| 기본 분류 정보 | |
|---|---|
| ICD-10 | E77.1 |
| 산정특례코드 | V117 |
| 한글 주명 | 시알산증 (뮤코지질증 I형) |
| 동의어 | 시알산증[뮤코지질증 I], 뮤코지질증 I형, 시알리다제 결핍증, 신경아미니다제-1 결핍증, Sialidosis, Mucolipidosis I, Neuraminidase-1 deficiency |
| 1. 역사 | 2. 원인 |
| 3. 유전학 | 4. 일반역학 |
| 5. 발생기전 | 6. 증상 |
| 7. 징후 | 8. 선별검사방법 |
| 9. 진단법 | 10. 치료법 |
| 11. 예후 | 12. 예방법 |
| 13. 참고문헌 | |
시알산증(sialidosis)은 리소좀 뉴라미니다제(neuraminidase, sialidase)의 결핍으로 발생하는 글리코프로테인 저장 질환이다. '뮤코지질증 I형'이라는 명칭은 1960년대 초 점액다당류증과 유사하지만 소변 GAG 배설이 정상인 일련의 환자군을 기술하기 위해 사용되었다가, 이후 이 명칭이 점액다당류증과 지질증의 특징을 모두 가진 질환 군을 포괄하는 개념으로 사용되었다. 실제 시알산증의 특이적 생화학 결함인 라이소솜 뉴라미니다제-1 결핍은 1977년 Cantz와 Gehler에 의해 규명되었고, 이어서 당단백질로부터 유리된 시알릴올리고당류(sialyl oligosaccharides)의 소변 내 배설 증가가 확인되었다.
임상적으로는 1978년 Lowden과 O'Brien에 의해 증상의 경중에 따라 두 가지 표현형—Type I(비이상성, 체리홍반/근간대경련형)과 Type II(이상성, 중증 영아형)—으로 분류되는 체계가 정립되었다. 원인 유전자 NEU1의 클로닝은 1996년 Bonten 등에 의해 이루어졌으며, 이후 다양한 병원성 변이가 보고되었다. NEU1이 카텝신 A(cathepsin A, PPCA)와의 복합체 형성을 통해 리소좀에서 안정화된다는 사실이 밝혀지면서 발생기전에 대한 이해가 심화되었다.
시알산증은 리소좀 시알리다제(lysosomal sialidase, 뉴라미니다제-1, NEU1, EC 3.2.1.18)의 유전적 결핍으로 발생한다. NEU1은 당단백질과 당지질의 시알산(N-acetylneuraminic acid, NANA) 잔기를 절단하는 역할을 담당한다. 이 효소가 결핍되면 시알릴올리고당류(sialylated oligosaccharides), 시알릴당펩티드(sialylglycopeptides) 등의 기질이 리소좀 내에 축적되고, 소변으로의 배설도 증가한다.
NEU1은 리소좀 내에서 카텝신 A(PPCA, coded by CTSA gene) 및 베타-갈락토시다제(coded by GLB1 gene)와 함께 다효소 복합체(multienzyme complex)를 형성하며, 이 복합체 내에서 NEU1은 카텝신 A에 의해 안정화되고 활성화된다. 따라서 CTSA 유전자 돌연변이에 의한 카텝신 A 결핍은 NEU1과 베타-갈락토시다제 모두의 이차 결핍을 초래하는 갈락토시알리도시스(galactosialidosis)를 유발하며, 이는 시알산증과 감별해야 한다.
NEU1 유전자의 병원성 변이에 의해 직접적으로 발생하는 것이 시알산증이며, 상염색체 열성으로 유전된다.
NEU1 유전자는 염색체 6p21.33에 위치하며, 6개의 엑손으로 구성된다. 지금까지 100종 이상의 병원성 변이가 보고되어 있으며, 미스센스 돌연변이가 가장 흔하다. 일부 변이는 표현형과의 상관관계가 알려져 있다. p.F260Y, p.L270F 등의 변이는 Type II 중증 표현형과 연관되는 경향이 있고, p.G243R, p.R47W 등은 Type I의 상대적으로 경한 표현형과 연관된다.
이탈리아에서 여러 창시자 돌연변이가 보고되어 있으며, 일본에서도 특정 변이가 비교적 높은 빈도로 관찰된다. 모든 환자에서 유전 방식은 상염색체 열성이며, 형제 재발 위험은 25%이다. 산전 진단은 CVS 또는 양수천자 후 효소 활성 측정 또는 분자 분석으로 가능하다. 착상전 유전자 진단(PGT-M)도 선택 가능하다.
