X-연관 림프증식성 질환 (던컨병)(X-linked lymphoproliferative disease / XLP / Duncan disease)

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1. 역사

X-연관 림프증식성 질환(X-linked lymphoproliferative disease, XLP)의 역사는 1975년 미국의 면역학자 데이비드 퍼틸로(David T. Purtilo)가 던컨(Duncan)이라는 가족의 여러 남성 구성원에서 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV) 감염 후 치명적인 전염성 단핵구증(fatal infectious mononucleosis, FIM)이 발생했던 증례들을 체계적으로 기술하면서 시작된다. 퍼틸로는 The Lancet 지에 발표한 논문에서 이 가족에서 EBV 감염이 일반 인구에서와 달리 자기 한정적 질환이 아닌 치명적 경과를 보임을 보고하고, 이 비정상 반응이 X 염색체와 연관된 유전적 소인에 의한 것임을 제안하였다. 이 질환은 이후 이 가족의 이름을 따 '던컨병(Duncan disease)'으로도 불리게 되었다.

1970년대와 1980년대를 거치면서 XLP의 임상 스펙트럼이 점차 확장되었다. 치명적 전염성 단핵구증뿐 아니라, EBV 감염 후 혈구탐식성 림프조직구증(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH), 악성 B세포 림프종(특히 버킷림프종 유사), 그리고 EBV 감염 후 발생하는 후천성 저감마글로불린혈증이 XLP의 주요 임상 삼징후임이 확립되었다. 1987년 퍼틸로가 XLP 환자 등록소(XLP Registry)를 설립하여 국제적 증례 데이터를 집적하기 시작하였고, 이를 통해 이 질환의 발생 빈도, 임상 표현형 분포, 그리고 예후에 관한 중요한 역학 자료가 축적되었다.

분자 유전학적 원인 규명은 1998년 여러 연구 그룹이 동시에 원인 유전자 SH2D1A(Src homology 2 domain-containing protein 1A)를 Xq25 위치에서 동정함으로써 이루어졌다. SH2D1A가 암호화하는 단백질은 SAP(SLAM-associated protein)로 명명되었으며, 이 단백질이 SLAM(signaling lymphocyte activation molecule) 계열 수용체와 결합하여 T세포 및 NK세포의 활성화를 조절한다는 것이 밝혀졌다. SAP/SH2D1A 결핍이 왜 특이적으로 EBV 감염에 대한 면역 반응을 조절하지 못하게 되는지의 분자 기전이 2000년대를 통해 상세히 규명되었다.

2006년에는 별도의 XLP 표현형을 유발하는 두 번째 유전자인 XIAP(X-linked inhibitor of apoptosis protein)가 발견되어 XLP2로 명명되었다. XLP2 환자는 XLP1과 임상적으로 유사하나, EBV 비감염 상태에서도 HLH가 발생하고 염증성 장질환(IBD)이 동반되는 경우가 많다는 점에서 구별된다. XIAP는 세포 사멸(apoptosis) 억제에 핵심적인 단백질로, 그 결핍이 면역 세포의 과활성화와 HLH 유발 기전을 어떻게 연결하는지 이후 연구들이 밝혀 나갔다. 현재 XLP는 ICD-10 D82.3으로 분류되어 있으며, SH2D1A 결핍(XLP1)과 XIAP 결핍(XLP2)을 포괄하는 개념으로 사용된다.

2010년대 이후에는 HSCT가 XLP의 유일한 근치 요법으로 확립되었으며, EBV 감염 전 조기 이식이 생존율을 극적으로 개선함이 대규모 코호트 연구로 입증되었다. 또한 리툭시맙(rituximab)이 EBV 양성 B세포를 선택적으로 제거함으로써 HLH의 급성 치료에 기여함이 확인되어 치료 전략이 고도화되었다.

2. 원인

XLP의 원인은 X 염색체에 위치한 두 유전자의 병원성 변이로 구분된다. XLP1은 SH2D1A 유전자(Xq25)의 변이에 의해 발생하며, XLP2는 동일 염색체 위치(Xq25)에 인접한 XIAP(X-linked inhibitor of apoptosis) 유전자 변이에 의해 발생한다. 두 질환 모두 X 연관 열성 유전 방식을 따르므로, 남성에서만 임상적으로 이환된다.

