원발성 담즙성 경변증 (원발성담즙성경변증)(Primary Biliary Cholangitis (Primary Biliary Cirrhosis))

---

1. 역사

원발성 담즙성 담관염(Primary Biliary Cholangitis, PBC)의 역사는 1851년 영국의 Thomas Addison과 William Gull이 황달, 피부 소양증, 피부 황색종이 동반된 여성 환자의 임상 사례를 최초로 기술한 것에서 시작된다. 당시에는 병인이 전혀 알려지지 않았으나, 이후 19세기 말부터 담즙 정체가 주요 특징임이 확인되었다. 20세기 초반 여러 연구자들이 만성 간내 담즙 정체와 점진적 간 섬유화를 특징으로 하는 증례를 보고하였고, 1950년 미국의 Ahrens 등이 이를 '원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis, PBC)'으로 명명하였다.

병인 규명의 핵심 전환점은 1960년대에 이루어졌다. Walker, Sherlock 등이 PBC 환자 혈청에서 항미토콘드리아 항체(antimitochondrial antibody, AMA)를 발견하면서 이 질환이 자가면역 기전을 가짐이 강력히 시사되었다. 1980년대에는 AMA의 주요 표적 항원이 미토콘드리아 내막의 피루브산 탈수소효소 복합체 E2 소단위(PDC-E2)임이 밝혀졌다. 이 항원의 동정은 PBC의 표준 진단 검사 확립에 결정적으로 기여하였다.

치료 역사에서의 전환점은 1987년 Poupon 등이 우르소데옥시콜산(UDCA)을 PBC에 적용하면서 시작되었다. 이후 다수의 무작위 대조 시험과 메타분석을 통해 UDCA가 생화학적 지표 개선, 간 섬유화 진행 억제, 장기 생존율 향상에 효과적임이 확인되었고, 1997년 미국 FDA 승인을 받아 현재까지 PBC 치료의 근간으로 사용된다.

2016년에는 국제 학회들의 합의로 명칭이 '원발성 담즙성 담관염(Primary Biliary Cholangitis, PBC)'으로 변경되었다. 변경 이유는 모든 환자가 간경변 상태에 있지 않으며, '간경변'이라는 용어가 환자에게 예후에 대한 과도한 공포와 낙인을 줄 수 있다는 점이었다. 같은 해 FXR(farnesoid X receptor) 작용제인 오베티콜산(obeticholic acid, OCA)이 UDCA 불충분 반응자에 FDA 승인을 받아 PBC 치료 옵션이 확장되었다. 2024년에는 베자피브레이트(bezafibrate)가 유럽에서 UDCA 추가 치료로 승인을 받았다. 한국에서도 희귀질환 산정특례(V174) 대상 질환으로 관리되고 있다.

---

2. 원인

PBC의 원인은 완전히 규명되지 않았으며, 유전적 소인을 가진 개체에서 환경 인자에 의해 자가면역 반응이 촉발되는 다인자 모델이 현재의 이해를 대표한다. 자가면역 기전이 주요 병인으로 확립되어 있지만, 초기 자가 내성 파괴의 촉발 인자는 아직 명확하지 않다.

항미토콘드리아 항체(AMA)와 자가면역 기전: AMA-M2(anti-PDC-E2) 양성이 PBC 환자의 90~95%에서 확인된다. PDC-E2는 미토콘드리아 내막의 단백질로, 정상적으로는 세포 내에 존재하지만 PBC에서 담관 상피세포의 세포 표면에 비정상적으로 발현되어 자가면역 공격의 표적이 된다. CD4+ 및 CD8+ T 림프구가 소담관 주위에 집중적으로 침윤하여 담관 상피를 파괴하는 것이 핵심 병변이다.

유전적 소인: HLA-DRB1*08:01(주로 서유럽)과 DRB1*11(이탈리아, 일본)이 PBC 위험 증가와 연관된다. 비HLA 유전자로는 IL-12A, IL-12RB2(IL-12/IL-23 신호 경로), CTLA4(T세포 활성화 억제), STAT4(Th1 분화), IRF5 등의 면역 조절 유전자 변이가 GWAS를 통해 확인되었다. 이 유전자들은 자가면역 반응의 개시와 확폭을 조절하는 경로에 관여한다.

