| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: E70.2 (타이로신혈증; 알캅톤뇨증과 동일 코드이나 별도 질환) | OMIM: 276700 (HT1/FAH), 276600 (HT2/TAT), 276710 (HT3/HPD) | 산정특례: V117 (희귀질환, 등록 후 5년 본인부담 10%) |
| B. 동의어 | 타이로신혈증(Tyrosinemia), 타이로신대사장애, 타이로신증, 유전성 타이로신혈증 I형(HT1/FAH 결핍), 유전성 타이로신혈증 II형(HT2/타이로신아미노전달효소 결핍/Richner-Hanhart 증후군), 유전성 타이로신혈증 III형(HT3/HPD 결핍) |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 낮음(HT1·HT2) / 드묾(HT3) — HT1은 급성형 시 생후 수개월, 만성형 시 소아기 발현이 대부분; HT2는 청소년기~성인 초기까지 각막병증·피부병변이 처음 발현될 수 있음; 미치료 HT1에서 간세포암(HCC)이 성인기에 발생하는 경우 존재. |
| 1. 역사 | 1956년 Baber가 HT1 최초 기술 → 1970년대 FAH 유전자 동정 → 1992년 Lindstedt 등 NTBC(니티시논)의 임상 효과 최초 보고 → 1992년 HT2의 Richner-Hanhart 증후군 분자 원인 규명 → 2002년 미국 FDA 니티시논 승인. |
| 2. 원인 | HT1: FAH 유전자(15q25.1) 변이 → 퓨마릴아세토아세테이트 가수분해효소 결핍 → 독성 대사산물(호박산아세톤 = succinylacetone) 축적. HT2: TAT 유전자(16q22.1) 변이 → 타이로신아미노전달효소 결핍. HT3: HPD 유전자(12q24.31) 변이 → 4-하이드록시페닐피루브산 이산화효소 결핍. |
| 3. 유전학 | 세 유형 모두 상염색체 열성. HT1: FAH(15q25.1), c.1062+5G>A(IVS12+5G>A)가 캐나다 퀘벡 창시자 변이; 한국에서 다양한 변이 보고. HT2: TAT(16q22.1). HT3: HPD(12q24.31). OMIM 276700/276600/276710. |
| 4. 일반 역학 | HT1 전 세계 발생률 약 1:100,000~1:120,000. 캐나다 퀘벡 일부 지역에서 1:1,846의 높은 발생률. 한국에서 HT1 드물게 보고. HT2: 세계적으로 약 150여 증례. HT3: 수십 증례 수준. 남녀 동등 발생. |
| 5. 발생기전 | HT1: FAH 결핍 → 퓨마릴아세토아세테이트(FAA)/말레일아세토아세테이트(MAA) 축적 → 호박산아세톤(succinylacetone) 생성 → 간·신장 세포 DNA 손상, 포르포빌리노겐합성효소(ALAD) 억제(신경병 발작), HCC 발생. HT2/III: 혈중 타이로신 상승 → 각막·피부 결정 침착. |
| 6. 증상 | HT1(급성): 영아 간부전(응고 장애, 황달, 복수), 신세관 기능 장애(판코니 증후군). HT1(만성): 간경변, 간세포암, 신장 기능 저하, 포르피리아 유사 신경 발작(복통, 이완성 마비). HT2: 각막 병변, 손발바닥 과각화증, 지적 장애(일부). HT3: 경도 신경 증상, 운동 실조, 정신 지체. |