XLP1에서 SH2D1A 유전자가 암호화하는 SAP(SLAM-associated protein)는 SH2 도메인만으로 구성된 소형 어댑터 단백질로, T세포와 NK세포에서 발현된다. SAP는 SLAM(CD150), 2B4(CD244), NTB-A(Ly108), CRACC(CS1) 등 SLAM 계열 수용체의 세포질 꼬리에 있는 면역수용체 타이로신 기반 스위치 모티프(immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM)에 결합하여 이들 수용체를 통한 신호전달을 조절한다. EBV 감염 B세포 제거에는 T세포(CD8+)와 NK세포의 2B4 수용체 신호 경로가 핵심적인데, SAP 결핍 시 2B4 신호전달이 오히려 억제 신호로 전환되어 T/NK세포의 EBV 감염 B세포에 대한 세포독성 능력이 현저히 저하된다. 그 결과 EBV에 감염된 B세포가 무제한 증식하게 된다.

XLP2에서 XIAP(BIRC4라고도 불림)는 카스파제-3, -7, -9를 직접 억제하여 세포 사멸을 방지하는 IAP(inhibitor of apoptosis protein) 계열 단백질이다. XIAP 결핍 시 면역 세포, 특히 T세포와 NK세포가 활성화 유도 세포사멸(activation-induced cell death)에 과민해지고, NF-κB 신호전달 및 NOD2 신호 경로의 이상이 발생하여 과도한 염증 반응과 HLH가 유발된다. XLP2 환자에서 EBV 감염 없이도 자발적 HLH가 발생하는 이유, 그리고 IBD가 동반되는 이유를 이 기전이 설명한다.

SH2D1A 변이 유형으로는 미스센스 변이, 넌센스 변이, 스플라이싱 변이, 소규모/대규모 결실이 모두 보고된다. 약 25~30%의 XLP1 임상 진단 환자에서 SH2D1A 변이가 검출되지 않아 표현형-유전형 불일치가 존재한다. XIAP 변이도 다양한 유형이 보고된다. 두 유전자 모두 Xq25에 위치하여 인접하지만 독립적인 기능을 수행한다.

3. 유전학

XLP는 X 연관 열성(X-linked recessive) 유전 방식을 따른다. 원인 유전자는 두 가지이다. SH2D1A(signal transduction adaptor molecule, OMIM #300490)는 Xq25에 위치하며 4개 엑손으로 구성된다. 이 유전자가 산물로 만드는 SAP(SLAM-associated protein)는 128 아미노산의 소형 SH2 도메인 단백질이다. XIAP(X-linked inhibitor of apoptosis, OMIM #300079)는 Xq25에 SH2D1A와 인접하여 위치하며 7개 엑손으로 구성된다. XIAP 단백질은 BIR(baculovirus IAP repeat) 도메인 3개와 RING 도메인 1개를 가진 497 아미노산의 다기능 단백질이다.

X 연관 열성 유전의 특성상 남성만 이환되며(반형접합, hemizygous), 어머니가 보인자(heterozygous carrier)인 경우 아들은 50% 확률로 이환된다. 보인자 여성은 일반적으로 무증상이나, X 염색체 불활성화(lyonization)가 비대칭적으로 일어날 경우 이상 X 염색체가 더 많이 발현되어 경한 면역 이상이 나타날 수 있다는 드문 보고가 있다. 신규(de novo) 변이에 의한 발생도 보고되며, 이 경우 가족력 없이 발생하여 진단이 늦어질 수 있다.

