혈전성 미세혈관병증 (혈전성미세혈관병증)(Thrombotic Microangiopathy)

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1. 역사

혈전성 미세혈관병증(Thrombotic Microangiopathy, TMA)의 역사는 혈전성 혈소판감소성 자반(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP)과 용혈성 요독 증후군(Hemolytic Uremic Syndrome, HUS)이라는 두 주요 임상 증후군의 발견에서 시작된다.

TTP는 1924년 뉴욕의 의사 엘리 모쉬코비츠(Eli Moschcowitz)가 16세 소녀에서 혈소판 감소증, 용혈성 빈혈, 신경계 증상, 발열, 신부전이 함께 나타나는 치명적 증례를 보고하면서 처음 기술되었다. 그는 이 증후군에서 말초 혈관에 혈전이 광범위하게 형성되는 특징적인 병리 소견을 기술하였다. 당시에는 독성 물질에 의한 내피 손상이 원인으로 추측되었다.

HUS는 1955년 스위스 의사 코라드 가써(Conrad Gasser) 등이 급성 신부전, 미세혈관병증 용혈 빈혈, 혈소판 감소증의 3증상이 동반된 소아 증례들을 보고하면서 별도의 증후군으로 인식되었다. 이후 HUS는 대장균 O157:H7의 Shiga 독소(시가 독소)와의 연관성이 1983년 캐나다의 카야스(Karmali) 등에 의해 규명되면서 설사 관련 HUS(D+HUS)와 비전형 HUS(aHUS)로 구분되었다.

TTP 병인의 결정적 돌파구는 1982년 모에이크(Joel Moake) 등이 TTP 환자 혈장에서 초거대 폰 빌레브란트 인자(unusually large vWF multimers, UL-vWF)가 검출됨을 발견하면서 이루어졌다. 이는 vWF를 절단하는 효소가 결핍되어 있음을 시사하였으며, 1998년 두 개의 독립적 연구 그룹(Furlan 등, Tsai 등)이 vWF 절단 금속단백분해효소 ADAMTS13을 동정하고 TTP 환자에서 이 효소의 심한 결핍이 있음을 증명하였다. 2001년에는 ADAMTS13 유전자가 클로닝되었다. 이 발견으로 TTP는 ADAMTS13 결핍에 의한 질환으로 명확히 규명되었다. 비전형 HUS에서는 1990~2000년대에 보체 조절 단백질(CFH, CFI, MCP 등)의 변이가 확인되었고, 2009년 에쿨리주맙(eculizumab, 항C5 단클론항체)이 aHUS 치료제로 FDA 승인을 받았다.

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2. 원인

혈전성 미세혈관병증(TMA)은 단일 질환이 아니라 공통 병리(미세혈관 혈전 + 혈소판 소모 + 미세혈관병증 용혈 빈혈)를 공유하는 여러 임상 증후군의 집합체이다.

혈전성 혈소판감소성 자반(TTP)의 원인: TTP는 ADAMTS13 효소의 심한 결핍(활성도 <10%)에 의해 발생한다. ①후천성(획득성) TTP(전체의 90% 이상): ADAMTS13에 대한 자가항체(IgG)가 ADAMTS13 활성을 억제하거나 ADAMTS13의 신장 제거를 촉진한다. 이 경우를 면역성 TTP(immune-mediated TTP, iTTP)라 한다. ②선천성(유전성) TTP(Upshaw-Schulman 증후군): ADAMTS13 유전자(9q34.2) 양측 대립유전자 변이로 발생하는 상염색체 열성 질환이다.

용혈성 요독 증후군(HUS)의 원인: ①전형 HUS(시가독소 관련, STEC-HUS): 시가독소 생성 대장균(E. coli O157:H7, STEC)이 생산하는 Stx1/Stx2가 신장 내피세포의 Gb3 수용체에 결합하여 단백질 합성 억제, 내피세포 사멸, 보체 활성화를 유발한다. ②비전형 HUS(aHUS): 보체 조절 단백질(인자 H, CFH; 인자 I, CFI; 막 보조 단백질, MCP/CD46; 인자 B, CFB; C3)의 유전자 변이 또는 CFH에 대한 자가항체로 보체 대체 경로의 통제 불능 활성화가 발생한다.

