ICD-10: D81.1 | 동의어: T-B- NK+ SCID, RAG1/RAG2 결핍 SCID, 오메가 증후군(일부), T-B-세포감소형 중증복합면역결핍
중증복합면역결핍(SCID)의 개념은 1950년대 스위스에서 림프구 감소와 흉선 무발생을 동반한 치명적 면역결핍 영아가 보고되면서 확립되었다. 1968년 Robert Good이 최초로 골수이식을 통해 SCID 환자를 치료하는 데 성공하면서 치료의 새 지평이 열렸다.
림프구 아형 분석 기술이 발전하면서 SCID를 T 세포, B 세포, NK 세포의 유무에 따라 분류하는 체계가 확립되었다. T-B-NK+ 유형은 T 세포와 B 세포가 모두 결핍되어 있으나 NK 세포는 정상이거나 증가된 형태로, 주로 RAG1 또는 RAG2 유전자 결함에 의해 발생함이 1990년대에 밝혀졌다.
1990년 Schatz와 Baltimore가 V(D)J 재조합에 필수적인 RAG1 및 RAG2 유전자를 발견하였다. 1996년 Villa 등이 RAG1/RAG2 돌연변이가 T-B-NK+ SCID의 원인임을 최초로 보고하였으며, 이후 오메가 증후군(Omenn syndrome)과 RAG 부분 기능 소실 변이의 다양한 임상 스펙트럼이 밝혀졌다.
국내에서는 서울대학교병원 등 소수의 3차 의료기관에서 SCID 환자가 진단 및 치료되고 있다. 정확한 유형별 통계는 부족하나 RAG1/RAG2 결함 환자가 수십 명 수준으로 누적 보고되어 있다.
D81.1의 가장 흔한 원인은 RAG1(Recombination Activating Gene 1, 11p13) 또는 RAG2(11p13) 유전자의 기능 소실 돌연변이이다. RAG1/RAG2 단백질은 V(D)J 재조합 과정에서 항원 수용체 유전자의 절단을 촉매하는 엔도뉴클레아제 역할을 한다. 완전 기능 소실 변이는 T-B-NK+ SCID를, 부분 기능 소실 변이는 오메가 증후군 등 다양한 임상 스펙트럼을 초래한다.
Artemis(DCLRE1C 유전자, 10p13) 단백질은 V(D)J 재조합 과정의 DNA 수복에 관여한다. Artemis 결핍도 T-B-NK+ SCID를 유발하며, 세포의 방사선 감수성 증가가 특징이다.
DNA-PKcs(PRKDC), Cernunnos/XLF(NHEJ1), DNA Ligase IV(LIG4) 유전자 결함도 T-B-NK+ SCID 또는 유사 표현형을 유발할 수 있다.
RAG1/RAG2 결함에 의한 SCID는 상염색체 열성 유전 방식을 따른다. RAG1과 RAG2 유전자는 11번 염색체 단완(11p13)에 나란히 위치한다.
RAG1/RAG2 유전자의 완전 기능 소실(null) 변이는 T-B-NK+ SCID를 초래한다. 부분 기능 소실(hypomorphic) 변이는 ① 오메가 증후군(Omenn syndrome): 과활성 T세포, 홍피증, 호산구증가증, 고 IgE를 특징으로 하는 형태, ② 비정형 SCID, ③ 결합 면역결핍(CID) 등 다양한 표현형을 나타낸다.
잔류 RAG 활성이 낮을수록 전형적인 SCID에 가까운 표현형이 나타나고, 잔류 활성이 높을수록 오메가 증후군 또는 경증 면역결핍 형태가 된다.
SCID 전체 발생률은 신생아 50,000~100,000명당 1명으로 추정된다. T-B-NK+ SCID(RAG 결함 포함)는 전체 SCID의 약 20~30%를 차지하는 것으로 알려져 있다.
RAG1/RAG2 변이는 특정 민족 또는 지역에 국한되지 않고 전 세계적으로 분포한다. 특정 창시자 효과(founder effect)에 의해 일부 이슬람권 집단에서 RAG 결함 빈도가 높다는 보고가 있다.
한국에서 RAG1/RAG2 결함에 의한 SCID는 극히 드물게 보고된다. 질병관리청 희귀질환 정보에 D81.1 코드로 등록된 환자는 매우 소수이다. 신생아 선별 검사 확대 시 미진단 환자가 발굴될 것으로 기대된다.
T 세포와 B 세포는 각각 T세포 수용체(TCR) 및 B세포 수용체(BCR, 면역글로불린)를 구성하는 가변 영역을 V, D, J 유전자 절편의 재조합(V(D)J 재조합)으로 생성한다. RAG1/RAG2 복합체는 각 절편 사이의 재조합 신호 서열(RSS)을 인식하고 DNA를 절단하는 핵심 효소이다.
RAG1 또는 RAG2 결함 시 V(D)J 재조합이 일어나지 않아 기능적 TCR 또는 BCR을 형성하지 못하게 된다. TCR 없는 미성숙 T 전구세포는 흉선에서 음성 선택으로 제거되어 성숙 T 세포로 발전하지 못한다. 마찬가지로 골수에서 BCR 없는 pro-B 세포는 성숙 B 세포로 발전하지 못한다. NK 세포는 V(D)J 재조합이 불필요하므로 정상적으로 발생하여 NK+ 표현형을 나타낸다.
