| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: D68.0 (혈관혈우병) | 산정특례: V009 (희귀질환, 등록 후 5년 본인부담 10%) |
| B. 동의어 | 혈관혈우병(혈관혈우병, Vascular haemophilia), 앙지오헤모필리아(Angiohaemophilia), 폰빌레브란트병(von Willebrand disease), 가성혈우병(Pseudohemophilia), Constitutional thrombopathy |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 매우 있음 — 혈관혈우병(= 폰빌레브란트병)은 1형이 전체의 70~80%를 차지하며, 경증 출혈 증상이 수술·출산·발치를 계기로 성인기에 처음 확인되는 유전성 출혈질환 중 가장 흔한 형태임; 여성에서 과다 월경으로 처음 진단되는 성인 사례가 많음. |
| 1. 역사 | 1926년 폰빌레브란트의 최초 기술부터 영국식 'vascular haemophilia' 용어 정착, ICD-10 D68.0 동의어 등재까지 |
| 2. 원인 | VWF 유전자(12p13.3) 변이; 1형(양적 결핍, AD), 2형(질적 결함: 2A/2B/2M/2N), 3형(완전 결핍, AR); 후천성 vWD |
| 3. 유전학 | VWF 12p13.3, 178kb, 52엑손; D'-D3(FVIII 결합), A1(GPIbα), A3(콜라겐); 상염색체 우성/열성; 혈액형 O형 영향; 22번 의사유전자 |
| 4. 일반 역학 | 변이 보유 ~1%, 증상 유병 ~125/100만 명; 유전성 출혈질환 중 가장 흔함; 3형 1~3/100만 명 |
| 5. 발생기전 | vWF 결핍 시 혈소판 부착 저하 + FVIII:C 이차 저하; 2B형 혈소판감소; 2N형 FVIII 결합 결함 |
| 6. 증상 | 코피, 잇몸 출혈, 멍, 과다 월경, 수술/출산 후 출혈; 1형 경증, 3형 중증(관절출혈 가능) |
| 7. 징후 | PFA-100/200 폐쇄 시간 연장, vWF:Ag 저하, vWF:RCo 저하, FVIII:C 저하(3형·2N형), 다량체 분석 |
| 8. 선별 검사 방법 | 출혈 점수(BAT), PFA-100, APTT(경증 정상 가능), vWF:Ag/RCo/FVIII:C 동시 측정 |
| 9. 진단법 | vWF:Ag + vWF:RCo + FVIII:C + 다량체 분석 + RIPA + vWF:FVIII 결합(2N) + VWF NGS; 혈액형 O형 보정 |
| 10. 치료법 | DDAVP(1형 효과적, 2B 금기), vWF 농축 제제(혈장 유래/재조합 Vonvendi), 트라넥삼산, 경구 피임약 |
| 11. 예후 | 1형·2형 대부분 정상 기대수명; 3형 반복 관절 출혈 시 관절 손상 가능 |
| 12. 예방법 | 유전 상담, DDAVP 반응 시험, 보인자 VWF 검사, 산전 진단/PGT, 수술·발치 전 계획 |
| 13. 참고문헌 | von Willebrand EA. Finska Läkaresällsk Handl. 1926 … 외 9개 논문 |
혈관혈우병(Vascular haemophilia)이라는 명칭은 20세기 초 영국 의학계가 특정 출혈성 질환을 기술하기 위해 채택한 용어로, 이 질환이 고전적 혈우병과는 구별되면서도 혈관 성분의 이상을 핵심 특징으로 갖는다는 인식을 반영한다. 영국식 철자 haemophilia는 미국식 hemophilia와 구별되며, 영국·호주·뉴질랜드 및 일부 유럽 국가에서 의학 용어의 공식 표기로 현재까지 사용된다.
이 명칭의 역사적 출발점은 핀란드 내과의사 에릭 아돌프 폰빌레브란트(Erik Adolf von Willebrand, 1870~1949)의 1926년 보고로 거슬러 올라간다. 그는 핀란드 올란드 제도의 한 대가계를 수십 년에 걸쳐 관찰하면서, 이 가계 내에서 여성과 남성이 동등하게 이환되고 혈소판 수는 정상이나 출혈 시간이 현저히 연장되는 독특한 유전성 출혈 경향을 확인하였다. 그는 이 질환이 고전적 혈우병 A(당시 X 연관 열성으로 알려진)와 질적으로 다르다고 판단하고, 이를 hereditär pseudohemofili(유전성 가성혈우병)라는 명칭으로 처음 공표하였다.
