ICD-10: D76.3 | 동의어: 로자이-도르프만병 (Rosai-Dorfman disease, RDD), SHML, 대량림프절병증을 동반한 동조직구증
심한 림프선병증을 동반한 동조직구증, 즉 로자이-도르프만병(Rosai-Dorfman disease, RDD)은 1969년 Juan Rosai와 Ronald Dorfman이 4명의 환자를 처음 기술하면서 독립된 임상병리학적 실체로 확립되었다. 이들은 경부 림프절의 대량 비대, 림프절 동(sinus) 내 거대 조직구의 증식과 특징적인 임파구 탐식(emperipolesis) 소견을 보고하며 이 질환을 명명하였다.
Rosai와 Dorfman의 기술 이전에도 유사 병변이 개별적으로 보고된 바 있었으나, 독립된 질환으로 분류되지 않았었다. 1972년 Rosai와 Dorfman은 더 많은 증례를 분석하여 SHML이라는 명칭을 공식적으로 제안하였다. 이후 림프절 외 병변 및 다양한 임상 아형에 대한 보고가 축적되면서 RDD의 임상 스펙트럼이 넓어졌다.
2016년 Histiocyte Society의 새로운 조직구 질환 분류에서 RDD는 'R군'에 포함되었다. 2016년 이후 RDD 일부 사례에서 KRAS, NRAS, MAP2K1, ARAF 등 MAPK 경로 체세포 돌연변이가 발견되어, RDD가 완전한 반응성 질환이 아닌 일부 클론성 증식 특성을 가질 수 있음이 제안되었다.
RDD의 정확한 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 전통적으로 반응성(reactive) 조직구 증식 질환으로 분류되었으나, 최근 MAPK 경로 돌연변이 발견으로 일부 클론성 기전도 관여하는 것으로 이해된다.
EBV, HHV-6, 파르보바이러스 B19 등 바이러스 감염이 RDD 발병의 유발 인자로 제안된다. 그러나 이들 바이러스와의 인과 관계는 완전히 확립되지 않았다. 일부 사례에서 세균 감염 후 발병이 보고된다.
RDD는 자가면역 용혈성 빈혈, SLE, 류마티스 관절염 등 자가면역 질환과 동반되는 경우가 보고된다. 면역 조절 이상이 발병에 기여하는 것으로 추정된다. IgG4 연관 질환과의 중복 또는 감별이 필요한 경우도 있다.
RDD 사례 중 일부에서 KRAS, NRAS(RAS 원암유전자), MAP2K1(MEK1), ARAF 등 MAPK 신호 경로의 체세포 돌연변이가 발견된다. 이러한 돌연변이는 RDD의 일부가 순수한 반응성이 아닌 클론성 증식임을 시사하며, BRAF 억제제 등 표적 치료 적용 가능성을 열어준다.
RDD는 가족성 발생이 드물며 명확한 유전 소인이 확립되어 있지 않다. 산발성(sporadic)으로 발생하는 것이 원칙이다.
일부 RDD 사례에서 IgG4 연관 질환(IgG4-RD)과 유사한 조직 소견 및 혈청학적 특성이 관찰된다. 두 질환 간의 유전적 연관은 현재까지 명확히 규명되지 않았다.
RDD는 희귀 질환으로, 전 세계적으로 수천 건의 증례만 보고되어 있다. 정확한 발생률은 알려져 있지 않으나, 연간 전 세계 발생 건수는 매우 드물 것으로 추정된다.
RDD는 모든 연령에서 발생할 수 있으나, 주로 20세 이하 소아·청소년 및 젊은 성인에서 빈발한다. 첫 10년 내에 발병하는 경우도 드물지 않다. 성별 분포에서 남성이 약간 더 흔하다는 보고가 있다.
한국에서 RDD는 매우 드물게 보고되며, 국내 병리학·혈액종양학 학술지에 산발적 증례 보고가 있다. 경부 림프절 비대를 주 증상으로 처음 발견되는 경우가 많으며, 조직 생검을 통해 확진된다.
RDD의 핵심 병기전은 림프절 동(lymph node sinus) 및 다양한 조직 내에서 S100 양성 대형 조직구가 비정상적으로 증식하고 침윤하는 것이다. 이 조직구는 RDD 조직구(Rosai-Dorfman histiocyte)라 불리며, 세포질 내에 완전한 형태의 림프구, 형질세포, 적혈구 등을 포함하는 임파구 탐식(emperipolesis) 현상이 특징적이다.
Emperipolesis는 하나의 살아있는 세포(탐식하는 조직구)의 세포질 내에 다른 완전한 형태의 살아있는 세포(림프구 등)가 통과하거나 위치하는 현상으로, 일반적인 식균(phagocytosis)과 구별된다. Emperipolesis는 RDD의 병리 진단에 핵심적 특징이다.
일부 RDD에서 KRAS, MAP2K1 등 MAPK 경로 활성화 돌연변이가 발견되어, ERK 신호 전달 과활성화에 의한 조직구 증식이 기전으로 제안된다. 이는 RDD의 치료 표적으로서의 BRAF/MEK 억제제 활용 가능성을 제시한다.
RDD의 가장 특징적인 증상은 경부 림프절의 대량 비대(massive cervical lymphadenopathy)이다. 양측성, 무통성 경부 림프절 비대가 전형적이며, 림프절은 수 cm에서 수십 cm까지 커질 수 있다.
발열, 야간 발한, 체중 감소, 피로, 전신 불쾌감이 동반될 수 있으나 항상 나타나지는 않는다.