SH2D1A 변이는 SH2 도메인 전체에 분포하며, SH2 도메인의 ITSM 결합 능력을 직접 파괴하는 미스센스 변이가 가장 흔하다. 엑손 1~4 전체에 걸쳐 산발적으로 보고된다. XIAP 변이는 BIR 도메인 또는 RING 도메인에 집중되며, 카스파제 억제 능력을 상실시키는 변이가 병원성임이 확인된다. 전장엑솜 또는 NGS 패널 검사로 변이를 동정하며, 단백질 발현 확인(SAP 또는 XIAP, 유세포분석 또는 웨스턴 블롯)을 병행하면 진단 정확도를 높일 수 있다. 변이 발견이 되지 않아도 임상 및 단백질 발현 검사로 XLP 진단이 가능하다.

유전 상담에서 핵심 사항은 ① 보인자 어머니의 아들은 50% 확률 이환, ② 이환 남성의 딸은 모두 보인자, ③ EBV 미노출 기간 동안 무증상이므로 조기 유전자 진단이 생명 구명에 결정적임, ④ 산전 진단(CVS/양수천자) 및 PGT 기술적으로 가능하다는 점이다.

4. 일반 역학

XLP는 전 세계적으로 남성 출생 약 100만 명당 1~2명의 발생 빈도를 가진 극희귀 질환이다. 전 세계적으로 약 300~500명의 확진 환자가 보고되어 있으며, 이 중 상당수는 XLP 레지스트리(XLP Registry, 데이비드 퍼틸로가 설립)와 유럽 원발면역결핍증 레지스트리(ESID)를 통해 등록된 환자들이다. X 연관 열성 유전 방식에 따라 남성만 임상적으로 이환되며, 여성 보인자는 무증상이 대부분이다.

인종 및 지역에 따른 발생 빈도 차이는 보고된 바 없으나, 근친결혼이 많은 집단에서 보인자 빈도가 높을 경우 발생률이 증가할 수 있다. 한국에서는 매우 드물며 공식적인 국내 역학 통계는 없다. EBV 노출 전까지 무증상이므로 실제 유병 환자 수는 보고 수보다 더 많을 것으로 추정된다.

임상 발현 연령은 EBV 초감염 시기와 직결된다. 대부분의 환자에서 어린 소아기(2~10세)에 EBV 감염이 발생하면 첫 임상 발현이 나타나며, EBV에 노출되지 않은 경우 청소년기 또는 성인기까지 무증상이다. EBV 감염 후 가장 흔한 임상 표현형은 HLH(약 30%), 치명적 전염성 단핵구증(약 25%), 악성 림프종(약 30%), 저감마글로불린혈증(약 30%)이며, 한 환자에서 복수 표현형이 발현되기도 한다. EBV 노출 전 진단되지 않는 경우 첫 EBV 감염이 치명적 경과를 보여 가족 내 남성이 반복적으로 사망하는 패턴으로 의심되기도 한다. XLP2(XIAP 결핍)는 전체 XLP의 약 15~20%를 차지하며, EBV 비감염 HLH와 IBD 동반 비율이 높다.

5. 발생기전

XLP1(SAP 결핍)의 핵심 병태생리는 EBV 감염 B세포에 대한 T세포 및 NK세포의 세포독성 반응이 조절되지 못하는 것에서 비롯된다. 정상적으로 EBV가 B세포를 감염시키면 바이러스 항원이 MHC I 분자에 제시되어 EBV 특이 CD8+ T세포(CTL)가 감염 B세포를 제거하고, NK세포의 2B4(CD244) 활성화 수용체를 통한 세포독성도 이 과정에 기여한다. 또한 EBV 특이 CD4+ T세포가 보조 역할을 하고, 장기적으로 EBV 특이 기억 T세포 집단이 바이러스를 잠복 상태로 유지하는 면역 감시를 수행한다.

SAP는 2B4를 포함한 SLAM 계열 수용체의 ITSM에 결합하여 SHP-2(tyrosine phosphatase) 등 억제 분자의 접근을 차단함으로써 2B4 신호전달을 활성화 방향으로 유지하는 역할을 한다. SAP가 결핍되면 2B4 신호전달이 SHP-2에 의해 억제 방향으로 전환되어, NK세포와 CTL의 EBV 감염 B세포에 대한 세포독성 능력이 현저히 저하된다. 동시에 SAP는 T-세포간의 상호작용(follicular helper T cell, Tfh 분화 조절)에도 필수적이므로, SAP 결핍 시 Tfh 세포 기능 이상으로 장기적 EBV 특이 B세포 항체 반응 형성도 저해된다.