| 7. 징후 | HT1: 간 비대, 혈청 AFP 현저 상승(간세포손상·HCC 지표), PT 연장, 혈중 타이로신·메티오닌 상승, 소변/혈청 호박산아세톤 양성, 판코니 증후군(저인산혈증, 아미노산뇨). HT2: 결막·각막 병변(슬릿램프), 손발바닥 과각화증. HT3: 경도 타이로신혈증. |
| 8. 선별 검사 방법 | 신생아 선별(MS/MS): 혈중 타이로신 측정(민감도 낮음) vs. 소변/혈청 호박산아세톤 측정(HT1에 특이적, 민감도·특이도 우수). 일부 국가에서 DBS 호박산아세톤을 HT1 1차 선별 바이오마커로 사용. 한국 확대 신생아 선별에 타이로신 포함. |
| 9. 진단법 | 혈장 아미노산(타이로신, 메티오닌 상승). 소변/혈청 호박산아세톤(HT1 특이). 소변 유기산 분석. 혈청 AFP. 간기능 검사, 응고 검사. FAH/TAT/HPD 유전자 NGS 패널. 간 조직 FAH 효소 활성(필요 시). 복부 초음파 및 MRI(간 결절 감별). |
| 10. 치료법 | HT1: 니티시논(NTBC/Orfadin®) — 4-하이드록시페닐피루브산 이산화효소(HPD) 억제로 독성 대사산물 차단 + 저타이로신 식이. 조기 치료 시 간기능 회복 및 HCC 위험 감소. 간이식(NTBC 불응 또는 HCC 동반 시). HT2/III: 저타이로신·저페닐알라닌 식이요법. |
| 11. 예후 | HT1(조기 NTBC): 생존율 현저 향상, HCC 발생률 대폭 감소(5~10%). 니티시논 도입 전 생존율 <5년이 많았으나 현재 장기 생존 가능. 혈중 AFP가 치료 반응 및 HCC 감시 지표. HT2: 식이 치료로 각막·피부 증상 호전. HT3: 예후 비교적 양호. |
| 12. 예방법 | 1차: 유전 상담, 보인자 및 산전 유전자 검사. 2차: 신생아 DBS 호박산아세톤 측정(HT1 조기 발견), NTBC 즉시 시작. 3차: 정기 AFP·복부 초음파(HCC 감시, 6개월 간격), 간기능·신기능 모니터링, 식이 타이로신 조절, 유전 상담 및 가족 지원. |
| 13. 참고문헌 | Lindstedt S et al. Treatment of hereditary tyrosinaemia type I by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Lancet. 1992. 외 9개 논문 |
타이로신혈증의 역사는 1956년 베이버(Baber)가 간부전과 함께 혈중 타이로신이 현저히 상승한 영아 증례를 처음으로 보고한 것에서 시작된다. 이 초기 보고 이후 1960~70년대에 걸쳐 "간-신장 타이로신혈증(hepatorenal tyrosinemia)"으로 불리게 된 질환의 임상 양상이 다수의 증례를 통해 축적되었다. 특히 캐나다 퀘벡 주 샤를부아-락생장 지역에서 비정상적으로 높은 발생률이 관찰되어 창시자 효과(founder effect)에 의한 유전병 집적이 확인되었으며, 이 지역 발생률은 1:1,846에 달하는 것으로 보고되었다.
1970년대에는 타이로신 분해 대사 경로의 최하위 효소인 퓨마릴아세토아세테이트 가수분해효소(fumarylacetoacetate hydrolase, FAH)의 결핍이 유전성 타이로신혈증 1형(HT1)의 원인임이 규명되었다. 이후 FAH에 의해 분해되지 못한 독성 중간대사산물 호박산아세톤(succinylacetone)이 간세포 및 신장 세포에 심각한 손상을 유발하고, 포르포빌리노겐합성효소(porphobilinogen synthase, ALAD)를 억제하여 포르피리아 유사 신경 발작을 유발한다는 발생기전이 밝혀졌다.