환경 인자: 재발성 요로 감염(특히 대장균 Escherichia coli)과 PBC 발생의 연관성이 역학 연구에서 보고되었다. 분자 모방(molecular mimicry) 가설에 따르면, 세균 PDC-E2 유사 항원에 대한 면역 반응이 자기 PDC-E2에 대한 교차 반응 자가 면역을 유발할 수 있다. 화장품 성분(리포산 유도체, lipstick 성분), 할로겐화 탄화수소(halogenated hydrocarbons), 흡연도 PBC 위험 인자로 제시된다.

X 염색체 이수성: PBC 여성 환자의 림프구에서 X 염색체 단체성(X chromosome monosomy) 빈도가 건강 대조군보다 현저히 높다. X연관 면역 조절 유전자(FOXP3, CD40L 등)의 단수체 발현 이상이 PBC의 극단적인 여성 편향(9~10:1)을 설명하는 기전 후보이다.

---

3. 유전학

원발성 담즙성 담관염은 다인자성 유전 구조를 가지며, 일란성 쌍둥이의 일치율이 약 63%로 자가면역 간 질환 중 비교적 높은 유전성을 시사한다. 1차 친족(특히 모녀, 자매)에서 PBC 발생 위험이 일반 인구 대비 약 50배 높다. 가족성 PBC(family clustering)는 전체의 약 5~7%에서 관찰된다.

HLA 유전자 연관성: HLA 유전자는 항원 제시와 T세포 선택에 핵심 역할을 하므로 자가면역 질환과의 연관성이 강하다. PBC에서 HLA-DRB1*08:01(북유럽 및 북미 환자), DRB1*11:01(이탈리아, 일본 환자)이 위험 대립 유전자로, HLA-DRB1*03:01이 보호 대립 유전자로 보고된다. HLA 유전형이 질환 표현형(UDCA 반응, 진행 속도)과도 연관될 수 있다는 연구가 있다.

비HLA 유전자 좌위: 대규모 GWAS(Genome-Wide Association Study)를 통해 확인된 PBC 감수성 유전자 좌위는 30개 이상이다. 가장 주목받는 것은 IL-12A(5q31.1)와 IL-12RB2(1p31.3)로, IL-12 매개 Th1 면역 반응의 핵심 요소이다. CTLA4(2q33.2)와 TNFSF15는 자가면역 반응 조절에 관여한다. 흥미롭게도 PBC와 연관된 많은 유전자는 크론병, 루푸스, 류마티스 관절염 등 다른 자가면역 질환과도 공유된다. 이는 자가면역 질환들이 공통의 면역 조절 이상 경로를 공유함을 시사한다.

PBC는 정의상 유전성 간 질환이 아니며, PBC 환자 자녀에게 반드시 유전되는 것은 아니다. 그러나 가족력이 있는 경우 위험이 증가하므로 1차 친족(특히 중년 여성)에게 정기적인 ALP·AMA 검사를 권고하는 것이 합리적이다. 현재 PBC에 대한 유전자 치료나 유전자 기반 예방 전략은 임상적으로 확립되어 있지 않다.

---

4. 일반 역학

원발성 담즙성 담관염은 서유럽과 북미에서 가장 높은 유병률을 보이는 희귀 자가면역 간 질환이다. 영국의 유병률은 인구 10만 명당 약 27~40명, 미국에서는 약 20~35명으로 보고된다. 연간 발생률은 인구 10만 명당 약 2~5명이다. 전 세계 유병률 추정치는 지속적으로 증가하는 추세인데, 이는 진단 인식 향상, AMA 검사의 보편화, 고령화에 의한 기여가 크다.

성별 분포: PBC는 모든 자가면역 질환 중에서도 가장 두드러진 여성 편향을 보이며, 여성:남성 = 약 9~10:1이다. 남성 PBC는 비교적 드물지만 진단 시 더 진행된 단계에 있는 경우가 많고, UDCA 반응이 저조하여 예후가 상대적으로 불량한 경향이 있다.

연령 분포: 발병 연령은 주로 40~60대이며, 40세 이전 발병은 드물다. 진단 시 평균 연령은 약 50~55세이다. 고령에서 진단되는 경우 이미 진행된 단계에 있을 가능성이 높다.

아시아·한국 역학: 아시아에서의 유병률은 서양보다 낮게 보고되나, 일본에서는 인구 10만 명당 약 10~15명의 유병률이 확인되고 있다. 한국의 정확한 역학 자료는 제한적이나, 희귀질환 산정특례(V174) 등록 환자 수가 증가하는 추세이다. 국내 PBC 환자에서도 여성 호발과 자가면역 질환 동반이 서양과 유사하게 관찰된다.

