제를 처음 보고하였다.
1960~1970년대에는 수술 현미경(operating microscope)의 도입으로 미세 신경외과술이 발전하면서 뇌 AVM 수술의 정교함과 안전성이 크게 향상되었다. 1970년대 CT, 1980년대 MRI의 도입으로 비침습적 진단이 가능해졌고, 혈관 기형의 자연 경과에 대한 장기 추적 연구들이 축적되기 시작하였다.
1986년 Robert Spetzler와 Neil Martin이 AVM의 수술 위험도를 예측하는 Spetzler-Martin 등급 체계를 발표하였다. 이 체계는 병변 크기(소 1점, 중 2점, 대 3점), 인근 뇌 기능 부위 여부(비관련 0점, 관련 1점), 심부 정맥 배출 여부(표재성 0점, 심부 1점)를 합산한 I~V등급으로 수술 위험도를 분류하며, 현재도 임상 표준으로 사용된다.
1987년 스웨덴의 Lars Leksell이 감마나이프(Gamma Knife)를 개발하면서 방사선 수술이 AVM 치료의 주요 선택지로 부상하였다. 1990년대 이후 혈관내 색전술 재료와 기법의 발전(Onyx 액체 색전제, 2005년 도입), 2010년대 유전체 연구를 통한 AVM 발생 기전 규명, ARUBA 연구(2014, Lancet)를 통한 미파열 AVM 치료 전략 논의가 현재 뇌 AVM 연구의 주요 흐름을 형성하고 있다.
뇌 동정맥기형은 배아 발생 과정에서 혈관형성(vasculogenesis)과 혈관 재형성(vascular remodeling) 단계에 이상이 생겨 동맥과 정맥 사이에 모세혈관 네트워크가 형성되지 않고 직접 연결(nidus)이 형성되는 선천성 혈관 이상이다.
정상 배아 혈관 발달에서 혈관내피성장인자(VEGF), Notch 신호계, Ephrin-B2/EphB4 축, TGF-β/BMP 경로, Angiopoietin-Tie2 축 등 다양한 신호 분자들이 동맥과 정맥의 정체성 결정, 모세혈관 증식, 가지치기(pruning)를 조율한다. 이 중 어느 경로에서 이상이 발생하면 동맥-정맥 직접 연결이 형성될 수 있다.
특히 Notch 신호 경로의 이상이 주목받고 있다. Notch1, Notch4의 과활성화는 동물 모델에서 AVM과 유사한 혈관 이상을 유도하는 것이 실험적으로 확인되었다. VEGF의 과발현도 비정상적 혈관 증식과 동정맥 연결 형성에 기여하는 것으로 알려져 있다. HHT 관련 유전자(ENG, ACVRL1)는 TGF-β 수용체 복합체의 구성 성분으로, 혈관내피세포의 생존·증식·이동을 조절하며 이 유전자 결함이 AVM 형성의 직접 원인이 된다.
체세포 돌연변이(somatic mutation)도 산발성 AVM의 중요한 원인으로 인식되고 있다. 최근 연구들은 AVM 조직에서 KRAS, MAP2K1, BRAF 등 RAS-MAPK 경로 유전자의 이득 기능(gain-of-function) 체세포 돌연변이가 높은 빈도로 발견됨을 보고하였다. 이 돌연변이들은 혈관내피세포의 비정상적 활성화, 증식, 이동을 촉진하여 AVM 형성에 기여한다.
뇌 동정맥기형의 약 95%는 산발성으로 발생하여 명확한 가족 유전 양식을 보이지 않는다. 나머지 약 5%는 유전 증후군과 연관되어 있다.