HT1 치료의 가장 중요한 전환점은 1992년 스웨덴의 린스테트(Lindstedt) 등이 Lancet에 발표한 연구이다. 이들은 니티시논(nitisinone, NTBC: 2-[2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl]-1,3-cyclohexanedione)이 HPD를 경쟁적으로 억제함으로써 FAA와 succinylacetone의 생성을 차단한다는 것을 처음으로 임상에서 입증하였다. 이 발견은 이전에 간이식만이 유일한 치료였던 HT1 환자에게 획기적인 비수술적 치료 옵션을 제공하였다(PMID: 1353658). 니티시논은 이후 대규모 임상 시험을 거쳐 2002년 미국 FDA, 2005년 유럽 EMA의 승인을 받았다.
HT2(Richner-Hanhart 증후군)는 1938년 리히너(Richner)와 1947년 한하르트(Hanhart)가 각막 이상과 피부 병변을 보이는 환자들을 독립적으로 기술하면서 알려졌다. 1992년 타이로신아미노전달효소(tyrosine aminotransferase, TAT) 유전자가 HT2의 원인으로 확인되었다. HT3는 2002년 HPD 유전자 결핍으로 발생함이 밝혀졌으며, 매우 드문 질환이다.
한국에서는 드물게 HT1 환자가 보고되어 왔으며, FAH 유전자 분자유전학 분석 결과 다양한 병원성 변이가 확인되었다. 현재 국내에서 니티시논은 희귀질환 치료제로 급여 적용이 되어 있으며, 산정특례 V117 코드 하에 관리된다. 신생아 선별검사에서의 HT1 조기 발견을 위해 혈청 succinylacetone 측정의 도입이 논의되고 있다.
타이로신혈증은 타이로신 분해 대사 경로(tyrosine catabolic pathway)의 서로 다른 단계의 효소 결핍으로 발생하며, 원인 효소와 임상 양상에 따라 세 가지 주요 아형으로 분류된다.
유전성 타이로신혈증 1형(HT1, OMIM #276700): 타이로신 분해 경로의 최하위 단계에 위치하는 퓨마릴아세토아세테이트 가수분해효소(fumarylacetoacetate hydrolase, FAH)의 결핍으로 발생한다. FAH 유전자는 15번 염색체 장완(15q25.1)에 위치한다. FAH 결핍 시 퓨마릴아세토아세테이트(FAA)와 말레일아세토아세테이트(MAA)가 간 및 신장에 축적되고, 이들이 호박산아세톤(succinylacetone, SA)으로 전환된다. SA는 강력한 세포독소로, 간세포 DNA에 이중나선 절단을 유발하고, 알파-케토글루타레이트 탈수소효소를 억제하며, ALAD를 억제하여 포르피리아 유사 신경병 발작을 유발한다. 또한 만성적인 간세포 손상이 간경변 및 간세포암(HCC) 발생 위험을 현저히 높인다. HT1은 세 아형 중 가장 중증이며 임상적으로 가장 중요하다.
유전성 타이로신혈증 2형(HT2, Richner-Hanhart 증후군, OMIM #276600): 간에서 타이로신 분해의 첫 번째 단계를 촉매하는 타이로신아미노전달효소(tyrosine aminotransferase, TAT)의 결핍으로 발생한다. TAT 유전자는 16번 염색체 장완(16q22.1)에 위치한다. 혈중 타이로신이 현저히 상승하여 각막, 손발바닥 피부에 타이로신 결정이 침착된다. 간 및 신장 기능에는 영향이 없거나 경미하다.
유전성 타이로신혈증 3형(HT3, OMIM #276710): 4-하이드록시페닐피루브산 이산화효소(4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, HPD)의 결핍으로 발생한다. HPD 유전자는 12번 염색체 장완(12q24.31)에 위치한다. 혈중 타이로신 중등도 상승과 경도 신경 증상이 특징이며, 세 아형 중 가장 희귀하다. 중요한 점은, HPD는 니티시논(NTBC)이 억제하는 효소이기도 하여 HT3는 NTBC로 인한 이차성 HPD 억제 상태와 생화학적으로 유사한 양상을 보인다.