기타 TMA 원인: 임신/출산 관련(임신성 TTP, HELLP 증후군, 산후 aHUS), 약물 유발(사이클로스포린, 타크롤리무스, 미토마이신 C, 쿼닌, 클로피도그렐), 감염(HIV, 폐렴구균, 인플루엔자), 악성 고혈압, 이식 후(장기 이식, 조혈모세포 이식), 자가면역 질환(루푸스, 항인지질 증후군) 등.

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3. 유전학

혈전성 미세혈관병증(TMA)의 유전학은 TTP(ADAMTS13 유전자)와 비전형 HUS(보체 조절 유전자)에서 가장 잘 확립되어 있다.

선천성 TTP(Upshaw-Schulman 증후군)의 유전학: ADAMTS13 유전자는 9번 염색체 장완(9q34.2)에 위치하며 29개의 엑손으로 구성된다. ADAMTS13 단백질은 1,427개 아미노산으로 구성되며 간세포에서 주로 합성된다. 양측 대립유전자의 변이(복합이형접합 변이가 가장 흔함)로 ADAMTS13 활성이 심하게 결핍되면 선천성 TTP가 발생한다. 200개 이상의 병원성 변이가 보고되어 있으며, 점돌연변이, 소결실, 삽입, 스플라이싱 변이 등 다양하다. 이 질환은 상염색체 열성으로 유전되며, 이형접합 보인자는 대개 무증상이다.

비전형 HUS(aHUS)의 유전학: aHUS의 약 50~60%에서 보체 조절 유전자 변이 또는 자가항체가 확인된다. ①인자 H(CFH) 유전자 변이: aHUS의 약 25~30%에서 발생, 보체 조절의 핵심 단백질 결핍 → 대체 경로 과활성화. ②막 보조 단백질(MCP/CD46) 유전자 변이: 약 10~15%. ③인자 I(CFI) 유전자 변이: 약 5~10%. ④인자 B(CFB) 유전자 기능 획득 변이: 약 2%. ⑤C3 유전자 변이: 약 5%. ⑥THBD(thrombomodulin) 유전자 변이: 약 5%. ⑦CFH에 대한 자가항체(anti-CFH): 약 5~10%(소아에서 상대적으로 흔함). 이러한 변이들은 불완전 침투도를 보여, 동일 유전자 변이를 가진 가족에서도 일부만 aHUS가 발현된다.

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4. 일반 역학

혈전성 미세혈관병증(TMA)의 역학은 각 아형마다 크게 다르다.

TTP의 역학: 연간 발생률은 100만 명당 약 3~11명으로 보고된다. 성별로는 여성이 남성보다 약 2~3배 많이 이환되며, 발병 연령 중앙값은 30~50대이다. 흑인에서 백인보다 발생률이 약 3~7배 높다는 보고가 있다. 임신과 연관된 TTP가 전체의 약 12~25%를 차지하며, 임신 중·분만 후에 나타나는 경우가 많다. 재발은 후천성 TTP에서 흔하며, 초기 삽화(episode) 후 약 30~50%에서 재발한다.

aHUS의 역학: 연간 발생률은 100만 명당 약 0.2~2명으로 TTP보다 드물다. 소아와 성인 모두에서 발생하며, 소아에서는 STEC-HUS보다 상대적으로 드물지만, 전체 소아 HUS 중 약 5~10%를 차지한다. 성인 aHUS는 소아보다 드물게 인식되었으나, 에쿨리주맙 도입 이후 성인에서도 적극적 진단이 이루어지고 있다.

STEC-HUS의 역학: 대장균 O157:H7 오염 식품(덜 익힌 육류, 생야채, 오염된 물) 섭취 후 설사 합병증으로 발생하며, 주로 소아(특히 5세 미만)에서 발생한다. 산발적 및 집단 발생(outbreak) 형태로 나타난다. 설사 HUS 환자의 약 5~10%에서 진행한다.