생후 3~6개월 이후(모체 항체 소진 후) 심각한 반복 감염이 시작된다. 폐렴(P. jirovecii, CMV, adenovirus), 만성 설사, 구강 칸디다증, 피부 감염, 패혈증 등이 주요 증상이다. 정상 백신 바이러스에도 치명적 반응을 보일 수 있어 생백신은 절대 금기이다.
부분 기능 소실 RAG 변이에서 나타나는 오메가 증후군은 SCID와 다른 특이한 증상을 보인다. 전신 홍피증(erythroderma), 탈모, 만성 설사, 림프절병증, 간비장비대, 호산구증가증, 고 IgE혈증이 특징이다. 과활성화된 자가반응 T 세포가 조직을 공격한다.
흉선 음영 소실(흉부 X선), 림프절 미발달(편도 미발달, 림프절 촉진 불가), 성장 부진. 오메가 증후군에서는 전신 홍피증, 탈모, 림프절비대, 간비장비대가 특징적이다.
CBC에서 절대 림프구 수 현저 감소(정상 영아 <3000/μL). 유세포 분석에서 T 세포(CD3+) 및 B 세포(CD19+) 모두 현저히 감소 또는 소실, NK 세포(CD16+/CD56+)는 정상 또는 증가. 오메가 증후군에서는 T 세포가 증가하나 모두 과활성화된 메모리 표현형(CD45RO+)이며 레퍼토리가 극히 제한적이다.
혈청 IgG, IgA, IgM 모두 감소(모체 IgG가 소진된 생후 6개월 이후). 오메가 증후군에서는 IgE가 극히 높고 IgG, IgA, IgM은 감소한다.
건조혈반에서 TREC 정량화를 통해 T 세포 생성 감소를 조기 발견한다. RAG 결함 SCID는 TREC가 극히 낮거나 검출되지 않아 선별 양성이 된다.
B 세포 결핍 확인에는 kappa-deleting recombination excision circle(KREC) 측정을 TREC와 병행하여 T-B-NK+ SCID를 더 정확히 분류할 수 있다.
이환 형제가 있는 경우 출생 시 즉각 혈액 채취 후 림프구 아형 검사 및 RAG1/RAG2 유전자 분석을 시행한다.
유세포 분석으로 T(CD3+), B(CD19+), NK(CD16+/CD56+) 세포 수 및 비율 확인. TCR αβ/γδ 아형, CD4+/CD8+ 비율, 나이브 T 세포(CD45RA+) 측정. T 세포 기능 검사(유사분열 자극 증식 반응).
RAG1 및 RAG2 유전자 염기서열 분석이 표준 확진 방법이다. RAG 결함이 의심되나 음성인 경우 Artemis(DCLRE1C), DNA-PKcs(PRKDC), LIG4, NHEJ1 등 V(D)J 재조합 관련 유전자 패널 또는 전체 엑솜 분석(WES)을 시행한다.
가족력이 있는 경우 CVS 또는 양수 천자 후 해당 유전자 분석으로 산전 진단한다.
근치 치료는 HSCT이다. 조기 이식(감염 발생 전, 생후 3.5개월 이전)이 최선의 결과를 나타낸다. HLA 일치 형제 공여자가 최선이며, 없는 경우 비혈연 공여자 또는 반일치(haploidentical) 이식을 시행한다. RAG 결함 SCID에서는 B 세포 재구성이 ADA-SCID나 γc-SCID에 비해 느린 경향이 있어 이식 후 장기 IVIG 보충이 필요할 수 있다.
보호 격리, IVIG 투여, 항균·항진균·항바이러스 예방 요법 시행. 생백신 절대 금지. CMV 음성 방사선 조사 혈액제제 사용.
오메가 증후군에서는 HSCT 전 면역억제 치료(사이클로스포린, 스테로이드)로 과활성 T 세포에 의한 조직 손상을 억제하는 것이 필요하다.
HSCT 없이는 대부분 생후 1년 내 감염으로 사망한다.
신생아 선별을 통해 조기 진단된 경우 HSCT 후 전체 생존율은 90% 이상으로 향상되었다. 감염이 진행된 상태에서 이식을 받은 경우 예후가 나빠진다. RAG 결함 SCID는 다른 유형(γc, JAK3 결함)에 비해 B 세포 재구성이 불완전할 수 있어 장기 면역글로불린 보충이 필요한 비율이 높다.
RAG1/RAG2 유전자 치료 연구가 진행 중이나 아직 임상 적용 단계는 아니다.
TREC(+KREC) 기반 신생아 선별을 통해 생후 수일 내 조기 진단 및 감염 발생 전 HSCT 연계를 목표로 한다.
이환 아동의 형제 출생 시 즉각적인 유전자 검사 및 면역 기능 평가를 시행한다. 고위험 커플에서는 산전 유전자 진단이 가능하다.
진단 후 HSCT 전까지 생백신 금지, Pneumocystis jirovecii 예방, IVIG 정기 투여, 보호 격리 등을 철저히 시행한다.