세 아형 모두 상염색체 열성 유전을 따르며, 따라서 보인자 부모 사이에서 자녀의 25% 재발 위험이 있다. HT1에서 FAH 유전자 변이는 다양하며, 캐나다 퀘벡 창시자 변이인 IVS12+5G>A(c.1062+5G>A)가 대표적이다.
타이로신혈증 세 아형은 모두 상염색체 열성(autosomal recessive) 유전을 따른다. 각 아형의 원인 유전자와 유전학적 특징은 다음과 같다.
FAH 유전자(HT1): 15번 염색체 장완 q25.1에 위치, 14개 엑손, OMIM *613871. 전 세계 100여 종 이상의 병원성 변이가 보고되어 있다. 캐나다 퀘벡 창시자 변이 IVS12+5G>A(스플라이싱 변이)가 이 집단에서 약 90%의 대립유전자 빈도를 차지한다. 노르웨이 창시자 변이 p.Pro261Leu도 알려져 있다. 한국 HT1 환자 보고에서는 다양한 미스센스 및 스플라이싱 변이가 확인된다. FAH 유전자 변이의 유전형-표현형 상관관계는 IVS12+5G>A와 같이 일부 변이에서 확인되나, 전반적으로 변이 종류만으로 임상 경과를 예측하기 어렵다. 흥미로운 점은 HT1 환자의 간세포에서 FAH 정상 기능을 회복한 소규모 세포 집단(revertant mosaic)이 관찰되는 경우가 있는데, 이는 선택적 성장 이점으로 인한 체세포 역변이(somatic reversion)에 의한 것으로, 일부 환자에서 임상 증상을 경감시키는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
TAT 유전자(HT2): 16번 염색체 장완 q22.1, OMIM *613018. 전 세계에서 약 150여 증례만 보고되어 있다. 지중해 지역 및 중동에서 상대적으로 더 많이 보고된다. 미스센스, 넌센스, 스플라이싱 변이 등 다양하다.
HPD 유전자(HT3): 12번 염색체 장완 q24.31, OMIM *609695. 매우 드문 아형으로 수십 증례 수준이다. 과거 중등도 타이로신혈증으로 분류되던 환자 중 일부가 HPD 결핍임이 확인되었다.
유전 상담 측면에서, 세 아형 모두 보인자 부모로부터 자녀 25% 이환 위험이 있다. 확진 환자의 경우 형제자매에 대한 표적 변이 분석과, 이후 임신에서 산전 진단 또는 PGT-M을 통한 예방이 가능하다. 한국에서 FAH 유전자 변이를 가진 환자에서는 국내에서 자주 확인되는 특정 변이 목록을 바탕으로 한 표적 검사가 유용할 수 있다.
타이로신혈증의 세 아형은 각각 다른 역학적 특성을 갖는다. 유전성 타이로신혈증 1형(HT1)은 세 아형 중 가장 흔하며, 전 세계 발생률은 약 1:100,000~1:120,000으로 보고된다. 그러나 캐나다 퀘벡 주 샤를부아-락생장 지역에서는 창시자 효과에 의해 1:1,846의 비정상적으로 높은 발생률이 보고되어 이 지역이 HT1 연구의 중심지가 되었다. 스칸디나비아, 중동, 터키, 인도 일부 지역에서도 상대적으로 높은 빈도가 확인된다.
한국에서 HT1은 매우 드물게 보고되며, 국내 대형 의료기관의 증례 보고 수준에 머물러 정확한 발생률 자료가 부족하다. 확대 신생아 선별검사에서 타이로신이 포함되나 HT1의 초기 혈중 타이로신은 정상이거나 경미하게만 상승할 수 있어 호박산아세톤을 1차 바이오마커로 사용하지 않는 한 조기 발견에 한계가 있다.