EBV 감염 후 SAP 결핍 환자에서는 감염된 B세포가 무제한 증식하면서 T세포의 지속적이고 과도한 활성화가 이루어진다. 이 과활성 T세포와 조직구(macrophage)가 시토카인 폭풍(cytokine storm)을 일으키고, 조직구가 혈구(적혈구, 백혈구, 혈소판)를 탐식하는 혈구탐식(hemophagocytosis) 현상이 골수, 비장, 간, 림프절에서 진행되어 HLH가 발생한다. HLH의 특징은 지속 고열, 비종대, 혈구감소증 2계열 이상, 고페리틴혈증, 고중성지방혈증이다. 이 시토카인 폭풍이 통제되지 않으면 다장기 부전으로 사망한다.

XLP2(XIAP 결핍)에서는 XIAP의 세포 사멸 억제 기능 소실과 NOD2 신호전달 장애가 공동 기전을 이룬다. XIAP는 NOD2 수용체 신호전달에서 RIP2 키나제를 유비퀴틴화하여 NF-κB를 활성화하는 데 관여하며, XIAP 결핍 시 이 과정이 방해되어 장 점막에서의 면역 조절이 실패하고 IBD 유사 장염이 발생한다. 또한 XIAP 결핍 T/NK세포는 활성화 후 세포 사멸이 과도하게 일어나면서 역설적으로 면역 조절 불능 상태를 초래하여 HLH 유발로 이어진다.

6. 증상

XLP의 임상 증상은 EBV 감염 여부와 감염 시 나타나는 반응의 유형에 따라 크게 달라지며, 표현형의 스펙트럼이 넓다. 한 환자 내에서 여러 표현형이 순차적 또는 동시에 발생할 수 있다.

치명적 전염성 단핵구증(Fatal Infectious Mononucleosis, FIM): EBV 초감염 후 가장 극적인 발현이다. 고열, 인후통, 경부 림프절 비대, 간비장비대로 시작하여 이상 림프구 증가, 간효소 상승이 관찰된다. 정상인에서는 자기 한정적으로 호전되나, XLP 환자에서는 급격히 악화되어 간부전, 출혈 경향(DIC), 신부전, 다발성 장기 부전으로 진행하여 사망에 이른다. FIM은 XLP 환자의 약 60~70%에서 나타나며, 전통적으로 가장 많이 보고된 임상 표현형이다.

혈구탐식성 림프조직구증(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH): EBV 감염 또는 기타 바이러스 감염에 의해 촉발되며, XLP2(XIAP 결핍)에서는 EBV 없이도 발생한다. 고열(38.5°C 이상, >7일), 비장 비대, 혈구감소증(혈색소 <9 g/dL 또는 혈소판 <100,000/μL), 고페리틴혈증(>500 ng/mL, 심한 경우 >10,000), 고중성지방혈증, 낮은 혹은 결여된 NK세포 활성, 가용성 CD25(sIL-2Rα) 상승, 골수/비장/림프절의 혈구탐식 소견이 나타난다. HLH는 진단 즉시 치료하지 않으면 수일~수주 내에 치명적이다.

악성 림프종: XLP 환자에서 비호지킨 림프종(NHL) 발생 위험이 매우 높으며, EBV 양성 B세포 림프종(버킷림프종 유사 또는 미만성 대B세포림프종)이 가장 흔하다. 림프종은 EBV 감염 후 또는 생존 후 후속으로 발생한다. 림프절 외 부위(장관, 중추신경계 등)를 선호한다.

저감마글로불린혈증: EBV 감염 후 또는 독립적으로 혈청 IgG, IgA, IgM이 저하되어 세균 감염에 대한 감수성이 증가한다. 이는 SAP 결핍에 의한 Tfh 세포 기능 이상과 B세포 면역 반응 장애에 기인한다. XLP2(XIAP 결핍)에서는 염증성 장질환(IBD) — Crohn병 유사 또는 궤양성 대장염 유사 — 이 특징적으로 동반된다.