한국의 역학: 국내 TMA 환자 수는 정확히 파악되지 않으나, M31.1 코드(혈전성 미세혈관병증) 및 혈전성 혈소판감소성 자반으로 등록된 환자가 산정특례 V135 기준으로 수백 명 수준일 것으로 추정된다.

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5. 발생기전

혈전성 미세혈관병증(TMA)의 발생기전은 아형에 따라 다르나, 공통적으로 미세혈관 내 혈전 형성, 혈소판 소모, 적혈구의 기계적 파괴가 핵심 병태생리이다.

TTP의 발생기전 — ADAMTS13 결핍: 정상적으로 혈관 내피세포에서 분비된 초거대 vWF(UL-vWF) 중합체는 ADAMTS13에 의해 즉시 절단되어 정상 크기의 vWF 단량체로 분해된다. ADAMTS13이 결핍되면 UL-vWF 중합체가 내피세포 표면에 축적된다. UL-vWF는 일반 vWF보다 혈소판의 GPIb 수용체에 대한 친화력이 훨씬 높아, 혈소판이 과도하게 부착·응집하여 미세혈관을 폐쇄하는 혈소판 혈전(platelet-rich thrombi)을 형성한다. 이 미세혈관 혈전은 주로 뇌, 신장, 심장, 부신 등에서 형성되어 허혈성 장기 손상을 유발한다.

STEC-HUS의 발생기전: Stx1/Stx2는 장 상피세포와 신장 내피세포 표면의 Gb3(globotriaosylceramide) 수용체에 결합하여 세포 내로 유입된 후 리보솜을 불활성화하여 단백질 합성을 억제한다. 신장 내피세포의 파괴로 혈관 내 혈전 형성, 혈소판 소모, 적혈구 파괴가 발생하여 HUS의 3증상이 나타난다. 아동에서 신장 내피세포에 Gb3가 많이 발현되어 신장이 주로 침범된다.

aHUS의 발생기전: 보체 대체 경로(alternative pathway)는 지속적으로 낮은 수준으로 활성화되어 있으며, 정상적으로 인자 H(CFH), 인자 I(CFI), MCP 등의 조절 단백질에 의해 억제된다. CFH 변이 등으로 조절이 불충분해지면 보체가 통제 없이 활성화되어 C3b가 세포 표면에 과도하게 침착되고, 막 공격 복합체(MAC, C5b-9)가 내피세포를 손상시킨다. 손상된 내피는 혈소판 부착·응집과 혈전 형성의 기반이 된다.

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6. 증상

혈전성 미세혈관병증(TMA)의 임상 증상은 공통 증상과 아형별 특이 증상으로 구분된다.

TTP의 임상 증상: 고전적 TTP는 5증상(pentad)으로 기술되었으나, 현재는 5증상 모두를 만족하는 경우가 약 5%에 불과하므로 2증상(혈소판 감소 + 미세혈관병증 용혈 빈혈)만으로도 TTP를 의심하고 치료를 시작해야 한다. ①혈소판 감소증(thrombocytopenia): 피부 자반, 점막 출혈, 드물게 심한 출혈. ②미세혈관병증 용혈 빈혈(MAHA): 피로, 황달, 창백, 파쇄적혈구(schistocyte) 출현. ③신경계 증상: 뇌 미세혈관 혈전에 의한 두통, 의식 변화, 발작, 뇌졸중, 국소 신경 결손. 증상이 변동(fluctuating)하는 것이 특징이다. ④신장 기능 이상: 경미한 혈뇨, 단백뇨, 경도 신기능 저하. ⑤발열.