HT2는 전 세계적으로 약 150여 증례만 보고된 극희귀 질환이다. 지중해 지역(이탈리아, 스페인), 중동, 북아프리카 출신에서 상대적으로 많이 보고된다. 한국에서의 HT2 보고는 극히 드물다. HT3는 더욱 희귀하여 전 세계 수십 증례 수준이다. 세 아형 모두 성별 분포는 동등하다.
전 세계적으로 신생아 선별검사의 확대 및 호박산아세톤 측정 도입 이후 HT1의 조기 발견이 증가하고 있으며, 이로 인해 임상 발현 이전 무증상기에 니티시논 치료를 시작하는 환자 비율이 높아지고 있다. 이 추세는 HT1 환자의 예후를 크게 개선시키는 데 기여하고 있다.
타이로신혈증 각 아형의 발생기전은 관련 효소의 위치와 결손으로 인해 축적되는 대사산물의 독성에 의해 결정된다.
HT1 발생기전: 타이로신 분해 경로는 타이로신 → 4-하이드록시페닐피루브산(4-HPP, HPD 촉매) → 호모겐티스산(HGA, HGD 촉매) → 말레일아세토아세테이트(MAA) → 퓨마릴아세토아세테이트(FAA, FAH에 의해 퓨마르산+아세토아세트산으로 분해)로 진행된다. FAH 결핍 시 FAA와 MAA가 축적되어 고반응성 친전자체(electrophile)로 작용한다. 이들은 세포 내 글루타치온(GSH)을 고갈시키고 DNA 이중나선 절단, 미토콘드리아 기능 장애를 유발하여 간세포와 근위세뇨관세포(proximal tubular cell)의 괴사 및 사멸을 초래한다. FAA는 또한 호모겐티스산과 반응하여 호박산아세톤(succinylacetone)을 생성한다. SA는 포르포빌리노겐합성효소(ALAD)의 강력한 억제제로, 헴 합성 장애를 초래하여 델타-아미노레불린산(δ-ALA)이 축적되고 포르피리아 유사 신경병 발작(극심한 복통, 이완성 마비, 호흡 부전)이 발생한다. 만성적 DNA 손상과 간세포 이상 증식은 간경변과 간세포암(HCC)의 발생 위험을 높인다.
HT2 발생기전: TAT 결핍으로 간에서의 타이로신 트랜스아미노화가 차단되어 혈중 타이로신이 현저히 상승한다(500~3,500 μmol/L). 과포화 상태의 타이로신이 각막 및 손발바닥의 풍부한 신경 말단 주변에서 결정화되어 염증 반응(각막염, 피부 과각화)을 유발한다. 독성 대사산물인 FA, MAA는 생성되지 않아 간·신장 손상이 없다.
HT3 발생기전: HPD 결핍으로 4-HPP에서 HGA로의 전환이 차단되어 4-HPP, 4-하이드록시페닐유산(4-HPLA), 4-하이드록시페닐아세트산(4-HPA)이 축적되고 혈중 타이로신이 중등도 상승한다. 신경 독성 기전은 완전히 규명되지 않았으나, 하위 대사산물의 뇌 축적이 경도의 신경 증상을 유발하는 것으로 추정된다.
타이로신혈증은 아형에 따라 임상 양상이 크게 다르다.
HT1 — 급성형: 가장 중증의 표현형으로, 생후 수주~6개월 내에 발현한다. 급성 간부전(황달, 복수, 복부팽만, 저혈당), 심각한 응고 인자 결핍(PT/aPTT 현저 연장)이 특징이다. 치료하지 않으면 간부전으로 수주~수개월 내 사망할 수 있다. 신세관 기능 장애(Fanconi 증후군: 당뇨, 인산뇨, 아미노산뇨, 고칼슘뇨)가 동반되어 성장 지연, 구루병 양상이 나타난다.