동반 자가면역 질환: PBC 환자의 약 70~80%에서 다른 자가면역 질환이 동반된다. 가장 흔한 것은 쇼그렌 증후군(약 30~50%), 자가면역 갑상선 질환(약 15~20%), 레이노 현상(약 15%), 류마티스 관절염이다. 전신경화증(CREST 증후군)과 PBC의 중복도 잘 알려져 있다.

---

5. 발생기전

PBC의 핵심 병태생리는 소엽간 담관 및 중격 담관(직경 <100 μm)의 담관 상피세포(cholangiocytes)에 대한 선택적 자가면역 공격이다.

담관 상피세포의 표적화: 정상적으로 PDC-E2는 미토콘드리아 내막에 위치하여 세포질 내에서만 발현된다. PBC에서 세포 손상이나 아포프토시스(세포자멸사) 중 PDC-E2가 담관 상피세포 표면에 비정상적으로 발현(apotope formation)되어 AMA 및 T세포의 표적이 된다. 특히 소담관 상피세포에서 이 과정이 현저한 이유는 아직 완전히 규명되지 않았으나, 소담관 상피의 글루타티온(glutathione) 함량이 낮아 산화 스트레스에 더 취약하다는 가설이 제기된다.

T세포 매개 담관 파괴: CD4+ Th1 세포는 IFN-γ와 IL-12를 분비하여 염증 반응을 유발하고, CD8+ 세포독성 T세포는 담관 상피세포에 직접 세포독성을 나타낸다. 담관 주위에 비화농성 파괴성 담관염(non-suppurative destructive cholangitis)이 형성되며, 간문맥 주위에 육아종이 관찰된다. 이러한 만성 염증과 담관 파괴가 지속되면 소담관이 점진적으로 소실된다.

담즙 정체와 이차 손상: 소담관 소실에 따라 담즙의 간내 배출이 장애를 받아 담즙 정체(cholestasis)가 발생한다. 소수성 담즙산(toxic bile acids)이 간내에 축적되어 간세포 직접 독성, 산화 스트레스, 이차 염증을 유발한다. 담즙 정체로 인한 지속적인 간세포 손상은 성상세포(hepatic stellate cell)를 활성화하여 콜라겐 과잉 침착과 간 섬유화를 유발한다. 이 과정이 반복되면 간경변과 문맥 고혈압으로 진행한다.

UDCA와 OCA의 작용 기전: UDCA는 소수성 담즙산 풀을 친수성으로 전환하고, 담관 상피 보호 효과(cytoprotection), 면역 조절, FXR 신호 부분 활성화로 담즙 정체를 감소시킨다. OCA(오베티콜산)는 FXR 강력 작용제로 담즙산 합성을 억제하고, 회장 FGF19 분비를 증가시켜 간 내 담즙산 합성을 피드백 억제한다.

---

6. 증상

원발성 담즙성 담관염의 임상 증상은 질환 단계(초기 대 진행기)에 따라 다양하게 나타난다. 현대에는 많은 환자가 증상 발현 전 혈액 검사에서 우연히 ALP 또는 GGT 상승으로 발견된다.

피로감(fatigue)은 PBC에서 가장 흔한 증상으로, 전체 환자의 약 70~80%에서 보고된다. 기관 피로(central fatigue; 동기 저하, 인지 기능 저하), 말초 근육 피로, 수면 장애가 복합적으로 나타난다. 피로의 정도는 간 기능 또는 섬유화 정도와 반드시 비례하지 않으며, 치료에도 불구하고 지속되는 경우가 많다. 피로 기전으로 세로토닌 신호 이상, 자율신경 기능 이상, 주간 졸림증, 코르티솔 반응 이상이 연구되고 있다.

소양감(pruritus)은 두 번째로 흔한 주요 증상으로, 약 50~70%의 환자에서 나타난다. 야간에 심화하고 사지 말단에서 시작되는 경향이 있다. 담즙산 외에도 리소포스파티드산(LPA), 오피오이드 물질, 히스타민이 소양감 매개체로 연구된다. 심한 소양감은 삶의 질을 크게 저하시키며, 치료 불응성 소양감은 간 이식의 적응이 될 수 있다.

황달(jaundice)은 초기에는 나타나지 않고, 소담관 소실이 상당히 진행하여 담즙 배출이 저하된 단계에서 발생한다. 황달의 출현은 간경변으로의 진행을 시사하는 중요한 임상 징후이며, 빌리루빈 상승은 예후 불량 인자이다.