HUS(STEC-HUS)의 임상 증상: 오염 식품 섭취 후 3~7일의 잠복기를 거쳐 혈성 설사가 시작된다. 설사 발생 후 5~10일 이내에 3증상이 나타난다. ①혈소판 감소증. ②미세혈관병증 용혈 빈혈(피로, 황달, 창백). ③급성 신부전(부종, 핍뇨 또는 무뇨, 고혈압, 요독증 증상).

aHUS의 임상 증상: 설사 없이 발생하는 비전형적 HUS로, STEC-HUS보다 장기 침범이 광범위하다. 신장 침범이 가장 두드러지며, 뇌, 심장, 폐, 위장관, 간에도 침범된다. 임상 경과는 급성 발현에서 만성 재발성 경과까지 다양하다.

공통 증상: 피로, 창백, 황달(용혈 빈혈), 점상 출혈, 자반, 부종, 고혈압, 핍뇨. 갑작스럽고 급격히 진행하는 임상 경과가 모든 TMA에서 공통적이다.

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7. 징후

혈전성 미세혈관병증(TMA)의 이학적 징후와 검사 소견은 TMA의 확인과 아형 감별에 필수적이다.

혈액 검사 소견: 혈소판 감소증(혈소판 수 <100×10⁹/L, 흔히 <30×10⁹/L); LDH(젖산탈수소효소) 현저 상승 — 용혈과 조직 손상의 지표; 총 빌리루빈 상승(간접 빌리루빈 우세); 헤모글로빈 저하(용혈 빈혈); 합토글로빈(haptoglobin) 저하 또는 소실; 직접 쿠움스 검사(DAT) 음성 — 자가면역 용혈 빈혈과의 중요 감별점; 레티쿨로사이트 증가.

말초혈액 도말 검사: 말초혈액 도말(peripheral blood smear)에서 파쇄적혈구(schistocyte)가 1% 이상 확인되는 것이 TMA 진단의 필수 소견이다. 파쇄적혈구는 적혈구가 미세혈관 혈전에 의해 기계적으로 파괴되면서 형성되는 단편화된 적혈구이다.

ADAMTS13 검사: TTP 확인을 위해 ADAMTS13 활성도(<10%가 TTP의 기준)와 ADAMTS13 억제 항체를 측정한다. 이 검사 결과는 치료(혈장 교환술 vs. 에쿨리주맙)를 결정하는 핵심 정보이다.

신기능 지표: 혈청 크레아티닌 상승, BUN 상승, 요소 질소 증가, 전해질 이상. 소변 검사에서 단백뇨, 현미경적 혈뇨.

대장균 검사(STEC-HUS): 대변 배양 검사 및 Shiga 독소 검출(ELISA 또는 PCR), 혈청 항-LPS 항체. 혈성 설사 환자에서 E. coli O157:H7 배양 또는 Stx 검출은 STEC-HUS 진단의 핵심이다.

보체 검사(aHUS): C3 저하, C4 정상(대체 경로 활성화 시 C3 선택적 저하), CFH 수준, 보체 기능 검사(CH50, AH50), CFH 자가항체 측정.

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8. 선별 검사 방법

혈전성 미세혈관병증(TMA)은 수일 내에 생명을 위협하는 응급 상황으로 진행할 수 있으므로, 임상 의심 시 즉각적인 진단 평가가 필수적이다.

즉각 평가 적응증: 혈소판 감소 + 미세혈관병증 용혈 빈혈(직접 쿠움스 음성 용혈)이 동반된 경우; 갑자기 발생한 의식 변화 + 혈소판 감소; 혈성 설사 후 소아에서 핍뇨 + 혈소판 감소; 임산부 또는 산후 여성에서 혈소판 감소 + 용혈 + 신기능 저하.

즉시 시행 검사 항목: 전혈구 검사(혈소판 수 확인); 말초혈액 도말(파쇄적혈구 확인); 혈청 LDH, 빌리루빈(총·직접·간접), 합토글로빈; 직접 쿠움스 검사(DAT); 혈청 크레아티닌, BUN; 소변 검사; ADAMTS13 활성도 및 억제 항체 검사(TTP 감별 — 치료 전 채혈 필수); 대변 배양 및 Shiga 독소 검출(설사 동반 시); 보체 C3, C4, CFH(aHUS 의심 시); 임신 검사(가임기 여성).