1950년대와 1960년대 영국의 혈액학 연구는 세계적 수준을 자랑하였으며, 이 시기 British Medical Journal(BMJ)과 Lancet에 다수의 출혈 질환 기술 논문이 게재되었다. 영국 연구진은 폰빌레브란트가 기술한 질환을 혈관 내피의 이상에 기인한다는 개념을 강조하면서 vascular haemophilia라는 용어를 광범위하게 사용하기 시작했다. 이 용어는 혈관 내피 세포에서 분비되는 어떤 물질의 결핍 또는 기능 이상이 지혈 장애의 근원이라는 당시의 병태생리학적 가설을 담고 있었다.
1952년 영국의 비그스(Biggs) 등이 크리스마스병(혈우병 B, FIX 결핍)을 규명한 BMJ 논문은 영국 혈액학의 국제적 영향력을 상징하는 이정표였다. 이 시기 영국식 명명 관행이 국제 문헌에 상당한 영향을 미쳤으며, vascular haemophilia라는 표기도 이러한 분위기 속에서 뿌리를 내렸다.
1963년 이후, 이 질환의 핵심 결핍 물질이 혈관 내피 세포 및 혈소판에서 합성·분비되는 대형 다량체 당단백질임이 밝혀지기 시작했다. 이 단백질은 이후 발견자의 이름을 따 폰빌레브란트인자(von Willebrand factor, vWF)로 명명되었다. 1971년 짐머만(Zimmermann) 등이 vWF 항원(vWF:Ag)을 면역전기영동법으로 정량하는 기법을 개발하면서, vWF와 FVIII 응고 활성을 분리하여 측정하는 것이 가능해졌다. 이 시기부터 vascular haemophilia라는 용어보다 이 질환의 창시자 이름을 딴 von Willebrand disease(폰빌레브란트병)가 국제 표준 명칭으로 점차 자리를 잡아갔다.
1986년 VWF 유전자의 완전 클로닝이 달성되었다. 이어서 vWF 단백질의 도메인 구조와 각 도메인의 기능(혈소판 GPIbα 결합, 콜라겐 결합, FVIII 결합)이 분자 수준에서 상세히 규명됨으로써, 이 질환의 병태생리가 혈관 내피의 모호한 기능 이상이 아니라 특정 단백질의 양적·질적 결핍임이 명확해졌다.
국제질병분류(ICD-10)에서 D68.0 코드는 폰빌레브란트병(von Willebrand disease) 전체를 포괄하며, vascular haemophilia(영국식 철자)는 이 코드의 공식 동의어로 등재되어 있다. 이로써 비록 현대 임상에서 주된 명칭으로 사용되지는 않더라도, vascular haemophilia는 행정·의무기록·보험 청구 등의 목적에서 법적으로 유효한 진단명으로 인정된다.
2006년 ISTH/SSC는 vWD를 1형(양적 부분 결핍), 2형(질적 결함: 2A/2B/2M/2N 아형), 3형(완전 결핍)으로 분류하는 현행 국제 표준 분류 체계를 공식화하였다. 2019년에는 재조합 vWF 제제인 Vonvendi(보나파링, vonicog alfa)가 미국 FDA 승인을 받아 치료 선택지가 확대되었다. 영국·유럽권에서는 현재도 Haemophilia(대문자, 학술지명)와 같이 영국식 철자 표기가 공식적으로 병용된다. 국제혈우병연맹(WFH, World Federation of Hemophilia)은 창설 초기부터 미국식 철자를 채택하였으나, 영국 혈우병 치료 센터 의사 협회(UKHCDO) 등은 지금도 haemophilia 표기를 고수하며 두 표기 체계가 공존하고 있다. Vascular haemophilia는 이러한 역사적 맥락 속에서 폰빌레브란트병의 가장 고전적인 역사적 동의어 중 하나로 자리매김하고 있다.
