ICD-10: D81.2 | 동의어: T-B+NK- SCID, T-B+NK+ SCID, γc-SCID, JAK3 결핍 SCID, IL-7Rα 결핍 SCID, X-연관 중증복합면역결핍(X-SCID)
T 세포 결핍에도 불구하고 B 세포가 정상 또는 상승하는 SCID 형태는 1960~70년대에 이미 임상에서 인식되었다. 특히 X-연관 유전 방식을 보이는 SCID가 남아에서만 발생한다는 사실이 주목받았으며, 이를 X-연관 중증복합면역결핍(X-SCID)이라 명명하였다.
1993년 Noguchi 등이 X-SCID의 원인이 X 염색체에 위치한 인터루킨-2 수용체 감마 사슬(IL2RG, γc) 유전자의 돌연변이임을 밝혔다. γc는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 수용체의 공통 감마 사슬로, 다수의 사이토카인 신호전달에 필수적임이 이후 규명되었다.
1995년 Macchi 등이 γc와 연결된 키나아제인 JAK3 결핍이 상염색체 열성 SCID를 유발함을 보고하였다. 같은 해 Puel 등이 IL-7Rα(IL7R 유전자) 결핍이 T-B+NK+ SCID를 유발함을 발견하였다.
2000년 Fischer 팀이 X-SCID 환자에서 레트로바이러스 벡터를 이용한 γc 유전자 치료에 성공하여 세계 최초의 성공적 유전자 치료 임상 사례를 보고하였다. 그러나 이후 일부 환자에서 삽입 돌연변이에 의한 T세포 백혈병이 발생하여 벡터 안전성에 대한 중대한 과제가 제기되었다.
X 염색체에 위치한 IL2RG 유전자(Xq13.1)의 돌연변이가 가장 흔한 원인으로, 전체 SCID의 약 40~50%를 차지한다. γc 단백질은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 수용체의 공통 감마 사슬로 기능한다.
JAK3 유전자(19p13.1) 돌연변이는 상염색체 열성으로 유전되며 γc와 유사한 T-B+NK- 표현형을 나타낸다. JAK3는 γc에 결합하여 사이토카인 신호를 JAK-STAT 경로로 전달한다.
IL-7Rα(IL7R 유전자, 5p13.2) 결핍은 T-B+NK+ SCID를 유발한다. IL-7은 T 세포 발생에 필수적이나 NK 세포 발생에는 IL-15가 더 중요하므로 NK 세포가 보존된다.
CD45(PTPRC), CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD3γ 결함 등 다양한 원인이 T-B+ 표현형 SCID를 유발할 수 있다.
IL2RG 돌연변이에 의한 X-SCID는 X-연관 열성 유전을 따른다. 어머니가 보인자인 경우 아들의 50%가 이환된다. 여성 이형접합 보인자는 정상이나, 매우 드물게 X 불활성화 편향(skewed X-inactivation)이 있을 경우 증상이 나타날 수 있다.
JAK3 및 IL7R 결함은 상염색체 열성으로, 남녀 동등하게 이환된다.
IL2RG의 부분 기능 소실 변이는 완전 SCID보다 경증인 결합 면역결핍(CID), 오메가 증후군, 디조지 유사 증후군 등 다양한 표현형을 나타낼 수 있다.
D81.2(T-B+NK+ 또는 T-B+NK- SCID)는 전체 SCID의 가장 흔한 유형을 포함한다. X-SCID만으로 전체 SCID의 약 40~50%를 차지한다. SCID 전체 발생률은 1/50,000~1/100,000 신생아이다.
X-SCID는 남아에서만 발생하므로 X-SCID가 지배적인 집단에서 전체 SCID 환자의 남아 비율이 높다(약 2:1~3:1). JAK3 및 IL7R 결함은 남녀 동등하게 발생한다.
국내에서 X-SCID를 포함한 T-B+ 유형 SCID가 D81.2 분류 아래 보고되고 있다. 서울대학교어린이병원 등 3차 의료기관에서 소수의 확진 사례가 있으며, 정확한 전국 데이터는 부재하다.
γc는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 수용체의 공통 신호 소단위이다. γc는 JAK3와 결합하여 사이토카인 결합 시 STAT5, STAT3 등의 전사인자를 활성화하는 JAK-STAT 신호 경로를 가동한다. γc 또는 JAK3 결핍 시 이 모든 사이토카인의 신호가 차단된다.