유전성 출혈성 모세혈관확장증(HHT)은 뇌 AVM과 가장 밀접하게 연관된 유전 질환으로, HHT1형(ENG 유전자, 9q34)과 HHT2형(ACVRL1 유전자, 12q13)이 상염색체 우성으로 유전된다. HHT 환자에서 뇌 AVM이 발견되는 빈도는 약 5~20%이며, 이 중 상당수가 다발성으로 나타나는 것이 특징이다. HHT3형은 SMAD4 유전자 돌연변이와 관련되며, 어린 나이에 다발성 뇌 AVM 발생 위험이 높다.
RASA1 유전자(12q21) 돌연변이는 모세혈관 기형-동정맥루-파크스-웨버 증후군(CM-AVM)과 연관되며, 뇌 AVM과도 관련성이 보고된다. RASA1은 RAS-GTPase 활성화 단백질을 암호화하며, 이 유전자 기능 손실 시 RAS-MAPK 경로가 과활성화되어 혈관 기형이 형성된다.
산발성 뇌 AVM에서는 KRAS G12V/G12D 돌연변이가 AVM 조직의 내피세포에서 약 40~50%의 높은 빈도로 발견된다는 연구가 발표되었다(Nikolaev et al., Science, 2018). 이는 AVM이 일종의 체세포 돌연변이에 의한 '혈관 신생물(vascular neoplasm)'적 성격을 가짐을 시사하며, MEK 억제제(binimetinib 등) 등 RAS-MAPK 경로 표적 치료의 가능성을 제시하고 있다. 임상 현장에서 유전자 검사는 HHT가 의심되는 환자에서 선택적으로 시행한다.
뇌 AVM의 유병률은 다양한 연구에서 인구 10만 명당 약 10~18명으로 추정된다. 연간 새로 진단되는 빈도(발생률)는 인구 10만 명당 약 1~1.5명이다. 전 세계적으로 약 30만~100만 명이 뇌 AVM을 가지고 있는 것으로 추산된다.
성별 분포는 남성이 약간 더 많아 남:여 비율이 약 1.1~1.2:1로 보고되나 차이가 크지 않다. 증상 발현의 첫 진단 시 중앙 연령은 약 30~40대이며, 10대와 20대에서도 상당한 비율이 발현한다. 두개내출혈로 발현하는 경우가 약 50%, 뇌전증 발작으로 발현하는 경우가 약 25~30%, 두통이나 신경학적 결손으로 발현하는 경우가 나머지를 차지한다.
인종·민족별 차이에 대한 데이터는 제한적이나, 일부 연구에서 아시아계 환자에서 출혈 발현 비율이 높다는 보고가 있다. 한국을 포함한 동아시아 국가에서의 역학 자료는 국가 단위 뇌졸중 등록 사업을 통해 점차 축적되고 있다. MRI 사용 증가로 무증상 AVM의 우연 발견 빈도가 높아지고 있으며, 이는 치료 결정에서 자연 경과 데이터의 중요성을 높이고 있다.
뇌 AVM의 병태생리는 nidus를 중심으로 한 혈역학적 이상, 주변 뇌 조직에 대한 영향, 혈관벽 이상의 세 측면에서 이해할 수 있다.
혈역학적 이상: Nidus에는 모세혈관이 없으므로 동맥의 고압 혈류(평균 동맥압 80~100 mmHg)가 정맥계(평균 정맥압 10~15 mmHg)로 직접 전달된다. 이로 인해 공급 동맥은 혈류량 증가로 점차 확장되고, 배출 정맥은 동맥압에 노출되어 정맥 동맥화(arterialization)와 정맥 고혈압이 발생한다. 정맥 고혈압은 정맥 배출 장애, 정맥 혈전, 정맥 파열의 원인이 된다.
도류 허혈(cerebral steal): AVM 혈관은 자동조절(autoregulation) 능력이 손상되어 있으며, 고혈류 통로인 AVM으로 혈류가 우선적으로 공급됨으로써 주변 정상 뇌 조직의 혈류가 감소하는 도류 현상이 발생한다. 이는 국소 신경학적 증상과 뇌전증의 원인이 된다.