혈관혈우병(vascular haemophilia, 즉 폰빌레브란트병)의 원인은 VWF 유전자(염색체 12p13.3)의 변이로 인한 폰빌레브란트인자(vWF)의 결핍 또는 기능 이상이다. vWF는 혈관 내피 세포(Weibel-Palade body에 저장)와 혈소판(α-과립에 저장)에서 생성·분비되며, 혈장에서 대형 다량체 구조를 형성한다. vWF의 주요 기능은 두 가지다. 첫째, 혈관 손상 시 노출된 내피하 콜라겐에 결합한 후 혈소판 GPIbα와 GPIIb/IIIa를 통한 혈소판 포집을 매개한다. 둘째, 혈장에서 FVIII와 비공유 결합하여 FVIII를 단백질분해효소의 공격으로부터 보호하고 반감기를 연장한다.
vWD 1형(양적 부분 결핍)은 전체 vWD의 약 70~80%를 차지하며, 주로 상염색체 우성(AD)으로 유전된다. VWF 유전자의 미스센스 변이, 스플라이스 부위 변이, 프로모터 변이 등으로 인해 vWF:Ag가 30~50% 수준으로 감소하고, vWF의 기능도 비례적으로 저하된다. 표현도(expressivity)와 침투도(penetrance)가 가변적이어서 동일 변이를 가진 가족 내에서도 출혈 증상의 경중이 다를 수 있다.
vWD 2형(질적 결함)은 네 가지 아형으로 세분된다. 2A형은 고분자량 다량체의 소실로 혈소판 결합 기능이 저하되며, 2B형은 A1 도메인 변이로 vWF가 GPIbα에 과잉 결합하여 혈소판감소증과 고분자량 다량체 소실을 초래한다. 2M형은 다량체 구조는 정상이나 혈소판 결합 기능이 특이적으로 저하되며, 2N형은 D'-D3 도메인 변이로 FVIII 결합 능력이 선택적으로 소실된다. vWD 3형(완전 결핍)은 상염색체 열성(AR)으로 유전되며, vWF가 거의 완전히 결핍되어 FVIII:C도 1~10% 수준으로 심각하게 저하된다.
드물지만 유전성이 아닌 후천성 vWD(acquired von Willebrand syndrome)도 발생할 수 있다. 이는 혈관협착에 의한 vWF의 전단응력 분해(대동맥판막협착, 좌심실보조장치), 림프종·골수종 등 종양에 의한 vWF 흡수, 자가면역 질환에서의 vWF 자가항체 형성 등의 기전으로 발생한다. 후천성 vWD는 기저 질환 치료가 핵심이다.
VWF 유전자는 염색체 12p13.3에 위치하며, 전체 길이 약 178kb, 52개의 엑손으로 구성된다. 성숙 vWF는 2,050개 아미노산의 성숙 단백질(전구체 2,813개 아미노산)로 구성되며, 복잡한 다량체 구조를 형성한다. vWF 단백질의 주요 기능 도메인은 다음과 같다.
vWD 1형 및 2A/2B/2M형은 주로 상염색체 우성으로 유전되나, 표현도가 가변적이다. 2N형과 3형은 상염색체 열성으로 유전된다. 혈액형 O형인 개인은 다른 혈액형보다 vWF:Ag가 평균 25% 낮게 측정된다. 이는 혈액형 항원이 vWF의 당화(glycosylation) 패턴에 영향을 미쳐 vWF의 혈장 반감기를 결정하기 때문이다. 따라서 O형 환자에서 경미한 vWF:Ag 저하가 관찰될 경우, 임상적으로 유의미한 vWD와 정상 하한 변이를 감별하는 데 혈액형 보정이 필요하다.
염색체 22번에는 VWF 유전자의 51~52번 엑손과 약 97% 유사도를 가진 의사유전자(VWF pseudogene)가 존재한다. 이 의사유전자는 일반적인 short-read PCR 기반 Sanger 염기서열분석에서 VWF 실제 변이와 혼동될 수 있어 오진의 원인이 된다. 따라서 VWF 유전자 분석 시에는 반드시 롱레인지 PCR을 이용하여 실제 VWF 유전자만을 선택적으로 증폭하거나, 하플로타입 분석을 통해 두 서열을 구별해야 한다. 차세대염기서열분석(NGS) 패널 설계 시에도 이 점이 반드시 고려되어야 한다.