RDD의 약 25~40%에서 림프절 외 병변이 발생한다. 주요 침범 부위별 증상: 피부(가장 흔한 림프절 외 병변): 무통성 구진·결절·반. 중추신경계: 두통, 경련, 신경학적 결손(두개강 내 침범 시). 부비동/상기도: 코 막힘, 코피, 시력 이상(안와 침범 시). 골, 신장, 간, 비장, 고환, 갑상선 침범 가능.
경부(양측성), 액와부, 서혜부 림프절 비대가 주된 신체 소견이다. 림프절은 탄성, 이동성이 있고 무통성인 것이 특징이다. 비장비대, 간비대가 일부 환자에서 관찰된다.
백혈구 증가(호중구 증가증), 정구성 정색소성 빈혈, ESR 및 CRP 상승. 혈청 면역글로불린 상승(다클론성 고감마글로불린혈증). 자가면역 용혈성 빈혈 소견(직접 쿰스 검사 양성, 빌리루빈 상승, LDH 상승): 일부 환자에서 관찰.
림프절 생검의 병리 조직학적 소견이 진단의 핵심이다.
| 소견 | 특징 |
|---|---|
| 세포학적 특징 | 대형 조직구(RDD 조직구)가 림프절 동에 광범위하게 침윤 |
| Emperipolesis | 조직구 세포질 내 완전한 림프구, 형질세포, 적혈구 포함 |
| 배경 조직 | 섬유화 및 형질세포 침윤 |
| 면역조직화학 | S100+ 강양성, CD68+, CD163+, CD1a-, langerin- |
소아 및 젊은 성인에서 수주~수개월에 걸쳐 진행하는 무통성 대량 경부 림프절 비대가 있는 경우 RDD를 감별 진단에 포함한다. 특히 발열, 야간 발한, 다클론성 고감마글로불린혈증이 동반된 경우 의심도가 높아진다.
전혈구검사, ESR, CRP, 혈청 단백 전기영동(SPEP)으로 고감마글로불린혈증 여부 확인. 자가항체 검사(ANA, RF, 항적혈구 항체)로 동반 자가면역 질환 평가. LDH, 요산, 베타2-마이크로글로불린 검사로 림프종 가능성 평가.
경부 초음파로 림프절 비대의 범위 및 특성을 일차 평가한다. 림프절 외 침범 의심 시 CT 또는 MRI를 시행한다.
RDD의 확진은 림프절 또는 침범 조직의 생검에 의한 병리 조직학적 진단이다. 핵심 소견: 림프절 동 내 대형 조직구 증식 및 emperipolesis(세포 내 림프구 포함). 면역조직화학에서 S100 강양성, CD68 양성, CD1a 음성, langerin 음성을 확인하여 랑게르한스세포 조직구증과 감별한다.
재발성 또는 치료 불응성 RDD에서 KRAS, MAP2K1, ARAF 등 MAPK 경로 돌연변이 분석을 위한 NGS 패널 검사가 표적 치료 결정에 도움이 된다.
악성 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종), 랑게르한스세포 조직구증, 반응성 림프절 비대(EBV, CMV 등), 결핵성 림프절염, IgG4 연관 질환 등과 감별이 필요하다.
RDD의 대부분(특히 림프절 형태)은 수개월~수년에 걸쳐 자연 소실(spontaneous remission)되는 경향이 있어, 무증상 환자에서는 경과 관찰이 가장 선호되는 관리 방법이다.
증상이 있거나 중요 장기가 침범된 경우 코르티코스테로이드가 일차 치료로 사용된다. 일부 환자에서 병변 크기 감소 및 증상 완화에 효과가 있으나 장기 관해 효과는 제한적이다.
중요 구조물을 압박하거나 미용적 문제가 있는 경우 수술적 절제를 시행할 수 있다. 특히 뇌 내 RDD 또는 안와 침범에서 수술적 감압이 필요할 수 있다.
메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 클라드리빈(2-CDA), 빈블라스틴 등 면역억제제 및 화학요법제가 불응성 RDD에 사용된 증례가 보고된다. MAPK 경로 돌연변이 확인 시 BRAF 억제제(베무라페닙) 또는 MEK 억제제(트라메티닙) 표적 치료를 고려한다. 방사선 치료는 국소 불응성 병변에 적용 가능하다.
RDD의 예후는 대체로 양호하다. 림프절 형태의 전형적 RDD는 수개월~수년 후 자연 소실되는 경우가 많으며, 생명을 위협하는 경우는 드물다.
면역결핍(HIV 감염, 자가면역 질환 동반), 중요 장기 침범(신장, 간, 폐, 중추신경계), 림프종 등 악성종양 동반, 치료에 대한 반응 부재가 예후를 악화시킨다. 사망률은 약 5~10%로, 주로 중요 장기 기능 부전 또는 동반 악성종양에 의한다.
일부 환자에서 수년 후 재발이 발생할 수 있으며, 특히 림프절 외 형태에서 재발 빈도가 높다.
RDD는 원인이 불명확하여 특이적 예방법이 없다.
EBV, HHV-6 등 RDD와 연관이 보고된 바이러스 감염을 예방하기 위한 일반적 위생 조치가 권고된다. 면역억제 환자에서 EBV, CMV 등 기회 바이러스 감염 예방과 모니터링을 시행한다.
무통성 대량 림프절 비대로 내원한 환자에서 조기에 생검을 시행하여 악성 림프종 등 치명적 질환을 배제하고, RDD 확진 후 정기적 영상 추적으로 재발 및 합병증을 조기에 발견한다. 동반 자가면역 질환이나 악성종양 가능성을 주기적으로 평가한다.