골다공증: PBC 환자의 약 30~50%에서 골다공증이 동반된다. 담즙 정체로 인한 지용성 비타민(비타민 D) 흡수 장애, 칼슘 흡수 저하, 만성 염증이 골밀도 저하를 유발한다. 병적 골절 위험이 증가하므로 정기적인 골밀도 검사와 예방적 치료가 필요하다.

기타 증상: 고지혈증(황색종 형성), 쇼그렌 증후군 증상(안구 건조, 구강 건조), 레이노 현상, 갑상선 기능 이상 증상이 동반될 수 있다.

---

7. 징후

혈청 생화학 소견: ALP와 GGT의 현저한 상승(AST, ALT에 비해 불균형적으로 높음)이 PBC의 전형적 패턴이다. 이는 담즙 정체형 간효소 이상 패턴이다. 혈청 IgM의 현저한 상승(PBC에서 비교적 특이적)이 관찰된다. 총 빌리루빈, 알부민, PT/INR은 진행된 단계에서 이상이 나타난다. 빌리루빈 상승은 가장 강력한 예후 불량 인자이다.

혈청 자가항체: AMA-M2(anti-PDC-E2) 양성은 민감도 90~95%, 특이도 95~98%로 PBC에 매우 특이적이다. 검사는 ELISA 또는 간접 면역형광법(IIF)으로 시행한다. AMA 음성인 경우(전체의 약 5~10%)에는 항핵항체(ANA)의 특이 아형—anti-sp100(항핵공 항체)과 anti-gp210(항핵막 항체)—이 PBC에 특이적인 대안 표지자이다. Anti-sp100은 특이도 약 97%, anti-gp210은 특이도 약 99%로 매우 높다.

간 생검 소견: Ludwig 병기 분류(Stage I: 담관 주위 염증 국한; Stage II: 담관 주위 섬유화 확장; Stage III: 교량 섬유화; Stage IV: 간경변)로 질환 진행을 평가한다. 병기 I에서 전형적 소견인 '화려한 담관 병변(florid duct lesion)'—담관 상피를 파괴하는 치밀한 림프구 침윤과 그 주위의 육아종 형성—이 가장 특이적이다.

간 탄성도 검사: 간 생검의 비침습적 대안으로, 간 경직도를 측정하여 섬유화 단계를 추정한다. PBC 진행 모니터링에 유용하다.

---

8. 선별 검사 방법

PBC는 일반 인구 대상 선별 프로그램이 없다. 그러나 특정 고위험군에서의 조기 선별이 진단 지연을 줄이고 치료 시작 시기를 앞당기는 데 중요하다.

원인 불명 담즙 정체형 간효소 이상: 40~60대 여성에서 ALT보다 ALP와 GGT가 현저히 상승한 경우, 먼저 간외 담즙 폐쇄(담석, 종양)를 복부 초음파로 배제한 후 혈청 AMA-M2 검사를 시행한다. AMA 음성이면 anti-sp100, anti-gp210 검사로 진행한다.

자가면역 질환 동반 환자: 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염, 자가면역 갑상선 질환, CREST 증후군(전신경화증 한정형) 환자에서 PBC 동반 가능성이 높으므로, 초진 시 및 1~2년마다 ALP와 AMA 검사를 포함한 간 기능 추적이 권고된다.

가족력 있는 경우: 어머니, 자매에서 PBC가 있는 여성에서 40대 이후 정기적인 ALP·AMA 검사를 시행하는 것이 권고된다. 가족력이 있는 경우 더 이른 나이부터, 더 자주(매년) 검사가 합리적일 수 있다.

---

9. 진단법

PBC 진단은 EASL, AASLD 가이드라인에 따라 다음 세 가지 기준 중 두 가지 이상이 충족될 때 확정된다: ① 담즙 정체형 생화학 이상(ALP ≥ 1.5 × ULN), ② AMA 양성(역가 ≥1:40 또는 M2 아형), ③ 간 생검에서 비화농성 파괴성 담관염 및 담관 소실.

AMA 검사 프로토콜: 간접 면역형광법(IIF)에서 항미토콘드리아 패턴이 확인되면 ELISA로 M2 아형(anti-PDC-E2)을 확인한다. 일부 기관에서는 ELISA를 직접 1차 검사로 시행한다. AMA 음성 시 anti-sp100, anti-gp210을 추가 검사한다. ANA 양성(anti-sp100 또는 anti-gp210) + 전형적 임상/생화학 소견으로도 진단 가능하다.