ADAMTS13 검사의 긴급 중요성: ADAMTS13 검사는 TTP 확진에 필수적이며, 결과가 나오기 전에도 TTP 의심 시 혈장 교환술을 즉시 시작해야 한다. 검사 결과는 치료 방향(혈장 교환술 지속 vs. 에쿨리주맙 전환)을 결정하는 데 사용된다.

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9. 진단법

혈전성 미세혈관병증(TMA)의 진단은 TMA를 확인하는 단계와 원인 아형을 감별하는 단계로 나뉜다.

TMA 확인 기준: 다음 세 가지 소견이 모두 존재하면 TMA로 진단한다. ①혈소판 감소증(혈소판 <100×10⁹/L 또는 기저치에서 >25% 감소). ②미세혈관병증 용혈 빈혈(MAHA): 말초혈액 도말의 파쇄적혈구(≥1%), 헤모글로빈 저하, LDH 상승, 합토글로빈 저하, 직접 쿠움스 음성. ③장기 손상(신장 기능 저하, 신경계 이상, 위장관 침범 등).

TTP의 진단: ADAMTS13 활성도 <10% 확인. ADAMTS13 억제 항체 양성 시 면역성 TTP(iTTP) 확진. ADAMTS13 유전자 변이 확인 시 선천성 TTP(Upshaw-Schulman) 확진. TTP는 신경계 증상이 두드러지고 신장 침범이 경미한 경우가 많다.

STEC-HUS의 진단: 혈성 설사 + 5세 미만 소아; 대변에서 E. coli O157:H7 배양 또는 Shiga 독소(Stx1/Stx2) 양성. 항LPS 항체 양성으로도 확인 가능.

aHUS의 진단: STEC와 TTP를 배제한 후 진단. 보체 C3 저하, CFH 수준 저하, 보체 유전자 패널(CFH, CFI, MCP, CFB, C3, THBD) 분석, 항CFH 항체. 유전자 변이가 없어도 임상적으로 aHUS로 진단 가능하다.

감별 진단: TTP, STEC-HUS, aHUS 외에 임신 합병증(HELLP 증후군, 임신성 고혈압), 악성 고혈압, 루푸스 TMA, 항인지질 증후군, 파종성 혈관 내 응고(DIC), 약물 유발 TMA 등과 감별이 필요하다.

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10. 치료법

혈전성 미세혈관병증(TMA)의 치료는 아형에 따라 근본적으로 다르므로, 신속한 아형 감별과 즉각적인 치료가 핵심이다.

TTP의 치료: TTP는 응급 치료가 필요하며, ADAMTS13 검사 결과를 기다리지 않고 TTP 의심 즉시 치료를 시작한다. ①혈장 교환술(plasma exchange, PEX): TTP의 1차 표준 치료로, ADAMTS13 자가항체를 제거하고 정상 ADAMTS13을 공급한다. 매일 1~1.5 혈장 용량을 신선동결혈장(FFP)으로 교환하며, 혈소판 수 정상화 및 LDH 정상화 후 2일까지 지속한다. ②면역억제(스테로이드): 프레드니솔론(1 mg/kg/일)을 PEX와 병용하여 자가항체 생산을 억제한다. ③카플라시주맙(caplacizumab): vWF의 A1 도메인에 결합하여 UL-vWF와 혈소판 GPIb의 상호작용을 차단하는 나노보디(nanobody)로, 2018년 EMA, 2019년 FDA 승인. HERCULES 임상시험에서 TTP 관해 달성 시간 단축과 재발 감소 효과가 입증되었다. PEX + 면역억제 + 카플라시주맙의 3병용 요법이 현재 표준이다. ④재발 예방: 리툭시맙(rituximab)이 재발성 iTTP에서 ADAMTS13 자가항체를 생산하는 B세포를 제거하여 재발 예방에 효과적이다.

aHUS의 치료: 에쿨리주맙(eculizumab, 솔리리스) 및 라불리주맙(ravulizumab)(장기 지속형)이 표준 치료이다. 항C5 단클론항체로 보체 대체 경로의 MAC 형성을 차단한다. 투여 전 수막구균 백신 접종이 필수이다.