폰빌레브란트병(혈관혈우병)은 유전성 출혈 질환 중 가장 흔한 질환이다. 일반 인구를 대상으로 한 분자유전학적 연구에서는 VWF 유전자 변이 보유율이 약 1%에 달하는 것으로 추정되나, 임상적으로 의미 있는 출혈 증상을 동반하는 유병률은 약 100~125명/100만 명으로 보고된다. 이 차이는 많은 경우 변이 보유자가 경미한 증상만을 보이거나 무증상인 채로 진단받지 못하고 지내기 때문이다.
남녀의 유병률 자체는 동등하지만, 여성에서는 과다 월경이라는 추가적 출혈 부담으로 인해 진단율이 상대적으로 높다. vWD 1형이 전체의 약 70~80%, 2형 아형(2A/2B/2M/2N)이 15~25%, 3형이 약 1~3명/100만 명으로 가장 드물다. 3형 vWD는 상염색체 열성이므로 근친 결혼이 많은 집단이나 소규모 창시자 인구에서 유병률이 상대적으로 높게 나타나는 경향이 있다.
국내에서는 정확한 vWD 아형별 등록 통계가 아직 완전히 확립되어 있지 않으나, 혈우병 치료 센터와 희귀질환 레지스트리를 통해 지속적으로 자료가 축적되고 있다. 희귀질환 산정특례(V009) 등록을 통해 5년간 요양급여 비용의 10% 본인부담이 적용되며, 이는 환자의 의료비 부담 경감에 중요한 역할을 한다. 국내에서도 여성 환자에서 과다 월경으로 처음 진단되거나, 수술 전 검사에서 APTT 연장 또는 vWF:Ag 저하가 우연히 발견되어 진단으로 이어지는 성인 발현 사례가 적지 않다.
혈관이 손상되면 내피하 콜라겐이 노출되고, 혈장 내 vWF가 A3 도메인을 통해 콜라겐에 신속히 결합한다. 결합된 vWF는 고전단응력 하에서 구조적으로 펼쳐지면서 A1 도메인이 노출되고, 이 도메인이 혈소판 GPIbα와 결합하여 혈소판의 초기 포집과 부착을 매개한다. vWF가 결핍되거나 A1 도메인 기능이 저하되면(2A형, 2B형, 2M형) 이 과정이 손상되어 혈소판 마개 형성이 불충분해진다. 특히 혈류 전단응력이 높은 소혈관이나 모세혈관에서 vWF 의존성 혈소판 부착이 중요하므로, vWD 환자에서 피부 점막 출혈(코피, 잇몸 출혈, 월경 과다)이 두드러진다.
정상적으로 혈장 내 FVIII는 vWF와 결합하여 순환하며, vWF가 FVIII를 단백질분해효소(APC, FXa, 트롬빈 등)의 조기 분해로부터 보호한다. vWF가 감소하거나(1형, 3형) FVIII 결합 능력이 소실되면(2N형), FVIII의 혈장 반감기가 12~14시간에서 2~6시간으로 단축되고 FVIII:C가 이차적으로 저하된다. FVIII:C의 저하는 내인성 응고 경로에서 테나제 복합체(FVIIIa-FIXa) 형성을 방해하고 트롬빈 생성을 지연시켜, 피브린 그물에 의한 혈소판 마개 강화를 불충분하게 만든다.
vWD 2B형에서는 A1 도메인의 변이로 인해 vWF가 전단응력 없이도 혈소판 GPIbα에 자발적으로 결합하는 경향이 생긴다. 이로 인해 혈소판이 vWF에 포집되어 망상내피계에서 조기 제거되고, 말초 혈액에서 혈소판감소증이 발생한다. 또한 고분자량 다량체가 우선적으로 소모되어 혈장 내 고분자량 다량체가 감소한다. 임신이나 염증 등 vWF 분비가 증가하는 상황에서 혈소판감소증이 악화될 수 있다. 이 아형에서는 DDAVP 투여가 금기인데, DDAVP가 vWF 분비를 더욱 촉진하여 혈소판감소증을 악화시킬 수 있기 때문이다.
혈관혈우병(폰빌레브란트병)의 가장 전형적인 증상은 점막 피부 출혈이다. 이는 소혈관에서의 혈소판 부착 저하를 반영한다. 가장 흔한 증상으로는 반복적 코피(비출혈), 잇몸 출혈, 피부 멍(자반), 상처 후 과다 출혈이 있다. 경미한 1형 환자에서는 이러한 증상이 일상적 범위 내에 있어 성인이 될 때까지 진단받지 못하는 경우가 흔하다.
