| 기본 분류 정보 | |
|---|---|
| ICD-10 | E76.2 |
| 산정특례코드 | V117 |
| 한글 주명 | 산필립포증후군 (III형 점액다당류증) |
| 동의어 | 산필립포 (B형)(C형)(D형) 증후군, III형 점액다당류증, MPS III, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS IIID |
| 1. 역사 | 2. 원인 |
| 3. 유전학 | 4. 일반역학 |
| 5. 발생기전 | 6. 증상 |
| 7. 징후 | 8. 선별검사방법 |
| 9. 진단법 | 10. 치료법 |
| 11. 예후 | 12. 예방법 |
| 13. 참고문헌 | |
III형 점액다당류증(MPS III), 즉 산필립포증후군은 1963년 미국의 소아과 의사 Sylvester J. Sanfilippo에 의해 최초로 독립적인 질환 단위로 기술되었다. Sanfilippo와 동료들은 당시 심한 지적 장애와 행동 문제를 보이면서도 골격계 이상은 비교적 경미한 소아 환자군에서 소변 내 헤파란설페이트(heparan sulfate) 배설이 증가함을 발견하여 기존의 다른 MPS 유형과 구별되는 새로운 임상 범주로 보고하였다.
이후 10년 이상의 연구를 통해 임상적으로 동일해 보이는 MPS III가 실제로는 서로 다른 효소 결핍에 의한 4가지 아형으로 이루어진다는 것이 밝혀졌다. 1972년 Kresse와 Neufeld에 의해 MPS IIIA의 원인 효소인 헤파란-N-설파테이스(heparan-N-sulfatase) 결핍이 규명되었고, 1973년에는 MPS IIIB의 원인인 알파-N-아세틸글루코사미니다제(alpha-N-acetylglucosaminidase, NAGLU) 결핍이, 1976년에는 MPS IIIC의 아세틸-CoA:알파-글루코사미니드 아세틸트랜스퍼레이스(HGSNAT) 결핍이, 1980년에는 MPS IIID의 N-아세틸글루코사민-6-설파테이스(GNS) 결핍이 각각 규명되었다. 분자유전학 시대에 들어 각 아형의 원인 유전자(SGSH, NAGLU, HGSNAT, GNS)가 클로닝되어 유전자형-표현형 상관관계 연구가 가능해졌다.
현재까지 MPS III에 대한 특이적 승인 치료제는 없으나, 다수의 유전자 치료, 기질 감소 요법, 효소대체요법 임상 시험이 진행 중이다.
MPS III는 헤파란설페이트 분해에 필요한 4가지 리소좀 효소 중 하나의 결핍에 의해 발생하며, 아형에 따라 결핍 효소와 원인 유전자가 다르다.
| 아형 | 결핍 효소 | 원인 유전자 | 염색체 위치 |
|---|---|---|---|
| MPS IIIA | 헤파란-N-설파테이스 (heparan-N-sulfatase) | SGSH | 17q25.3 |
| MPS IIIB | 알파-N-아세틸글루코사미니다제 (NAGLU) | NAGLU | 17q21.2 |
| MPS IIIC | 아세틸-CoA:알파-글루코사미니드 아세틸트랜스퍼레이스 (HGSNAT) | HGSNAT | 8p11.21 |
| MPS IIID | N-아세틸글루코사민-6-설파테이스 (GNS) | GNS | 12q14.3 |
네 아형 모두 헤파란설페이트의 단계적 리소좀 분해 과정에서 서로 다른 연속적 단계를 촉매하는 효소의 결핍으로, 분해되지 않은 헤파란설페이트 단편이 리소좀 내에 축적된다. 모든 아형이 상염색체 열성으로 유전된다.
각 아형의 원인 유전자에는 다수의 병원성 변이가 보고되어 있다. SGSH 유전자에는 200종 이상의 변이가, NAGLU 유전자에는 180종 이상의 변이가 알려져 있다. HGSNAT 및 GNS 유전자의 변이는 그보다 적지만 역시 다양한 병원성 변이가 동정되어 있다. 미스센스 돌연변이가 가장 흔하며, 일부 지역에서는 특정 창시자 돌연변이(founder mutation)의 빈도가 높다.
MPS IIIA에서 p.R74C와 p.S66W, p.R245H 변이가 유럽에서 흔히 보고되며, 특히 p.R245H는 경증 표현형과 연관된다. MPS IIIB에서는 p.R297X 및 p.E153K가 반복적으로 보고된다. 각 아형 내에서도 잔여 효소 활성 수준에 따라 임상 중증도가 달라지는 유전자형-표현형 상관관계가 존재하나, 예측력은 완전하지 않다.
모든 아형에서 유전 방식은 상염색체 열성이므로, 형제 재발 위험은 25%이다. 산전 진단은 CVS 또는 양수천자를 통해 효소 활성 측정 또는 분자유전학적 방법으로 가능하다. 다중 효소 패널 검사(multiplexed enzyme assay)나 차세대염기서열분석(NGS) 기반 유전자 패널 검사를 통해 아형 감별 진단이 가능하다.