7. 징후

XLP의 이학적 및 실험실 징후는 임상 발현 유형에 따라 다르다.

이학적 소견: EBV 감염 또는 HLH 발병 시 지속적 고열(38.5°C 이상)이 관찰되며, 간비장비대가 촉진된다. 경부·액와 림프절 비대가 동반되나 악성 림프종의 경우 림프절이 딱딱하고 무통성이다. 황달(간부전 동반 시), 점막 출혈(혈소판 감소), 부종(저알부민혈증)이 나타날 수 있다. 중추신경계 침범 시 신경학적 이상(경련, 의식 변화)이 발생한다.

검사 소견 — HLH 진단 기준(HLH-2004): ① 발열 ≥38.5°C, 지속 ≥7일; ② 비장 비대; ③ 혈구 감소증 2계열 이상(Hb <9 g/dL, 혈소판 <100,000/μL, 호중구 <1,000/μL); ④ 고중성지방혈증(공복 TG >265 mg/dL) 또는 저피브리노겐혈증(<150 mg/dL); ⑤ 골수/비장/림프절에서 혈구탐식 소견; ⑥ NK세포 활성 저하 또는 소실(탈과립 검사 포함); ⑦ 혈청 페리틴 >500 ng/mL; ⑧ 가용성 CD25(sIL-2Rα) 상승(>2,400 U/mL). 5개 이상 기준을 충족하거나 유전적 HLH(XLP 포함) 확인 시 진단한다.

EBV 관련 혈청 소견: VCA-IgM 상승, EA(early antigen)-IgG 양성, EBNA 항체 음성(정상인에서 회복기에 나타나야 하나 XLP에서는 생성되지 않는 경우 많음)의 비정상 패턴이 특징이다. EBV PCR(혈장)로 EBV DNA 바이러스 혈증을 정량적으로 확인한다. SAP 단백 발현: 유세포분석에서 CD4+ T세포, CD8+ T세포, NK세포 내 SAP 단백 발현 소실 또는 현저 감소가 확인된다. XIAP 단백 발현: 단핵구, T세포에서 XIAP 발현 소실 확인(유세포분석 또는 웨스턴 블롯).

8. 선별 검사 방법

XLP는 EBV 감염 전까지 증상이 없으므로 가족력이 있는 경우에만 체계적 선별이 가능하다. 다음과 같은 상황별 선별 접근이 권고된다.

가족력 보유 남아: XLP1 또는 XLP2로 확진된 환자의 어머니(보인자 확인)에게서 태어난 남아는 출생 직후 SH2D1A 및 XIAP 유전자 표적 변이 분석을 시행한다. 변이 확인 후 면역 기능 평가(T/B/NK세포 분율, T세포 기능, 혈청 Ig)를 수행하고, EBV 혈청 상태를 정기적으로 모니터링하여 EBV 초감염을 조기 발견한다.

치명적 단핵구증 또는 HLH를 경험한 남아: 남아에서 EBV 감염 후 중증화 또는 HLH가 발생한 경우, XLP를 포함한 원발성 HLH 관련 유전자 패널 검사(SH2D1A, XIAP, PRF1, UNC13D, STXBP2, RAB27A, LYST, AP3B1, STXBP2 등)를 즉각 시행한다. 동시에 SAP 단백 발현(유세포분석)과 NK세포 탈과립 기능 검사를 시행하여 기능적 결핍을 평가한다.

단백 발현 선별: SAP 단백 발현(유세포분석 — CD8+ T세포 내 SAP 발현 측정) 및 XIAP 단백 발현(단핵구 내 XIAP 발현 측정)은 유전자 검사보다 빠르게 시행 가능하며 민감도가 높아 초기 선별 검사로 유용하다. 단백 발현 소실 시 유전자 시퀀싱으로 확정한다.