여성 환자에서는 과다 월경(월경 과다)이 대표적 증상이다. 초경부터 월경량이 과도하거나, 월경 기간이 7일 이상 지속되거나, 혈전(응고 덩어리)이 포함되는 경우 vWD를 의심해야 한다. 많은 여성 vWD 환자가 "원래 월경량이 많은 체질"로 오인하다가 수술 또는 임신·분만을 계기로 처음 진단되는 경우가 적지 않다. 분만 후 산후 출혈(postpartum haemorrhage)은 vWD의 중요한 출혈 합병증으로, 특히 분만 직후 vWF:Ag가 생리적으로 상승하더라도 분만 수일 후 급격히 감소하면서 지연성 산후 출혈이 발생할 수 있다.
수술, 발치, 내시경 생검 등 침습적 처치 후 과다 출혈이 발생하는 경우, 사전에 알려지지 않은 vWD가 처음으로 임상적으로 표면화되는 계기가 되기도 한다. 중등증 이상의 1형이나 3형에서는 위장관 출혈이 문제가 될 수 있으며, 혈관 이형성증(angiodysplasia)이 동반된 경우 반복적 위장관 출혈이 심각한 합병증이 된다. vWD 3형에서는 vWF와 FVIII:C 모두 심각하게 감소하여 자발적 관절 출혈이나 근육 내 혈종이 발생할 수 있으며, 이는 혈우병 A의 중증 표현형과 유사하다.
혈관혈우병(폰빌레브란트병)의 검사실 소견은 아형에 따라 다양하다. 모든 아형에서 공통적으로 고려해야 할 핵심 소견과 아형별 특이 소견을 구분하여 파악하는 것이 중요하다.
혈관혈우병의 선별에서 가장 중요한 첫 단계는 구조화된 출혈 력(bleeding history) 청취이다. 국제혈전지혈학회(ISTH)가 권장하는 출혈 점수(BAT: Bleeding Assessment Tool)는 코피, 잇몸 출혈, 수술 후 출혈, 발치 후 출혈, 멍, 피부 출혈, 위장관 출혈, 과다 월경, 산후 출혈 등 여러 항목을 표준화하여 점수화한다. 여성에서 BAT ≥5점, 남성에서 BAT ≥3점이면 vWD 검사를 권고한다. BAT는 단순히 검사 의뢰 여부를 결정하는 도구일 뿐 아니라, 증상의 중등도를 정량적으로 추적하는 데도 유용하다.
임상적으로 vWD가 의심되는 경우, 다음의 기초 선별 검사를 동시에 시행하는 것이 권장된다.
단 한 번의 검사 결과가 음성이더라도, 검사 당시의 생리적 상태(임신, 염증, 운동, 에스트로겐 복용 등)가 vWF를 일시적으로 상승시킬 수 있으므로, 임상적으로 강하게 의심되는 경우 다른 시점에 반복 검사하는 것이 중요하다.
혈관혈우병(폰빌레브란트병)의 최종 진단과 아형 분류는 다음의 체계적 단계를 통해 이루어진다.
1단계 — 기초 선별 검사: vWF:Ag, vWF:RCo(GPIbA법 또는 GPIbM법), FVIII:C, PFA-100/200 폐쇄 시간, 혈소판 수, APTT를 동시에 측정. 혈액형 O형 여부를 반드시 확인하고, 검사 결과 해석 시 O형 보정 기준치를 적용한다.
2단계 — vWF 다량체 분석: 저분자량·중분자량·고분자량 다량체 분포를 전기영동법으로 분석. 1형: 전체 다량체 비례 감소. 2A형: 고분자량 및 중간분자량 다량체 소실. 2B형: 고분자량 다량체 소실(2A형과 유사하나 RIPA에서 감별). 2M형 및 2N형: 정상 다량체 패턴.
3단계 — 아형 감별 특이 검사: RIPA(리스토세틴 유발 혈소판 응집) — 2B형에서 저농도 리스토세틴(0.5~0.7mg/mL)에서도 혈소판 응집 발생. vWF:FVIII 결합 검사(ELISA법) — 2N형에서 결합능 30% 미만. 콜로세틴(collagen binding assay, vWF:CB) — 2M형 감별에 유용.
