ICD-10: D69.1 | 동의어: 혈소판 기능 장애, 혈소판 기능이상증, Platelet function disorder, Qualitative platelet disorder
혈소판의 기능 이상에 의한 출혈 질환에 대한 인식은 20세기 초부터 시작되었다. 1918년 글란즈만(Glanzmann)이 혈소판 수는 정상이지만 응집 기능이 소실된 혈소판무력증을 최초 기술한 것이 혈소판병증 개념의 시발점이 되었다. 이후 1960년대 이전까지는 혈소판 기능 이상 질환을 '혈소판병증(thrombocytopathy)'이라는 통칭적 용어로 분류하였다.
1960~1970년대에 Born과 O'Brien 등에 의해 광 집합혈소판응집계(light transmission aggregometry, LTA)가 개발되면서 혈소판 기능 이상의 세부 분류가 가능해졌다. 이후 혈소판 막 당단백(GP) 분석, 과립 성분 분석, 신호전달 경로 연구가 발전하면서 다양한 혈소판병증의 분자적 기전이 규명되었다.
1990~2000년대에 분자유전학 기법이 도입되면서 유전성 혈소판병증의 분자적 분류가 체계화되었다. 현재 혈소판병증은 결함 부위에 따라 막 수용체 결함, 과립 결함, 신호전달 결함, 분비 결함, 프로응고 활성 결함으로 세분된다.
한국에서는 1990년대 이후 혈소판 기능 검사 인프라가 강화되면서 유전성 혈소판병증 진단 사례가 증가하고 있다. 대부분의 경우 이차성(후천성) 혈소판 기능 이상이 더 흔하며, 유전성 혈소판병증은 희귀질환 범주에 속한다.
유전성 혈소판병증은 혈소판 기능에 관여하는 다양한 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.
| 범주 | 대표 질환 | 원인 유전자 |
|---|---|---|
| 막 수용체 결함 | 글란즈만혈소판무력증 | ITGA2B, ITGB3 |
| 막 수용체 결함 | 베르나르-술리에 증후군 | GP1BA, GP1BB, GP9 |
| 막 수용체 결함 | P2Y12 수용체 결핍 | P2RY12 |
| 알파과립 결함 | 회색혈소판증후군 | NBEAL2 |
| 치밀과립 결함 | 헤르만스키-푸들락 증후군 | HPS1-11 |
| 치밀과립 결함 | 체디악-히가시 증후군 | LYST |
| 프로응고 활성 결함 | 스콧 증후군 | TMEM16F(ANO6) |
후천성 혈소판병증은 유전성보다 훨씬 더 흔하다. 주요 원인으로는 약물(아스피린, NSAIDs, 클로피도그렐, 티카그렐러), 요독증(만성 신부전), 간경변증, 이상단백혈증(다발성 골수종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증), 골수증식성 종양, 체외 순환 등이 포함된다.
유전성 혈소판병증은 질환의 종류에 따라 다양한 유전 방식을 보인다. 상염색체 열성(글란즈만혈소판무력증, 베르나르-술리에 증후군, 대부분의 저장 풀 결핍), 상염색체 우성(일부 혈소판 신호전달 결함), X-연관(저장 풀 결핍 일부) 등이 있다.
| 질환 | 유전자(위치) | 유전 방식 | 주요 특징 |
|---|---|---|---|
| 글란즈만혈소판무력증 | ITGA2B(17q21.31), ITGB3(17q21.32) | AR | GPIIb/IIIa 결핍 |
| 베르나르-술리에 증후군 | GP1BA(17p13.2), GP1BB(22q11.21), GP9(3q21.3) | AR | 거대혈소판, GPIb 결핍 |
| 회색혈소판증후군 | NBEAL2(3p24.3) | AR | 알파과립 결핍 |
| 헤르만스키-푸들락 증후군 | HPS1-11 | AR | 알비노증, 폐섬유증 |
| P2Y12 수용체 결핍 | P2RY12(3q24) | AR | ADP 응집 선택적 소실 |
| 스콧 증후군 | TMEM16F(12q12) | AR | 프로응고 인지질 노출 장애 |
NGS 패널 검사 도입으로 기존에 진단이 어려웠던 복합 혈소판병증의 분자적 원인 규명이 가능해졌다. 혈소판 기능 장애 NGS 패널은 30개 이상의 원인 유전자를 동시에 분석할 수 있다.
유전성 혈소판병증의 정확한 유병률은 질환 유형에 따라 다르며, 전반적으로 희귀하다. 글란즈만혈소판무력증 약 1/1,000,000, 베르나르-술리에 증후군 약 1/1,000,000, 저장 풀 결핍은 상대적으로 더 흔하여 약 1/50,000으로 추정된다.
후천성 혈소판병증은 매우 흔하다. 아스피린 사용 인구만을 고려하더라도 전체 성인 인구의 상당 비율이 일시적 혈소판 기능 이상을 경험한다. 만성 신부전 환자의 약 50%, 간경변 환자의 상당 비율에서 혈소판 기능 저하가 관찰된다.
국내에서는 후천성 혈소판 기능 이상이 약물(항혈소판제), 만성 질환(신부전, 간질환) 등의 원인으로 많이 발생한다. 유전성 혈소판병증은 희귀질환으로 분류되며 정확한 역학 통계는 부족하나, 희귀질환 등록 시스템에서 점차 체계화되고 있다.
혈소판 기능 장애는 손상 부위에 따라 여러 단계에서 발생할 수 있다.
혈소판병증의 증상은 혈소판 기능 이상의 종류와 정도에 따라 다르지만, 공통적으로 점막 출혈이 특징적이다. 비출혈(epistaxis), 피부 멍(ecchymosis), 구강 잇몸 출혈, 월경 과다(menorrhagia), 수술/외상 후 과다 출혈, 위장관 출혈 등이 나타난다.