출혈 위험 기전: Nidus 내 혈관벽은 탄성층과 평활근이 결여되어 있어 정상 혈관보다 훨씬 취약하다. Nidus 내 국소 고압 구역, 공급 동맥 또는 nidus 내 미세동맥류(intranidal aneurysm), 정맥 배출 협착에 의한 nidus 내 압력 상승이 출혈의 직접 원인이 된다. 분자 수준에서는 산화 스트레스, 혈관 내피 성장인자(VEGF) 과발현, MMP 과활성으로 인한 혈관벽 분해가 출혈 위험을 높인다.
뇌 AVM의 임상 증상은 발현 양상에 따라 크게 출혈성, 뇌전증성, 두통성, 신경학적 결손성으로 나뉜다.
두개내출혈은 가장 심각하고 흔한 초기 발현 형태로, 전체 발현의 약 50%를 차지한다. 갑작스러운 극심한 두통, 오심·구토, 의식 저하, 국소 신경학적 결손이 동반되며, 뇌내출혈(ICH), 뇌실내출혈(IVH), 거미막하출혈(SAH) 형태로 나타날 수 있다. 첫 출혈의 사망률은 약 10~15%, 신경학적 장애 발생률은 약 30~50%이다.
뇌전증 발작(epileptic seizures)은 전체의 약 25~30%에서 초기 발현 증상이다. AVM이 대뇌 피질에 위치할 때, 특히 측두엽·두정엽에 위치할 때 발작 발생 빈도가 높다. 발작은 국소 발작, 이차성 전신 강직-간대 발작 등 다양한 형태로 나타날 수 있으며, 난치성 뇌전증으로 진행하는 경우도 있다.
두통은 약 15~20%에서 초기 증상이며, 편두통 유사 형태로 나타나거나 비특이적 두통으로 발현한다. 두통 단독으로는 AVM과의 인과 관계 확인이 어렵고, 영상 검사에서 우연히 AVM이 발견된 후 두통과 연관 지어 진단되는 경우가 많다. 국소 신경학적 결손은 도류 허혈 또는 정맥 고혈압에 의해 발생하며, 편측 근력 약화, 감각 이상, 시야 결손, 실어증 등 AVM 위치에 따른 다양한 증상으로 나타난다.
뇌 AVM의 신체 검진 소견은 출혈 여부, 병변 크기, 위치에 따라 달라진다.
출혈 발생 시에는 뇌막 자극 징후(경부 강직, Kernig 징후, Brudzinski 징후), 의식 수준 저하(Glasgow Coma Scale 감소), 동공 이상(동공 산대, 대광반사 소실, 안구 외전 마비), 고혈압·서맥·불규칙 호흡의 Cushing 삼징후(두개내압 극도 상승 시) 등이 관찰된다. 국소 신경학적 결손—편마비, 실어증, 반맹, 안구 운동 장애—은 출혈 부위에 따라 다르게 나타난다.
미파열 AVM에서는 신체 검진 이상이 전혀 없는 경우도 많다. 두피나 두개골 위에서 청진 시 혈관잡음이 들릴 수 있으며, 특히 대형 AVM에서 눈꺼풀이나 안와 청진 시에도 잡음이 관찰될 수 있다. 뇌전증 발작 후 Todd 마비(발작 후 일시적 편측 마비)가 발견되기도 한다.
신경학적 검진에서 AVM 위치에 따른 기능 이상—운동 기능, 언어, 시야, 소뇌 기능, 뇌신경 기능—을 체계적으로 평가한다. 두개내압 상승 징후로는 유두 부종(papilledema)이 안저 검사에서 관찰될 수 있으며, 진행성 뇌 AVM에서 수두증이 동반될 경우 뇌실 확장에 의한 보행 장애, 인지 저하, 요실금의 삼징후가 나타날 수 있다.
뇌 AVM의 선별은 임상 상황에 따라 달라진다.