EBV 노출 모니터링: 확진된 XLP 환자에서 EBV 초감염을 조기에 발견하기 위해 EBV VCA IgM 및 EBV PCR(혈장)을 정기적으로(6개월~1년 간격 또는 발열·단핵구증 증상 발생 즉시) 시행한다. EBV 초감염의 조기 발견은 즉각적인 리툭시맙 투여 및 HSCT 계획 수립에 필수적이다.

9. 진단법

XLP의 진단은 임상적 의심을 기반으로 단계적 검사로 확정한다.

1단계: 임상 평가 및 HLH 진단: HLH-2004 기준(5개 이상 충족 여부)을 평가하고, EBV 관련 혈청(VCA, EA, EBNA IgM/IgG)/PCR 검사를 시행한다. 치명적 단핵구증 또는 HLH를 보이는 남아에서 XLP를 1순위 감별 진단으로 고려한다.

2단계: 단백 발현 검사: 유세포분석으로 SAP 단백 발현(CD8+ T세포 또는 CD4+ T세포 내)을 측정한다. SAP 발현 소실 또는 현저 감소는 XLP1의 강력한 증거이다. 단핵구 내 XIAP 단백 발현도 동시에 측정한다. 이 검사는 급성기에도 시행 가능하며, 결과를 빠르게 얻을 수 있다.

3단계: 유전자 시퀀싱: SH2D1A 유전자(엑손 1~4) 및 XIAP 유전자(엑손 1~7)에 대한 Sanger 시퀀싱 또는 NGS 패널 검사로 병원성 변이를 확정한다. 변이가 검출되지 않는 경우에도 임상 및 단백 발현 소견이 명확하면 임상적 XLP로 진단 가능하다.

4단계: 보조 검사: 골수 생검(혈구탐식 조직구 확인), 혈청 페리틴·TG·피브리노겐, sCD25, NK세포 탈과립 기능 검사(CD107a 발현, 퍼포린/그랜자임 발현), 혈청 면역글로불린 정량(저감마글로불린혈증 평가)을 시행한다.

감별 진단: 가족성 HLH(FHL, PRF1/UNC13D/STXBP2/RAB27A 등 변이), EBV 관련 HLH(면역 정상인에서의 EBV 감염), 후천성 면역결핍증(HIV), 기타 XLP 유사 증후군(ITK 결핍, CD27 결핍, MAGT1 결핍, CARD11 변이)과 감별이 필요하다.

10. 치료법

XLP의 치료는 크게 HLH 급성기 치료, EBV 감염의 선제적 차단, 그리고 HSCT를 이용한 근치로 나눌 수 있다.

HLH 급성기 치료(HLH-2004 프로토콜): HLH 진단 즉시 덱사메타손(dexamethasone)과 에토포시드(etoposide) 병합 요법을 시작하며, 초기 8주 치료 후 유지 치료로 이어진다. 덱사메타손은 T세포와 조직구의 과활성화를 억제하고, 에토포시드는 활성화된 림프구와 조직구를 선택적으로 제거한다. 사이클로스포린A를 추가하기도 한다. XLP에서 EBV 양성 B세포가 HLH의 주 자극원이므로 리툭시맙(rituximab)(항-CD20 단클론 항체) 투여가 효과적이다: EBV 감염 B세포를 제거하여 시토카인 폭풍의 원인을 차단한다. 리툭시맙은 단독 또는 HLH-2004 프로토콜과 병용으로 사용된다.

근치 치료: HSCT: HSCT는 현재까지 XLP의 유일한 근치 요법이다. EBV 감염 전(HLH 발병 전)에 HSCT를 시행한 경우 가장 좋은 예후를 보인다. EBV 감염 후 또는 HLH 발병 후 HSCT는 생존율이 낮으므로, 진단 확정 후 가능한 한 빨리 HSCT를 계획하는 것이 권고된다. HLA 일치 형제 공여자 이식이 이상적이며, 비혈연 공여자 이식도 시행된다. 감량 강도 전처치(RIC)가 선호되나, 활성 HLH 또는 림프종이 있는 경우 표준 강도 전처치가 필요할 수 있다. XIAP 결핍(XLP2) 환자는 EBV 감염 없이도 반복 HLH가 발생하므로 조기 HSCT가 더욱 강조된다.