신체 검진에서 점상출혈, 자반, 멍이 관찰되며, 간비장비대(일부 유전성 증후군), 창백(만성 출혈로 인한 빈혈), 알비노증(헤르만스키-푸들락 증후군, 체디악-히가시 증후군)이 발견될 수 있다.
혈소판 수는 대부분 정상이나 베르나르-술리에 증후군, 회색혈소판증후군에서는 경미한 감소 및 거대혈소판이 관찰된다. 출혈 시간 및 PFA-100/200 폐쇄 시간이 연장된다. 혈소판 응집 검사(LTA)에서 결함 부위에 따라 특정 응집제에 선택적 반응 감소가 나타난다.
거대혈소판(베르나르-술리에 증후군, 회색혈소판증후군), 혈소판 내 과립 감소(회색혈소판증후군), 거대 과립 호중구(체디악-히가시 증후군) 등이 특이 소견으로 나타난다.
정상 혈소판 수에도 불구하고 점막 출혈이 반복되는 환자, 출혈 시간이 연장된 환자, 소아 시기부터 시작된 재발성 출혈력, 유사 증상을 가진 가족력이 있는 경우 혈소판병증을 의심해야 한다.
전혈구 검사(CBC), 혈소판 수, 말초혈액 도말 검사를 우선 시행한다. 혈소판 기능 분석기(PFA-100/PFA-200) 검사는 혈소판 기능 이상의 간편한 1차 선별 도구로 활용된다. 응고 검사(PT, aPTT)로 응고인자 이상을 배제한다.
약물 복용력(아스피린, NSAIDs, 항혈소판제) 청취, 신기능 및 간기능 검사, 단클론 단백 검사를 통해 후천성 혈소판 기능 이상을 배제해야 한다.
LTA는 혈소판 기능 이상 진단의 표준 검사이다. ADP, 에피네프린, 콜라겐, 아라키돈산, 리스토세틴 등 다수의 응집제를 사용하여 응집 패턴을 분석함으로써 결함 단계를 추정한다.
막 당단백 발현(CD41/GPIIb, CD61/GPIIIa, CD42b/GPIb, CD49b/GPVI)을 정량화한다. 활성화 마커(PAC-1, P-셀렉틴/CD62P)를 이용하여 활성화 반응을 평가한다.
투과전자현미경(TEM)으로 혈소판 초미세구조 및 과립 수, 형태를 평가한다. 치밀과립 결핍은 마우리 염색(mepacrine staining)으로 확인한다. ATP 방출 검사(루미노메트릭 응집계)로 치밀과립 방출 기능을 평가한다.
의심 질환에 맞는 유전자 패널(혈소판 기능 장애 NGS 패널)을 시행하여 원인 유전자 변이를 확인한다. Sanger 염기서열 분석으로 특이 변이 확인, MLPA로 결실/중복을 검출한다.
후천성 혈소판 기능 이상에서는 원인 약물 중단, 요독증 치료(투석), 원인 질환 치료가 우선이다. 유전성의 경우 기저 질환 자체의 치료는 제한적이다.
트라넥사믹산(Tranexamic acid)은 경미한 출혈의 1차 치료 및 시술 전 예방적 사용에 활용된다. 점막 출혈, 치과 시술, 소수술 전 사용이 권고된다.
저장 풀 결핍, 일부 혈소판 신호전달 결함 환자에서 DDAVP가 효과적일 수 있다. 응고인자 VIII, vWF 방출을 통해 지혈을 개선한다.
중증 또는 생명 위협적 출혈, 수술 시 혈소판 수혈을 시행한다. 반복 수혈 시 동종항체 생성을 최소화하기 위해 HLA 일치 혈소판, 백혈구 제거 혈소판을 사용한다.
혈소판 수혈에 내성이 생기거나 항체가 형성된 경우 rFVIIa를 사용한다. 글란즈만혈소판무력증, 베르나르-술리에 증후군 등 주요 유전성 혈소판병증에서 유효성이 입증되어 있다.
헤르만스키-푸들락 증후군: 폐섬유증 진행 시 nintedanib(FDA 승인) 사용. 체디악-히가시 증후군, 일부 저장 풀 결핍: 동종 조혈모세포이식(HSCT)이 근치적 치료 가능.
후천성 혈소판병증은 원인 교정 시 대부분 예후 양호하다. 유전성 혈소판병증의 예후는 질환 유형에 따라 다르다. 순수 응집 결함(글란즈만혈소판무력증 등)은 적절한 관리로 정상 수명에 가까운 예후를 보일 수 있다.
헤르만스키-푸들락 증후군은 폐섬유증 합병증으로 인해 50대에 사망하는 경우가 많다. 체디악-히가시 증후군은 림프조직구증식증(accelerated phase) 발생 시 HSCT 없이는 예후 불량하다.
반복 수혈 후 동종항체 생성 시 수혈 내성이 발생하며 치료 선택지가 제한되어 예후에 부정적 영향을 미친다.
아스피린, NSAIDs, 클로피도그렐 등 혈소판 기능 저하 약제 복용을 피해야 한다. 불가피하게 사용해야 할 경우 혈액 전문의와 상의하여 대체 약제를 검토한다.
유전성 혈소판병증의 가족력이 있는 경우 유전 상담을 통해 보인자 여부 확인 및 임신 계획 수립이 필요하다. 산전 유전자 검사(PGT-M, CVS, 양수 천자)가 가능한 경우 활용한다.
만성 신부전 환자에서는 신기능 관리 및 투석 최적화로 요독증성 혈소판 기능 이상을 최소화한다. 의인성 혈소판 기능 이상(약물)은 정기적인 약제 검토로 예방한다.