뇌 MRI는 비침습적이고 방사선 피폭 없이 뇌 AVM을 가장 잘 시각화하는 선별 검사이다. T2 강조 영상에서 signal void(혈류에 의한 신호 소실), 혈관 다발 소견, 과거 출혈을 시사하는 헤모시데린 침착(T2* 또는 SWI에서 암부)이 AVM을 강하게 시사한다. MR 혈관조영술(MRA)을 함께 시행하면 혈관 구조를 비침습적으로 파악할 수 있다.
급성 신경학적 이상이나 갑작스러운 극심한 두통에서는 비조영 뇌 CT를 우선 시행하여 급성 두개내출혈 여부를 확인한다. CT에서 출혈이 확인되면 즉시 CTA 또는 DSA를 추가하여 AVM·동맥류 등 혈관 기형을 평가한다.
HHT로 진단된 환자와 그 직계 가족에서는 뇌 MRI 선별 검사가 권고된다. 뇌전증 환자에서 항뇌전증약에 반응이 불충분한 경우, 또는 비전형적 두통이 지속되는 경우에도 뇌 MRI를 통한 구조적 원인 평가가 필요하다. 선별 양성 시 확진을 위해 DSA 또는 CTA/MRA를 진행한다.
디지털 감산 혈관조영술(DSA)이 뇌 AVM 진단의 표준이다. 공급 동맥 확인, nidus 구조와 크기 파악, 배출 정맥 경로와 형태, 혈류 통과 시간, 동반 동맥류 여부를 가장 정확하게 평가할 수 있다. 양측 내경동맥 및 척추동맥을 포함한 전뇌 혈관조영술을 시행하며, 동반 동맥류나 정맥 이상을 놓치지 않도록 주의한다.
CTA는 3D 재구성을 통해 AVM의 해부학적 구조와 인접 뇌 구조물과의 관계를 신속히 파악하는 데 유용하며, 응급 상황에서 빠른 평가에 적합하다. MRI 및 MRA는 연부조직 해상도가 우수하여 nidus와 뇌 기능 피질의 관계, 과거 출혈 흔적 평가에 활용된다. 기능적 MRI(fMRI)와 확산 텐서 영상(DTI, diffusion tensor imaging)은 병변과 기능 피질·백질로의 해부학적 관계를 수술 전 평가하는 데 사용된다.
병변 분류에는 Spetzler-Martin 등급 체계가 표준으로 사용된다. 크기(< 3 cm: 1점, 3~6 cm: 2점, > 6 cm: 3점), 인근 뇌기능 부위 여부(비관련: 0점, 관련: 1점), 정맥 배출 형태(표재성: 0점, 심부: 1점)를 합산하여 I~V등급으로 분류한다. 등급이 높을수록 수술 위험이 크다. 보조적으로 Lawton-Young 보충 등급 체계가 사용되기도 한다.
뇌 AVM의 치료는 병변의 특성, 환자 나이 및 임상 상태, Spetzler-Martin 등급에 따라 다학제 팀(신경외과, 중재신경방사선과, 방사선종양학과)이 함께 결정한다.
외과적 절제(microsurgical resection)는 Spetzler-Martin I~III등급 AVM에서 완치를 기대할 수 있는 1차 치료이다. 수술 현미경하에 공급 동맥을 차단하고 nidus를 주변 뇌 조직에서 분리·절제한다. 수술 직후 DSA로 완전 폐색 여부를 확인한다. 경험 많은 수술 팀에서 Spetzler-Martin I~II 등급 AVM의 외과적 완치율은 95% 이상이다.
정위 방사선 수술(stereotactic radiosurgery, SRS)은 감마나이프(Gamma Knife), LINAC, 사이버나이프를 이용하여 nidus에 고용량 방사선을 집중 조사한다. 방사선이 혈관벽 내피세포를 자극하여 점진적으로 혈관이 폐색되며, 완전 폐색까지 2~4년 소요된다. 지름 3 cm 미만, 심부 위치(기저핵, 시상, 뇌간), 고등급 AVM에서 특히 선호된다. 폐색 전 기간(latency period) 동안에는 출혈 위험이 지속된다.