MPS III는 MPS 중 가장 흔한 유형으로, 전체 MPS의 약 50% 이상을 차지한다. 전 세계적 발생률은 출생아 약 10만 명당 1~4명으로 추정된다. 네덜란드 연구에서는 전체 MPS III 발생률이 출생아 10만 명당 약 1.89명으로 보고되었다. 아형별로는 지역에 따라 차이가 있는데, 유럽에서는 MPS IIIA가 가장 흔하고, 남유럽과 중동에서는 MPS IIIB가, 북유럽에서는 MPS IIIA가 상대적으로 우세하다.
성별 차이는 없으며 남녀 동등하게 발생한다. 진단 연령은 대개 2~6세 사이로, 발달 퇴행 또는 행동 문제로 의뢰되는 경우가 많다. MPS III는 비교적 경미한 골격계·체성 증상으로 인해 초기에 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 언어 발달 지연 등으로 오진되는 경우가 많아 실제 진단까지의 지연이 평균 수 년에 이르기도 한다.
헤파란설페이트는 세포 표면과 세포외기질에서 프로테오글리칸의 일부로 광범위하게 분포하며, 성장인자 신호 전달, 세포 부착, 발달 과정 조절 등 다양한 생물학적 기능을 담당한다. 리소좀 내에서 헤파란설페이트의 정상적 분해는 네 가지 설파테이스와 글리코시다제가 순차적으로 작용해야 이루어진다. MPS III의 어떤 아형이든 이 과정 중 한 단계가 차단되면 헤파란설페이트 단편이 리소좀 내에 축적된다.
신경계에서 헤파란설페이트 축적의 영향이 특히 두드러진다. 축적된 헤파란설페이트는 직접적으로 리소좀 기능을 저해하고, 이차적으로 오토파지 경로 장애, 미토콘드리아 기능 이상, 뉴런 리소좀 팽창, GM2·GM3 강글리오사이드의 이차 축적을 초래한다. 신경염증(neuroinflammation)도 중요한 병리 기전으로, 미세아교세포(microglia)와 성상교세포(astrocyte)의 활성화가 뉴런 사멸을 가속화한다. 특히 헤파란설페이트 단편이 NMDA 수용체 매개 신경 독성을 유발하는 기전도 연구되고 있다.
체성 기관에서는 비장, 간, 신장, 결합조직 등에서도 축적이 일어나지만, 신경계에 비해 임상적 영향이 덜한 경향이 있다. 이러한 상대적인 신경 특이성이 MPS III를 다른 MPS와 임상적으로 구별 짓는 핵심 특징이다.
MPS III는 3단계의 임상 경과로 특징지어진다.
출생 시 대개 정상으로 보이며, 초기 수개월간의 발달도 정상이다. 1~2세경부터 언어 발달 지연이 가장 먼저 나타나고, 사회적 상호작용 감소, 집중력 저하가 동반된다. 이 시기에 자폐 스펙트럼 장애나 언어 발달 지연으로 오진되는 경우가 매우 흔하다.
가장 특징적인 단계로, 심한 과잉행동, 충동성, 공격적 행동, 수면 장애가 두드러진다. 이 시기의 행동 문제는 가족과 보호자에게 극심한 스트레스를 유발한다. 인지 기능은 정체 또는 완만한 퇴행을 보이며, 언어 능력이 점차 소실되기 시작한다.
과잉행동이 감소하면서 점진적인 신경학적 퇴행이 진행된다. 보행 능력 소실, 연하 곤란, 경련 발작 등이 나타난다. 결국 완전 의존 상태가 된다. 수면 장애(수면-각성 주기 역전, 야간 불면)는 전 경과에 걸쳐 심각한 문제로 지속된다.
MPS III의 체성 소견은 다른 MPS에 비해 경미하다는 점이 특징이며, 이로 인해 진단이 지연되는 중요한 원인이 된다.
비교적 경미한 안면 거칠음이 나타날 수 있으나, 헐러증후군(MPS I) 등에 비해 훨씬 덜 두드러진다. 두꺼운 눈썹, 낮은 콧등, 두꺼운 입술이 관찰되는 경우도 있다. 안면 특징만으로 진단에 이르기 어렵다.
거친 모발(coarse hair), 다모증(hirsutism), 두꺼운 피부가 특징적이다. 이는 GAG 침착보다는 전신 대사 이상에 의한 것으로 이해된다.
다른 MPS에 비해 경미하지만, 경도의 다발성 골이영양증 소견이 방사선학적으로 관찰될 수 있다. 관절 가동범위는 대체로 정상이거나 경미하게 제한된다. 내반족(talipes equinovarus) 또는 경도의 흉요추 이상이 나타날 수 있다.
경도~중등도의 간비종대가 관찰되지만, 일부 환자에서는 임상적으로 두드러지지 않을 수 있다. 간 기능은 대체로 보존된다.