시알산증은 세계적으로 매우 드문 질환이다. 정확한 발생률은 알려져 있지 않으나, 출생아 수십만 명당 1명 수준으로 추정된다. 문헌에 보고된 환자 수는 수백 명 수준이다. 이탈리아, 일본, 중동 지역에서 비교적 많은 환자가 보고되어 있다. 이탈리아에서는 창시자 돌연변이에 의한 지역적 집적이 보고된 바 있다.
성별 차이는 없으며 남녀 동등하게 발생한다. Type I은 청소년기~성인기에 증상이 발현되며, Type II는 태아기부터 중증 증상이 나타나는 형태도 포함한다. Type II의 선천형(congenital type)은 태아수종으로 발현되어 신생아기 사망에 이르는 경우가 있다. Type II의 영아형(infantile type)은 영아기~소아기 초기에 진단되며, Type I은 청소년기~성인기에 걸쳐 진단된다.
NEU1 효소는 당단백질 및 당지질의 시알산 잔기(N-acetylneuraminic acid, sialic acid)를 절단하는 역할을 한다. 효소 결핍 시, 시알산이 결합된 올리고당류와 당펩티드가 리소좀 내에서 분해되지 못하고 축적된다. 이 기질들은 소변으로도 배설이 증가하며, LC-MS/MS 분석으로 특징적인 배설 패턴을 확인할 수 있다.
NEU1은 리소좀 내에서 카텝신 A(PPCA), 베타-갈락토시다제와 다효소 복합체를 형성한다. 이 복합체는 리소좀막에 결합하여 기능하며, NEU1 활성은 카텝신 A에 의한 단백질 처리 및 안정화에 의존한다. NEU1 결핍은 이 복합체의 구조적 완결성에도 영향을 미쳐 베타-갈락토시다제 활성의 이차적 감소를 유발할 수 있다.
신경계에서 시알릴올리고당류의 축적은 뉴런 기능 저하와 세포사멸을 촉진하여 신경퇴행, 운동 실조, 근간대경련을 야기한다. Type I(체리홍반/근간대경련형)에서는 소뇌-척수 회로 및 망막 세포의 리소좀 기능 장애가 주된 신경학적 증상을 설명한다. Type II에서는 전신 조직 침범이 두드러져 간비종대, 골격계 이상, 심각한 발달 지연이 나타난다.
시알산증은 임상적으로 두 가지 표현형으로 구분된다.
청소년기 또는 성인기 초기(10~30세)에 발병하는 비교적 경한 형태이다. 주요 증상은 진행성 시력 저하, 황반 체리홍반(cherry red spot), 근간대경련(myoclonus), 운동 실조(ataxia), 경련 발작이다. 지적 기능은 일반적으로 정상이거나 경미하게 감소한다. 안면 특징(거친 얼굴), 골격계 이상, 간비종대는 거의 없거나 매우 경미하다. 근간대경련은 점차 심해지며, 고의도 동작(action) 또는 자극(reflex)에 의해 유발된다.
영아기 또는 태아기부터 발현하는 중증 형태이다. 선천형(congenital type)은 태아수종, 복수, 간비종대로 산전 또는 신생아기에 나타난다. 영아형(infantile type)은 생후 수개월 내에 거친 안면, 간비종대, 지적장애, 경련, 성장 지연이 나타나고, 황반 체리홍반도 관찰된다. 방사선학적 다발성 골이영양증도 나타날 수 있다. 전반적인 심각한 발달 지연이 특징적이다.
Type I의 가장 특징적인 안과 소견이다. 안저 검사에서 황반 중심부 주변 망막의 창백화 대비로 황반이 붉게 두드러져 보이는 소견으로, 신경절 세포 내 리소좀 기질 축적에 의한 것이다. 체리홍반은 Tay-Sachs병, 니만-피크병, 갈락토시알리도시스 등 다른 리소좀 저장 질환에서도 나타나므로 감별 진단이 필요하다.
Type I에서 가장 두드러지는 신경학적 소견으로, 특히 사지의 대근육군에 영향을 미치는 자발적 또는 자극 유발성 근간대경련이 특징적이다. 근간대경련은 점차 심해져 보행과 일상 활동을 방해한다. 이 증후군은 'cherry red spot-myoclonus syndrome'이라고도 불린다.
Type II에서는 거친 안면, 큰 혀, 낮은 콧등이 관찰된다. Type I에서는 이러한 체성 특징이 거의 없다.
운동 실조, 추체로 징후(과반사, 바빈스키 양성), 진행성 운동 장애가 나타난다. 뇌 MRI에서 소뇌 위축이 관찰될 수 있다. 청력 소실(감각신경성)도 동반되는 경우가 있다.