혈관내 색전술(endovascular embolization)은 단독으로 완전 폐색을 달성하기 어려운 경우가 많아, 외과적 절제 또는 방사선 수술 전 병변 크기 감소 목적으로 사용된다. Onyx, NBCA(n-butyl cyanoacrylate) 등 액체 색전제를 공급 동맥을 통해 nidus에 주입한다. 드물게 소형 단순 공급 동맥의 AVM에서 단독 색전술로 완전 폐색이 가능하다. 복합 치료(색전술 + 외과절제, 또는 색전술 + SRS)는 고등급 대형 AVM에서 치료 효과를 높이는 데 활용된다.
뇌 AVM의 예후는 치료 여부와 방법에 따라 크게 다르다. 미치료 AVM의 자연 경과에서 연간 출혈 위험은 약 2~4%이며, 출혈 후에는 재출혈 위험이 첫 1년 내에 약 6~18%로 증가한다. 출혈 발생 시 사망률 10~15%, 영구 신경학적 장애 발생률 20~50%로 심각한 결과를 초래한다.
완전 폐색이 달성된 경우 이후 출혈 위험은 일반 인구와 유사한 수준으로 감소하며, 예후는 수술 전 신경학적 상태와 수술 합병증 여부에 주로 의존한다. Spetzler-Martin I~II 등급 AVM의 외과적 절제 후 양호한 신경학적 결과(mRS 0~2) 달성률은 90% 이상이다. 방사선 수술 후 3년 폐색률은 약 60~80%(소형, 저등급 AVM 기준)이며, 폐색 실패 또는 재발 시 재치료가 필요하다.
미파열 AVM의 치료에 대해서는 ARUBA 연구(2014)가 경과 관찰이 우수함을 시사하였으나, 연구 방법론의 한계로 논란이 지속되고 있다. 현재 표준은 환자 나이, 병변 특성, 기관 전문성을 고려한 개별화된 다학제 결정이다. 장기 추적 연구에서 치료받지 않은 환자의 약 1/3에서 10년 내 출혈 또는 사망이 발생함이 보고되어 치료 결정의 중요성이 강조된다.
선천성 혈관 기형인 뇌 AVM의 1차 예방은 현재 불가능하다. 예방 전략은 이차 예방에 집중된다.
출혈 위험 인자 관리가 가장 중요하다. 고혈압은 AVM 출혈의 독립적 위험 인자이며, 적극적인 혈압 조절(목표 < 130/80 mmHg)이 권고된다. 항응고제(와파린, NOAC)는 AVM 환자에서 가능하면 사용을 피하거나 절대 필요한 경우에만 신중하게 사용한다. 임신은 혈역학적 부하를 증가시켜 파열 위험을 높이므로 AVM 환자의 임신 계획 시 치료 결정을 선행하는 것이 바람직하다.
유전 증후군 관련 이차 예방으로, HHT 환자와 그 가족에 대한 뇌 MRI 선별 및 정기 추적이 권고된다. HHT 환자에서 AVM이 발견되면 다학제 전문 팀의 평가 후 치료 여부를 결정한다. 약물 치료의 미래 방향으로, KRAS/MEK 경로 억제제가 AVM 병변 축소 가능성을 탐색 중이며, 일부 소규모 연구에서 고무적인 결과가 보고되었으나 현재 임상 표준은 아니다. 진단 후 정기적 추적(뇌 MRI, 신경과 외래)을 통해 병변 변화, 출혈 징후, 신경학적 이상을 조기에 발견하는 것이 합병증 예방의 핵심이다.
Mohr JP, Parides MK, Stapf C, et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet. 2014;383(9917):614-621. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62302-8. PMID: 24461883.
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