간 생검: 전형적 AMA 양성 + 전형적 생화학 소견(기준 ①+② 충족)에서는 생검 없이 임상 진단이 가능하다. 생검은 비전형 사례(젊은 남성, 급격한 ALT 상승, AMA 음성), AIH-PBC 중복 증후군 감별, 정확한 병기 평가가 필요할 때 시행한다.

AIH-PBC 중복 증후군: PBC와 자가면역 간염(AIH)의 특징이 동시에 나타나는 경우이다. AIH 특징(현저한 ALT 상승, ANA/SMA 양성, IgG 현저 상승, 인터페이스 간염 조직 소견)과 PBC 특징이 공존할 때 중복 증후군을 진단하며, UDCA + 스테로이드(아자티오프린 추가 가능) 병합 치료가 적용된다.

치료 반응 평가(PARIS II 기준): UDCA 1년 치료 후 ALP ≤3 × ULN AND AST ≤2 × ULN AND 총 빌리루빈 ≤1 mg/dL이면 UDCA 적절 반응자로 분류한다. 이 기준 미충족 시 OCA, 베자피브레이트 추가를 고려한다.

---

10. 치료법

PBC 치료의 핵심 목표는 담관 파괴 억제, 간 섬유화 진행 지연, 담즙 정체 개선, 삶의 질 향상이다.

우르소데옥시콜산(UDCA): 13~15 mg/kg/일(1일 2회 또는 3회 분복)이 표준 치료이다. 기전은 ① 소수성 담즙산을 친수성 UDCA로 대체하여 간세포 독성 감소, ② 담관 상피 보호(cytoprotection), ③ 면역 조절(HLA 클래스 I 발현 감소, NF-κB 억제), ④ FXR 부분 활성화로 담즙산 합성 억제. UDCA 장기 치료는 생화학적 지표를 개선하고, 간 섬유화 진행을 억제하며, 간이식 및 사망 위험을 낮춘다. 내약성이 우수하며 임신 중에도 비교적 안전하다.

오베티콜산(Obeticholic acid, OCA): UDCA 치료 후 적절한 반응이 없는 경우(PARIS II 기준 미충족) 추가 치료로 승인된다. 5 mg/일로 시작하여 6개월 후 10 mg/일로 증량. POISE 3상 시험에서 OCA 추가가 ALP와 빌리루빈을 유의하게 감소시켰다. 주요 부작용: 소양감 악화. 간경변 환자(Child-Pugh B/C)에서 문맥 고혈압 악화 위험이 있어 사용에 주의가 필요하다.

베자피브레이트(Bezafibrate): PPAR-α 작용제로 담즙산 합성 억제. BEZURSO 3상 시험에서 UDCA + 베자피브레이트가 ALP 정상화와 소양감 개선에 UDCA 단독보다 유의하게 우수하였다. 2024년 유럽에서 UDCA 불충분 반응 PBC 환자에 승인을 받았다.

소양감 치료: 1단계: 콜레스티라민(담즙산 결합 수지, 하루 4~16 g); 2단계: 리팜피신(PXR 활성화로 담즙산 대사 유도, 150~300 mg/일, 간 독성 모니터링 필요); 3단계: 날트렉손(오피오이드 수용체 길항), 세르트랄린(세로토닌 재흡수 억제); 4단계: 치료 불응 시 혈장 교환, 비파라핀 담즙 배액, 간 이식.

간 이식: MELD ≥15, 빌리루빈 ≥6 mg/dL, 치료 불응 소양감, 재발성 세균성 담관염, 간세포암 합병 시 고려된다. 이식 후 5년 생존율 약 80~85%로 우수하나, PBC 재발이 약 10~30%에서 발생하며 이식 후에도 UDCA 치료를 유지한다.

---

11. 예후

원발성 담즙성 담관염의 예후는 UDCA 치료 반응 여부에 크게 의존한다. UDCA 치료 적절 반응자(PARIS II 기준 충족)에서 기대 수명은 일반 인구와 거의 유사하다는 대규모 연구 결과가 보고되어 있다.

예후 예측 도구: Globe score(진단 시 나이, 빌리루빈, ALP, 알부민, 혈소판; UDCA 1년 후 값 기반)와 UK-PBC score(5년 및 10년 간 이식/사망 위험 예측)가 임상에서 표준화된 예후 예측 도구로 사용된다. 빌리루빈 상승은 단일 가장 강력한 예후 불량 인자이다.