시알산증에 대한 신생아 선별검사 프로그램은 아직 표준화되지 않았다. 소변 올리고당류 분석이 가장 유용한 1차 선별 방법이다. 시알산증 환자의 소변에서 시알릴올리고당류(sialylated oligosaccharides)의 배설이 현저히 증가하며, 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 LC-MS/MS로 분석할 수 있다. 특징적인 소변 올리고당류 패턴은 다른 글리코프로테인 저장 질환과의 감별에도 도움이 된다.
Type I의 경우, 성인기에 설명되지 않는 황반 체리홍반과 근간대경련이 복합된 환자를 접했을 때 반드시 리소좀 저장 질환을 의심하고 소변 올리고당류 분석과 백혈구 시알리다제 활성 측정을 진행해야 한다. Type II의 경우, 비면역성 태아수종 감별 진단에 시알산증이 포함되어야 하며, 신생아기의 간비종대와 특이 안면 소견으로 의심 시 즉시 효소 검사를 시행해야 한다.
갈락토시알리도시스(galactosialidosis, PPCA 결핍)는 시알리다제와 베타-갈락토시다제 모두의 이차적 결핍을 보이므로, 두 효소 활성을 동시에 측정하여 감별한다.
확진은 백혈구 또는 배양 섬유아세포에서 시알리다제(NEU1) 활성이 현저히 저하되어 있음을 증명함으로써 이루어진다. 형광 기질(4-methylumbelliferyl-N-acetylneuraminic acid, 4-MU-NeuAc)을 이용한 형광측정법이 표준이다.
NEU1 유전자 염기서열 분석(Sanger 또는 NGS 패널)으로 양쪽 대립유전자의 병원성 변이 확인. 진단 확정 및 산전 진단, 예후 상담에 필수적이다.
현재 시알산증에 대한 승인된 특이적 치료제는 없으며, 치료는 증상 완화를 목표로 한 지지 요법이 중심이다.
Type I에서 근간대경련의 조절이 가장 중요한 치료 목표이다. 발프로산(valproic acid)이 1차 선택 약제로 사용되며, 레베티라세탐, 클로나제팜, 피라세탐 등이 보조적으로 사용된다. 브로마제팜(bromazepam)과 같은 벤조디아제핀 계열도 근간대경련 감소에 도움이 된다. 항경련제 선택 시 근간대경련을 악화시킬 수 있는 약제(카르바마제핀, 페니토인, 비가바트린 등)는 피해야 한다.
효소대체요법(ERT) 연구가 동물 모델에서 이루어지고 있으나 임상 단계 진입은 아직 이루어지지 않았다. NEU1과 PPCA 복합체를 이용한 안정화 전략, AAV 기반 유전자 치료도 연구 단계에 있다.
시알산증의 예후는 표현형에 따라 크게 다르다. Type I은 비교적 완만한 경과를 보여 성인기에 진단 후 수십 년간 생존하는 경우도 있으나, 진행성 근간대경련과 운동 실조로 인해 보행 능력 소실, 낙상에 의한 외상, 연하 곤란 등이 점차 기능을 저하시킨다. 인지 기능은 상대적으로 보존되는 경향이 있다.
Type II 선천형은 대부분 신생아기 또는 영아 초기에 사망한다. Type II 영아형은 심한 발달 지연과 진행성 신경퇴행으로 10대 이전에 사망하는 경우가 많다. 주요 사망 원인은 흡인성 폐렴, 호흡 부전, 심부전이다. 근간대경련에 의한 낙상 외상과 사레 들림에 의한 흡인도 중요한 이환 원인이다. 현재 치료적 개입이 제한적이므로, 다학제적 지지 관리를 통한 합병증 예방이 삶의 질 유지에 가장 중요하다.
시알산증은 상염색체 열성 유전으로, 1차 예방의 핵심은 유전상담과 산전 진단이다. 형제 재발 위험은 25%이며, 부모 보인자 검사 및 산전 진단(CVS 또는 양수천자 후 효소 활성 측정 또는 NEU1 분자 분석)을 통해 이환 태아를 조기에 확인할 수 있다. 착상전 유전자 진단(PGT-M)도 가족 내 돌연변이가 확인된 경우 선택 가능하다.
Type II 선천형의 경우 산전 초음파에서 태아수종이 발견될 때 감별 진단에 시알산증을 포함시켜야 한다. Type I 환자의 경우, 성인기 발병 후에도 가족(형제자매) 검사를 통해 무증상 또는 경증 가족 환자를 조기에 발견하여 증상 발현 전 관리 계획을 수립하는 것이 바람직하다. 조기 진단 후 다학제적 관리를 통한 합병증 예방이 2차 예방의 핵심 전략이다.