지지 치료: 저감마글로불린혈증이 확인된 환자에서 IVIG 정기 투여. EBV 노출 차단을 위해 EBV 음성 또는 백혈구 여과 혈액 제제 사용. 예방적 항균·항진균·항바이러스제. 생 백신 금기. XLP2에서 IBD 관리(스테로이드, 생물학적 제제).

11. 예후

XLP의 예후는 진단 시기와 EBV 감염 여부에 의해 극명하게 달라진다. EBV 감염 후 치료를 받지 않거나 치료가 늦어진 경우 치명률은 70~100%에 달한다. 역사적으로 EBV 초감염 후 첫 번째 에피소드에서 사망하는 경우가 대부분이었다.

HSCT 후 예후: EBV 감염 전 HSCT를 시행한 경우 5년 생존율이 70~85% 이상으로 보고된다. EBV 감염 또는 HLH 발병 후 HSCT는 전처치 관련 사망 위험이 높고 이식 성공률이 낮아 생존율이 50% 수준으로 저하된다. 따라서 조기 진단 → 조기 이식이 예후를 결정짓는 핵심이다. 리툭시맙 도입 이후 HLH의 급성기 사망률이 일부 감소하여 HSCT 연결 가능성이 높아졌다.

림프종 발생 시 예후: EBV 양성 B세포 림프종이 발생한 경우 표준 항암 화학요법 후 HSCT로 연결하는 전략이 권고되며, 림프종 완전 관해 후 이식 시 장기 생존 가능성이 있다. 하지만 림프종 발생 자체가 예후를 악화시키는 인자이다.

XIAP 결핍(XLP2) 예후: 조기 HSCT 시 예후 양호하나, IBD의 장기적 관리가 필요하다. EBV 음성 자발성 HLH가 반복되므로 EBV 감염 전에도 HSCT를 조기 계획한다. HSCT 후 IBD가 호전되거나 소실되는 경우가 많다.

12. 예방법

XLP의 예방은 유전적 예방과 EBV 노출 차단 및 조기 HSCT로 구성된다.

1차 예방: 유전 상담을 통해 보인자 여성의 이환 남아 출생 위험(50%)을 설명하고, 착상 전 유전자 검사(PGT) 또는 산전 진단(CVS/양수천자)을 권고한다. 보인자 여성은 X 연관 유전 방식에 대한 상담과 함께 임신 계획 시 유전 전문의 협진을 받도록 안내한다.

2차 예방: 진단된 XLP 환자에서 EBV 초감염 전 HSCT 시행이 최선의 예방책이다. EBV 노출을 최소화하기 위해 EBV 양성 혈액 제제를 피하고(EBV 음성 또는 백혈구 여과 제제 사용), 학교 등 EBV 감염 위험 환경에서의 위생 관리를 철저히 한다. IVIG 정기 투여로 저감마글로불린혈증을 예방한다. EBV VCA IgM 및 EBV PCR 정기 모니터링으로 EBV 초감염을 조기 발견한다. EBV 초감염이 확인되면 즉각 리툭시맙 투여를 고려하고, 긴급 HSCT 계획을 수립한다.

3차 예방: HSCT 후 면역 재구성 완료까지 감염 예방(예방적 항감염제, IVIG) 유지. 림프종 발생 감시를 위한 정기 검진. XLP2에서 IBD 장기 관리. 가족 내 보인자 여성 및 다른 남성 가족 구성원에 대한 선별 검사 권고. 심리·사회적 지지 및 희귀질환 환우 네트워크 연계.

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13. 참고문헌

1. Purtilo DT, Cassel CK, Yang JP, Harper R. X-linked recessive progressive combined variable immunodeficiency (Duncan's disease). The Lancet. 1975;1(7913):935–940. DOI: 10.1016/S0140-6736(75)92109-2. PMID: 48809.

2. Coffey AJ, Brooksbank RA, Brandau O, et al. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene. Nature Genetics. 1998;20(2):129–135. DOI: 10.1038/2424. PMID: 9771704.

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