진행 위험 인자: UDCA 치료 비반응(PARIS II 미충족), 남성, 진단 시 진행된 병기(Ludwig III~IV), 높은 빌리루빈, 낮은 알부민, 혈소판 감소, 동반 AIH가 불량한 예후 인자이다.

간암 위험: PBC 환자에서 간세포암(HCC) 발생 위험이 일반 인구 대비 약 4~18배 증가한다. 특히 남성 PBC, 진행된 간경변, 낮은 혈소판에서 위험이 높다. 간경변 PBC 환자에서 6개월마다 초음파 + 혈청 AFP로 HCC 감시가 권고된다.

문맥 고혈압 합병증: 간경변으로 진행하면 식도정맥류, 복수, 자발성 세균성 복막염, 간성 뇌증이 발생한다. 초진 시 및 추적 중 내시경으로 식도정맥류를 평가하고, 예방적 베타 차단제 사용이나 내시경적 정맥류 결찰술을 시행한다.

---

12. 예방법

PBC의 발생을 예방하는 특이적 방법은 없다. 그러나 진단 후 조기에 UDCA를 시작하고 합병증을 적극 관리하는 것이 장기 예후를 개선하는 가장 효과적인 전략이다.

UDCA의 조기 시작과 지속적 복용이 담관 파괴와 간 섬유화 진행을 늦추는 데 가장 중요하다. 골다공증 예방을 위해 칼슘(1,000~1,500 mg/일)과 비타민 D(800~1,000 IU/일)를 보충하고 DEXA로 골밀도를 정기 평가한다. 골다공증 진단 시 비스포스포네이트 치료를 시행하되, 식도염 위험으로 구강 비스포스포네이트보다 정맥 제제가 선호된다.

지용성 비타민(A, D, E, K) 결핍에 대한 모니터링과 필요 시 보충이 필요하다. 쇼그렌 증후군 동반 시 구강 관리(인공 타액, 구강 세정)와 치과 정기 검진으로 치아 손실을 예방한다. 간경변 단계에서는 정기 내시경(식도정맥류 감시)과 초음파(간세포암 감시)가 필수적이다. 간 이식 대기 환자는 예방접종(독감, 폐렴구균, B형 간염, HAV)을 최신 상태로 유지한다.

---

13. 참고문헌

1. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, Levy C, Mayo M. Primary biliary cholangitis: 2018 practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019;69(1):394-419. DOI: 10.1002/hep.30145. PMID: 30070375.

2. Nevens F, Andreone P, Mazzella G, et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis (POISE). N Engl J Med. 2016;375(7):631-643. DOI: 10.1056/NEJMoa1509840. PMID: 27532829.

3. Corpechot C, Chazouilleres O, Rousseau A, et al. A placebo-controlled trial of bezafibrate in primary biliary cholangitis (BEZURSO). N Engl J Med. 2018;378(23):2171-2181. DOI: 10.1056/NEJMoa1714519. PMID: 29874528.

4. Poupon RE, Balkau B, Eschwege E, Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. N Engl J Med. 1991;324(22):1548-1554. DOI: 10.1056/NEJM199105303242204. PMID: 1674105.

5. Hirschfield GM, Liu X, Xu C, et al. Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants. N Engl J Med. 2009;360(24):2544-2555. DOI: 10.1056/NEJMoa0810440. PMID: 19458352.

6. Lammers WJ, van Buuren HR, Hirschfield GM, et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis (Global PBC study). Gastroenterology. 2014;147(6):1338-1349. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.08.029. PMID: 25160979.

7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017;67(1):145-172. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.03.022. PMID: 28427765.

8. Parikh-Patel A, Gold EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Risk factors for primary biliary cirrhosis in a cohort of patients from the United States. Hepatology. 2001;33(1):16-21. DOI: 10.1053/jhep.2001.21165. PMID: 11124819.

9. Gershwin ME, Selmi C, Worman HJ, et al. Risk factors and comorbidities in primary biliary cirrhosis: a controlled interview-based study of 1032 patients. Hepatology. 2005;42(5):1194-1202. DOI: 10.1002/hep.20907. PMID: 16250040.

10. Carbone M, Sharp SJ, Flack S, et al. The UK-PBC risk scores: derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis. Hepatology. 2016;63(3):930-950. DOI: 10.1002/hep.28393. PMID: 26223498.