4단계 — VWF 유전자 분석(NGS): 임상·검사 소견으로 아형 감별이 불분명하거나 가족 내 보인자 검사가 필요한 경우 시행. VWF 유전자 전체를 NGS로 분석하되, 의사유전자 간섭을 피하기 위해 롱레인지 PCR 기반 시퀀싱 또는 하플로타입 분석이 필수적이다. VWF 변이를 확인하면 가족 내 선별 검사와 유전 상담이 가능해진다.
| 검사 항목 | 1형 | 2A형 | 2B형 | 2M형 | 2N형 | 3형 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| vWF:Ag | 저하 | 저하~정상 | 저하~정상 | 저하~정상 | 정상~경미 저하 | 거의 0 |
| vWF:RCo | 저하 | 저하 | 저하 | 저하 | 정상 | 거의 0 |
| RCo/Ag 비율 | ≥0.6 | <0.6 | <0.6 | <0.6 | 정상 | 측정 불가 |
| FVIII:C | 경미 저하 | 정상~경미 | 정상~경미 | 정상 | 저하(1~40%) | 중증 저하 |
| 다량체 분석 | 전체 감소 | HMW 소실 | HMW 소실 | 정상 | 정상 | 거의 없음 |
| RIPA(저농도) | 감소 | 감소 | 과잉 반응 | 감소 | 정상 | 감소 |
| 혈소판 수 | 정상 | 정상 | 감소 가능 | 정상 | 정상 | 정상 |
| vWF:FVIII 결합 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 현저 저하 | 측정 불가 |
DDAVP(1-데아미노-8-D-아르기닌 바소프레신)는 혈관 내피 세포의 Weibel-Palade body를 자극하여 vWF와 FVIII를 혈장으로 방출시키는 합성 바소프레신 유도체다. 피하 주사, 정맥 주사, 비강 내 스프레이(고농도, 150~300μg) 형태로 투여된다. vWD 1형에서 가장 효과적이며, 투여 후 30~60분 이내에 vWF:Ag와 FVIII:C가 기저치의 2~4배로 상승하여 소출혈과 소수술에 충분한 지혈 효과를 제공한다. 단, 48~72시간 내 반복 투여 시 저장 풀 고갈로 반응이 약해지는 탈감작(tachyphylaxis) 현상이 발생하므로, 장기·대수술 시에는 vWF 농축 제제로 전환이 필요하다. 2B형에서는 금기—DDAVP가 이미 과잉 활성화된 vWF의 분비를 더욱 촉진하여 혈소판감소증이 악화될 수 있다. 2M형 및 2N형에서는 치료 효과가 제한적이므로 사전 반응 시험이 필수적이다.
FVIII 결합 능력이 온전한 외래 vWF를 직접 보충하는 방법이다. 혈장 유래 vWF 농축 제제(Haemate P, Wilate, Alphanate 등)는 바이러스 불활화 처리된 혈장 풀에서 정제되며, vWF와 FVIII를 동시에 함유한다. 재조합 vWF(Vonvendi/Veyvondi, vonicog alfa)는 2019년 미국 FDA 승인을 받은 재조합 vWF 제제로, 혈장 유래 제제에 비해 감염 전파 위험이 없고 vWF:RCo 기능이 우수하다. 재조합 vWF 단독 투여 시 FVIII가 포함되지 않으므로, 급성 출혈 치료 시작 시에는 FVIII 농축 제제를 별도로 추가 투여하거나 병용 제제를 사용한다. 투여 용량은 vWF:RCo 단위(IU/kg)로 계산하며, 목표 수준은 출혈 상황과 수술 종류에 따라 결정된다.
트라넥삼산(Tranexamic acid)은 플라스미노겐 활성화를 억제하여 혈전 용해를 방지하는 항섬유소용해제로, 점막 출혈(코피, 잇몸 출혈, 구강 수술, 월경 과다) 치료에 vWF 농축 제제나 DDAVP와 병행하여 사용한다. 경구 피임약(combined oral contraceptive)은 여성 환자에서 에스트로겐 성분이 vWF 생성을 자극하여 vWF:Ag를 상승시키는 동시에 자궁내막을 안정화하여 과다 월경을 조절하는 이중 효과를 발휘한다. 임신 관리: 임신 3기에 생리적으로 vWF와 FVIII:C가 상승하므로 대부분의 1형 환자는 분만 시 특별한 치료 없이 지혈이 가능하지만, 분만 후 급격한 vWF 저하로 지연성 출혈이 발생할 수 있어 산후 모니터링이 필요하다. 3형 및 중증 2형에서는 분만 전 vWF 농축 제제 사용 계획을 사전에 수립해야 한다.