HT1 — 만성형: 생후 6개월 이후 발현하며, 간비대, 점진적 간경변, 신세관 기능 장애가 진행된다. 간세포암(HCC)은 조기 치료를 받지 않은 경우 소아기에도 발생할 수 있으며, 니티시논으로 치료받고 있어도 장기적 HCC 감시가 필요하다. 포르피리아 유사 신경병 발작은 HT1의 고유한 임상 특징으로, 심한 복통, 이완성 말초 마비, 자율신경 이상(고혈압, 빈맥), 호흡 근육 마비로 인한 호흡 부전이 갑작스럽게 발생한다. 방아쇠는 발열, 감염, 금식 등이다.
HT2(Richner-Hanhart): 양안 각막 병변(수지상 각막 궤양, 광공포증, 유루, 시력 저하)과 손발바닥의 통증성 과각화성 병변이 주증상이다. 일부 환자에서 경도~중등도 지적 장애가 동반된다. 간·신장 증상은 없다.
HT3: 경도의 신경 증상(운동 실조, 경련, 정신 발달 지연)이 주증상이다. 각막·피부 병변은 없거나 경미하다. 임상 증상이 경미하여 진단이 늦어지는 경우가 있다.
타이로신혈증의 주요 임상 징후는 다음과 같다.
HT1 특이 징후: 혈청 알파태아단백(AFP)의 현저한 상승이 간세포 손상 및 간세포암의 지표로 가장 중요하다. HT1 신생아에서 AFP는 정상 신생아보다 훨씬 높은 수준을 유지하며, 니티시논 치료 후 감소한다. 소변 및 혈청에서의 호박산아세톤(succinylacetone) 양성이 HT1에 특이적인 병리 지표이다. 간비대, 비장비대, 복수가 신체 검진에서 확인될 수 있다. Fanconi 증후군 관련 소견: 혈중 인산 저하, 요중 당·인산·아미노산 상승, 혈중 알칼리성 인산분해효소(ALP) 상승. 응고 검사 이상(PT·aPTT 연장, 피브리노겐 저하).
HT2 특이 징후: 슬릿램프 검사상 각막 의사수지상 병변(pseudodendritic keratitis), 혼탁(opacity). 손발바닥의 통증성 과각화 판(hyperkeratotic plaques). 혈장 타이로신 500~3,500 μmol/L로 현저히 상승.
HT3 징후: 혈장 타이로신 중등도 상승(200~600 μmol/L). 4-HPP, 4-HPLA, 4-HPA 뇨중 증가. 신경학적 이상 소견(MRI에서 소뇌 위축 등).
모든 타이로신혈증에서 혈장 아미노산 분석상 타이로신(및 HT1에서 메티오닌) 상승이 공통적으로 확인된다. HT1에서는 간기능 검사상 AST·ALT·총 빌리루빈 상승이 관찰된다.
타이로신혈증의 신생아 선별은 혈중 타이로신 측정(MS/MS)과 호박산아세톤 측정의 두 접근법이 사용된다.
혈중 타이로신 측정(MS/MS): 대부분의 국가 신생아 선별검사에서 확대 선별의 일환으로 혈중 타이로신을 측정한다. 그러나 HT1의 초기 단계에서는 혈중 타이로신이 정상이거나 경미하게만 상승할 수 있어 타이로신 단독 측정으로는 HT1의 민감도가 낮다. 또한 일시적 신생아 타이로신혈증(조산아, 비타민 C 결핍 등)에서 위양성이 빈발한다. 반면 HT2에서는 혈중 타이로신이 현저히 상승하여 민감하게 검출된다.
호박산아세톤(succinylacetone, SA) 측정: SA는 HT1에 특이적인 바이오마커로, 건조혈액반점(DBS)에서 MS/MS로 측정 시 HT1에 대한 높은 민감도와 특이도를 보인다. 미국, 캐나다, 독일, 일본 등에서는 신생아 선별에 SA를 1차 바이오마커로 포함하여 타이로신 단독 선별보다 우수한 HT1 조기 발견율을 보고하고 있다. SA 측정의 도입은 HT1을 무증상 신생아기에 발견하여 간 손상 발생 전 니티시논 치료를 시작하는 것을 가능하게 한다. 한국에서도 확대 신생아 선별 프로그램 내 SA 도입에 대한 논의가 진행 중이다.