IL-7 신호 차단으로 흉선 내 T 전구세포 증식 및 생존이 불가능하여 T 세포 발생이 거의 완전히 차단된다. IL-15 신호 차단으로 NK 세포 발생도 차단된다(T-B+NK- 표현형의 γc/JAK3 결함). IL-7Rα 결핍 시에는 IL-7 신호만 차단되어 T 세포는 결핍되나 NK 세포는 IL-15 신호를 통해 정상 발생한다(T-B+NK+ 표현형).
B 세포는 V(D)J 재조합에 직접적 장애가 없으므로 정상 또는 증가 상태로 존재하나, T 세포 도움 결여로 기능적 항체 반응을 수행하지 못한다.
생후 3~6개월 이후 폐렴, 만성 설사, 구강 칸디다증, 피부 감염, 패혈증 등이 반복된다. BCG 접종 후 파종성 BCG 감염이 발생하여 진단의 단서가 되기도 한다. Pneumocystis jirovecii 폐렴(PCP)이 빈번하며 치명적이다.
반복 감염으로 인한 체중 감소, 성장 부진, 발달 지연이 동반된다.
일부 환자에서 임신 중 모체 T 세포의 태아 체내 생착(모체-태아 이식편대숙주 반응)으로 피부 발진, 간 기능 이상, 혈구감소증이 발생할 수 있다.
편도 미발달, 림프절 촉진 불가, 흉부 방사선에서 흉선 음영 소실. 심각한 성장 부진 및 영양 불량 소견이 흔하다.
CBC에서 절대 림프구 수 감소(특히 T 세포 감소). 유세포 분석에서 T 세포(CD3+) 현저히 감소, B 세포(CD19+) 정상 또는 증가, NK 세포 감소(γc/JAK3 결함) 또는 정상(IL7R 결함). 혈청 IgG, IgA, IgM 저하(생후 6개월 이후).
PHA, ConA 등 유사분열 자극에 대한 T 세포 증식 반응 현저히 저하 또는 소실.
T 세포 결핍으로 인해 TREC가 극히 낮거나 검출 불가. X-SCID 및 JAK3/IL7R 결핍 SCID 모두 TREC 선별에서 양성 반응을 보인다.
가족력이 있는 경우 임신 중 모체 혈청 유전자 검사(cell-free DNA) 또는 CVS/양수 천자 후 IL2RG 유전자 분석으로 산전 진단한다.
유세포 분석으로 T-B+NK- 또는 T-B+NK+ 표현형을 확인한다. T-B+NK- 표현형 → IL2RG 또는 JAK3 결함 의심. T-B+NK+ 표현형 → IL7R, CD3 사슬, CD45 결함 의심.
IL2RG 염기서열 분석(X-SCID 확진), JAK3, IL7R 유전자 분석. 표준 유전자 패널 음성 시 전체 엑솜 분석(WES) 시행.
Western blot 또는 유세포 분석으로 γc(CD132) 단백질 발현 소실 확인이 신속 진단에 도움이 된다.
HSCT는 근치 치료의 표준이다. 조기 이식(생후 3.5개월 이전, 감염 없는 상태) 시 생존율 90% 이상을 기대할 수 있다. X-SCID에서는 HSCT 후 T 세포와 NK 세포 재구성이 우수하나 B 세포 재구성이 불완전한 경우 장기 IVIG가 필요하다.
X-SCID는 유전자 치료의 가장 성공적 모델 중 하나이다. 자기 불활성화(SIN) 렌티바이러스 벡터를 이용한 IL2RG 유전자 치료 임상시험이 미국(UCSF), 영국(UCL), 프랑스(Paris) 등에서 진행 중이며 초기 결과는 유망하다.
보호 격리, IVIG, 항균·항진균·항바이러스 예방 요법. BCG 접종 금지, 생백신 금지. CMV 음성 방사선 조사 혈액 사용.
신생아 선별을 통해 감염 발생 전 HSCT를 받은 환자의 10년 이상 생존율이 90%를 초과한다. 감염이 동반된 경우 예후가 현저히 불량하다.
SIN 렌티바이러스 유전자 치료 임상시험에서 90% 이상의 환자가 T 세포 재구성과 임상적 개선을 보였다.
HSCT 후 면역 재구성 불완전, 만성 이식편대숙주병(cGvHD), 성장 문제 등이 장기 추적 과제이다.
TREC 기반 신생아 선별의 전국 확대로 조기 진단 및 감염 발생 전 HSCT를 목표로 한다.
가족력이 있는 고위험 임신에서 산전 유전자 진단 및 출산 전 HSCT 계획 수립이 중요하다.
생백신 금지(BCG, MMR, 수두 등), PCP 예방 요법, IVIG 보충, 보호 격리. 형제 중 SCID 아동이 있는 가족에서 신생아 즉시 격리 및 유전자 검사를 시행한다.