혈관혈우병(vWD) 1형 및 대부분의 2형 아형에서는 적절한 진단과 치료를 시행하면 기대수명이 정상이며, 삶의 질도 크게 보존된다. 정기적 추적 관찰과 침습적 처치 전 사전 치료 계획을 잘 수립하면, 대부분의 출혈 에피소드는 예방하거나 신속히 조절할 수 있다. 1형 환자의 경우 나이가 들면서 vWF:Ag가 생리적으로 다소 상승하는 경향이 있어, 노년기에는 출혈 경향이 완화되는 경우도 있다.
vWD 3형에서는 vWF와 FVIII:C가 모두 극도로 낮아 자발적 관절 출혈과 근육 혈종이 반복될 수 있다. 치료받지 않거나 치료가 지연된 반복적 관절 출혈은 혈우병 관절증과 유사한 관절 손상(활막 비후, 연골 파괴, 관절 변형)을 초래할 수 있으며, 이는 장기적인 운동 기능 저하와 삶의 질 감소로 이어진다. 또한 3형 vWD 환자에서는 반복 수혈 후 vWF에 대한 억제 항체(inhibitor)가 형성될 수 있으며, 이 경우 치료가 매우 복잡해진다. vWF 억제 항체 보유 환자에서는 재조합 활성화 FVII(NovoSeven) 또는 활성 응고인자 복합체 농축 제제(FEIBA)를 우회 치료제로 사용한다.
여성 vWD 환자는 과다 월경으로 인한 만성 철결핍성 빈혈이 흔한 동반 문제이며, 이에 대한 철분 보충과 월경 관리가 중요하다. 임신과 분만을 안전하게 계획하는 것이 여성 vWD 환자의 예후에서 핵심적 요소이며, 혈액전문의와 산부인과 전문의의 긴밀한 협력 하에 분만 계획을 수립하면 대부분의 경우 안전한 분만이 가능하다.
혈관혈우병의 예방적 접근의 첫 단계는 유전 상담이다. vWD 1형·2A/2B/2M형은 상염색체 우성이므로 환자의 자녀 각각에서 50% 확률로 변이를 물려받을 수 있음을 설명해야 한다. 2N형과 3형은 상염색체 열성이므로 부모 양측의 보인자 여부를 확인해야 한다. 가족 내 형제자매 및 자녀를 대상으로 vWF:Ag, vWF:RCo, FVIII:C를 포함한 선별 검사를 시행하고, 필요시 VWF 유전자 분석을 통해 변이 보유 여부를 확인한다.
중증 vWD(3형 또는 중증 2형)의 고위험 부부에서는 융모막 생검(CVS) 또는 양수 천자를 통한 산전 진단, 또는 시험관 아기 시술과 연계한 착상 전 유전자 검사(PGT)를 통해 유전병 자녀의 출생을 예방할 수 있다. 진단 후에는 DDAVP 반응 시험을 시행하여 개인별 치료 반응을 미리 파악하고, 소수술·발치 등 침습적 처치 시 사용할 치료 계획을 개별화한다. 반응 불량 환자(2B형, 2M형, 2N형, 3형, 일부 중증 1형)는 반드시 vWF 농축 제제 처방 계획을 미리 수립해야 한다.
혈소판 기능을 억제하는 약물(아스피린, 비스테로이드성 항염증제, 일부 항우울제)의 일상적 복용을 피하도록 교육하고, 불가피한 경우 담당 혈액전문의와 상의하도록 안내한다. 외상 위험이 높은 스포츠나 활동은 출혈 위험 수준에 따라 개별적으로 안내한다. 여성 환자에서는 과다 월경 조절을 위해 트라넥삼산 또는 경구 피임약을 미리 처방하여 매 월경 주기마다 과다 출혈을 예방한다. 희귀질환 산정특례(V009)에 등록하고 혈우병·vWD 전문 치료 센터에서 지속적 추적 관찰을 받는 것이 장기 예방과 삶의 질 유지를 위한 가장 중요한 실천이다.