STEC-HUS의 치료: 지지 치료(수액 보충, 투석, 수혈)가 중심이다. 항생제는 시가 독소 방출을 증가시켜 HUS 진행을 악화시킬 수 있으므로 원칙적으로 투여하지 않는다.

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11. 예후

혈전성 미세혈관병증(TMA)의 예후는 아형과 치료 접근성에 따라 크게 달라진다.

TTP의 예후: 혈장 교환술 도입 이전에는 사망률이 약 85~90%에 달하였으나, 현대 치료(혈장 교환술 + 면역억제 + 카플라시주맙)로 급성기 사망률이 약 5~15%로 감소하였다. 재발이 잦아(약 30~50%) 장기 추적 관찰이 필요하다. 인지 기능 저하, 우울증, 뇌졸중 후유증 등의 장기 신경학적 합병증이 삶의 질을 저하시킨다. ADAMTS13 활성도가 치료 후에도 낮게 유지되는 경우 리툭시맙 예방 치료가 재발 예방에 효과적이다.

STEC-HUS의 예후: 적절한 지지 치료 시 소아 STEC-HUS의 사망률은 약 1~5%이다. 급성기 투석 필요 환자의 약 70~80%에서 신기능이 회복된다. 그러나 장기적으로 약 25~30%에서 고혈압, 단백뇨, 만성 신부전이 지속된다.

aHUS의 예후: 에쿨리주맙 도입 이전에는 5년 내 사망 또는 말기 신부전이 약 50%에서 발생하였다. 에쿨리주맙 치료 이후 신기능 유지 및 회복, 혈소판 정상화, 삶의 질 개선이 보고된다. 에쿨리주맙 치료를 중단하면 약 30~40%에서 재발하므로, 대부분의 환자에서 장기적 또는 무기한 치료를 유지한다.

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12. 예방법

혈전성 미세혈관병증(TMA)의 예방은 아형별로 다르게 접근한다.

TTP 재발 예방: 재발성 iTTP 환자에서 리툭시맙(rituximab) 투여로 ADAMTS13 자가항체 생산 B세포를 제거하면 재발 예방 효과가 있다. ADAMTS13 활성도가 낮게 유지되는(잠재적 relapse 위험) 환자에서 선제적 리툭시맙 투여가 권장된다. 또한 임신과 관련된 TTP(선천성 TTP 포함)에서 임신 중 예방적 혈장 주입이 재발 방지에 사용된다.

aHUS 재발 예방: 에쿨리주맙 치료를 지속하거나 재발 위험이 높은 환자에서 유지한다. 에쿨리주맙 치료 중 수막구균(Neisseria meningitidis) 감염 위험이 증가하므로, 치료 시작 전 수막구균 백신(MenACWY, MenB) 접종과 페니실린 예방 투여가 필수이다.

STEC-HUS 예방: 식품 위생 관리가 핵심이다. 쇠고기(특히 갈아서 만든 육류)는 내부까지 완전히 익혀 섭취하고, 생채소·과일은 충분히 세척한다. 오염 의심 물은 끓여서 사용하고, 손 위생을 철저히 한다. 집단급식 시설에서의 교차 오염 방지 관리가 중요하다.

임신 관련 TMA 예방: 임산부에서 TTP나 aHUS 병력이 있는 경우 산전 관리를 류마티스·혈액내과 전문의와 협진하고, 임신 중 정기적으로 혈소판 수와 ADAMTS13 활성도를 모니터링한다.

환자 교육: 갑작스러운 멍·점상 출혈, 황달, 극심한 피로, 두통·의식 변화, 소변량 감소 등 TMA 재발 징후 발생 시 즉시 응급실을 방문하도록 교육한다.

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