가족 선별 및 추적 검사: HT1 확진 후 형제자매 선별과 보인자 부모 유전자 검사가 권고된다. 이후 임신에서 산전 진단(융모막 생검 또는 양수 천자를 통한 FAH 유전자 검사 또는 소변 SA 측정)이 가능하다.
타이로신혈증의 확진은 생화학적 검사와 분자유전학 검사를 통해 이루어진다.
혈장 아미노산 정량 분석: HT1에서 타이로신과 메티오닌의 상승이 특징적이다. HT2에서는 타이로신이 현저히 상승(500 μmol/L 이상). HT3에서는 중등도 타이로신 상승.
소변/혈청 호박산아세톤(SA) 측정: HT1의 확진에 핵심적인 특이 지표이다. 가스 크로마토그래피-질량분석법(GC-MS) 또는 탠덤질량분석법으로 측정한다. SA 양성이면 HT1을 강력히 시사한다.
소변 유기산 분석: 4-하이드록시페닐 유기산(4-HPP, 4-HPLA, 4-HPA) 증가(세 아형 모두). SA, 호박산아세틸아세톤 등(HT1 특이).
간기능 및 응고 검사: HT1에서 AST, ALT, 총 빌리루빈, PT/aPTT, 피브리노겐 검사.
혈청 AFP: HT1에서 현저히 상승. 치료 반응 모니터링 및 HCC 감시에 사용.
FAH/TAT/HPD 유전자 NGS 패널 검사: 병원성 변이 확인으로 확진 및 아형 결정. 원인 유전자가 불명확한 경우 타이로신 대사 유전자를 포함한 광범위 패널 또는 전체 엑솜 분석(WES) 사용.
간 조직 FAH 효소 활성 측정: 분자 검사가 불확실한 경우 보조적으로 사용. 간 생검은 이미 응고 장애가 있는 HT1에서 위험을 감안하여 시행한다.
복부 초음파 및 MRI/CT: 간 크기, 간경변 정도, 간 결절 평가(HCC 감별). HT1 환자에서 6개월 간격 복부 초음파가 HCC 감시 표준이다.
타이로신혈증의 치료는 아형별로 다른 접근 방식을 취한다.
HT1 — 니티시논(Nitisinone, Orfadin®) 치료: 4-하이드록시페닐피루브산 이산화효소(HPD)를 경쟁적으로 억제하여 타이로신 분해 경로를 HT1의 독성 중간 대사산물(FAA, MAA) 생성 이전 단계에서 차단한다. 결과적으로 소변 및 혈청 호박산아세톤이 급격히 소실되고, 간기능이 현저히 개선된다. 용량은 체중에 따라 0.5~2 mg/kg/일을 경구 투여하며, 목표는 혈중 호박산아세톤 완전 억제이다. 니티시논 투여 시 HPD 억제로 인해 혈중 타이로신이 추가 상승하므로, 반드시 저타이로신·저페닐알라닌 식이요법을 병행해야 한다. 목표 혈중 타이로신은 700 μmol/L 미만으로 유지한다. 조기 치료(신생아기)로 시작할수록 HCC 발생 위험이 현저히 감소한다.
간이식: 니티시논에 반응하지 않는 HT1, 급성 간부전, 이미 발생한 HCC의 경우 간이식이 적응된다. 간이식 후에는 FAH 효소 활성이 회복되어 니티시논 및 식이 제한이 불필요해진다. 단, 간외 조직(신장, 뇌)의 FAH 결핍은 지속되므로, 일부에서 신경병 발작이 이식 후에도 드물게 발생할 수 있다.