경련 발작은 후기 단계에서 흔하며, 근긴장도 저하에서 강직으로 진행한다. 말기에는 탈수초 소견, 대뇌 위축이 뇌 MRI에서 관찰된다. 청력 소실도 흔히 동반된다.
MPS III에 대한 신생아 선별검사는 아직 표준 임상 도구로 채택되지 않았으나, 헤파란설페이트 바이오마커(heparan sulfate in urine or DBS)를 LC-MS/MS 방법으로 측정하는 방식이 연구되고 있다. DBS 기반 다중효소 분석(multiplexed enzyme assay)도 MPS IIIA, IIIB를 동시에 선별하는 방법으로 개발 중이다.
1차 선별에 가장 널리 사용되는 방법은 소변 GAG 정량 분석 및 전기영동이다. MPS III 환자의 소변에서 헤파란설페이트가 현저히 증가하며, 더마탄설페이트나 콘드로이틴설페이트의 증가 없이 헤파란설페이트만 주로 증가하는 패턴이 다른 MPS와 구별되는 단서가 된다. 다만 소변 GAG 검사의 민감도에는 한계가 있어 위음성이 발생할 수 있다.
임상적으로 의심이 되는 경우—특히 원인 불명의 행동 장애, 발달 퇴행, 수면 장애의 복합 증상을 보이는 소아—에서는 소변 GAG 분석과 함께 리소좀 효소 활성 검사를 동시에 진행하는 것이 진단 지연을 줄이는 데 도움이 된다.
MPS III의 확진은 백혈구 또는 섬유아세포에서 해당 아형의 효소 활성을 측정함으로써 이루어진다. 아형별 효소 검사가 모두 가능하며, 임상적으로 MPS III가 의심될 때는 네 아형 모두에 대한 검사를 동시에 시행하는 것이 권고된다.
SGSH, NAGLU, HGSNAT, GNS 유전자 염기서열 분석(NGS 패널 포함)으로 병원성 변이를 확인한다. 아형 확정 및 예후 상담, 산전 진단에 필수적이다.
현재까지 MPS III에 대해 승인된 특이적 치료제는 존재하지 않으며, 치료는 증상 완화 및 삶의 질 향상을 목표로 한 지지 요법이 중심이다.
MPS IIIA에 대한 뇌 직접 투여 AAV 기반 유전자 치료(tralesinogene zaparvovec, ABO-102)가 임상 시험에서 평가되었으며, 뇌척수액 내 헤파란설페이트 감소 효과가 확인되었다. MPS IIIB에 대한 AAV9 기반 유전자 치료(LYS-SAF302)도 임상 시험 진행 중이다. 기질 감소 요법(substrate reduction therapy, SRT) 연구로는 아리모클로몰(arimoclomol)과 같은 분자 샤페론 치료 연구가 있다. ERT 연구는 혈뇌장벽 통과의 어려움으로 단독 정맥 투여보다는 뇌척수액 직접 투여 방식이 연구되고 있다.
MPS III는 현재까지 가장 심한 신경퇴행성 MPS 중 하나로, 아형 및 유전자형에 따라 차이가 있지만 전반적으로 예후가 불량하다. MPS IIIA는 가장 중증이며 진행이 빠른 편으로, 대부분 10~20대에 사망에 이른다. MPS IIIB는 평균적으로 MPS IIIA보다 경과가 완만하며, 일부 환자는 30대 이후까지 생존하기도 한다. MPS IIIC와 IIID는 더 다양한 진행 속도를 보이며, 상당수가 기술 습득을 더 오래 유지한다.
사망 원인으로는 흡인성 폐렴, 심부전, 경련 지속, 호흡 부전 등이 꼽힌다. 가족과 보호자의 정신 건강 지원, 다학제 완화의료팀의 협력이 MPS III 환자 관리에서 매우 중요한 요소이다. 신경퇴행 진행으로 인한 행동 문제와 수면 장애 관리가 가족 삶의 질에 핵심적인 영향을 미친다.
MPS III의 1차 예방은 유전상담과 산전 진단에 기반한다. 모든 아형이 상염색체 열성으로 유전되므로, 확진 환자의 형제자매는 25%의 재발 위험이 있다. 부모 모두에서 보인자 검사를 시행하고, 위험 부부에서는 산전 진단(CVS 또는 양수천자를 통한 효소 활성 측정 또는 분자 분석)을 제공해야 한다.
착상전 유전자 진단(PGT-M)도 가족 내 병원성 변이가 확인된 경우 선택 가능하다. 신생아 선별검사가 도입될 경우, 신경퇴행이 시작되기 전인 무증상 신생아기에 치료를 시작할 수 있어 예후를 크게 개선할 수 있을 것으로 기대된다. 현재 개발 중인 유전자 치료의 최적 효과를 얻기 위해서도 발병 전 또는 초기 단계 진단이 필수적이다.