HT2 및 HT3 — 저타이로신·저페닐알라닌 식이요법: 페닐알라닌은 체내에서 타이로신으로 전환되므로, 식이 내 두 아미노산 모두를 제한하는 특수 식이요법이 치료의 핵심이다. 타이로신 무첨가 아미노산 제제 보충과 함께 혈중 타이로신 목표 수준(400~600 μmol/L 이하)을 유지한다. 식이 치료 시 각막 병변과 피부 병변이 현저히 호전된다.
급성 포르피리아 발작 관리(HT1): 고포도당 주입, 안전한 진통제 사용. 헴아르기네이트(haem arginate) 정맥 투여가 일부에서 사용된다. 발작 방아쇠(감염, 금식) 회피.
타이로신혈증의 예후는 아형과 치료 시작 시기에 의해 결정된다.
HT1 — 니티시논 도입 이전: 급성형은 생후 수개월 내 간부전으로 사망하는 경우가 많았으며, 만성형도 평균 생존 연령이 12세 미만이었다. 간이식이 유일한 치료였을 당시 생존율은 크게 향상되었으나 이식 자체의 위험이 있었다.
HT1 — 니티시논 도입 이후: 니티시논 치료와 저타이로신 식이를 병행한 HT1 환자의 장기 생존율이 현저히 향상되었다. 신생아기 진단 및 조기 치료 시작 코호트에서 무증상 생존 및 정상 성장 발달이 보고된다. 그러나 장기 니티시논 치료에도 불구하고 HCC 발생 위험이 완전히 소멸되지는 않아, 정기적 AFP 및 복부 영상 감시가 평생 필요하다. 니티시논 치료 중 HCC 발생률은 과거 50~80%에서 약 5~10% 수준으로 감소한 것으로 추정된다. 신경병 발작(포르피리아 유사)은 니티시논으로 잘 조절된다.
HT2: 식이 치료 시작 후 각막 병변과 피부 병변이 수개월 내 현저히 호전된다. 지적 장애가 동반된 경우 인지 기능의 완전한 회복은 불확실하다. 조기 치료 시 예후 양호.
HT3: 아형 중 예후가 가장 양호하며, 식이 치료 및 증상 관리로 생활 기능을 유지할 수 있다. 그러나 증례 수가 극히 적어 장기 예후 자료가 충분하지 않다.
타이로신혈증의 예방은 조기 발견과 조기 치료 시작, 그리고 장기 합병증(HCC 포함) 예방을 목표로 한다.
1차 예방: 확진 가족에 대한 유전 상담, 보인자 검사. 이후 임신에서 산전 유전자 진단(융모막 생검 또는 양수 천자를 통한 FAH/TAT/HPD 유전자 검사) 또는 PGT-M을 통한 이환 태아 조기 발견. 특히 HT1 발생률이 높은 지역(퀘벡, 스칸디나비아)에서는 집단 유전 상담이 활발히 이루어진다.
2차 예방(신생아 선별): 신생아 DBS에서 호박산아세톤(SA) 측정을 1차 선별에 포함하면 HT1의 조기 발견률이 획기적으로 향상된다. 선별 양성 시 즉시 확진 검사(혈장 아미노산, 소변 유기산, AFP)를 시행하고 니티시논 치료를 신속히 시작한다. 치료 시작이 이를수록 간 손상 이전 단계에서 개입이 가능하다.
3차 예방(장기 합병증 관리): HT1 환자에서 간세포암 조기 발견을 위한 정기 AFP 측정 및 복부 초음파(6개월 간격), 간 MRI(필요 시) 감시 프로그램이 필수이다. 혈중 SA, 타이로신, AFP를 정기적으로 모니터링하여 니티시논 용량을 최적화한다. 식이 순응도 관리, 신기능·골밀도 추적, 신경병 발작 방아쇠 회피(발열 시 조기 치료, 금식 최소화)가 포함된다.