| A. | 분류 코드 | ICD-10 M88.9 | 산정특례 V213 |
| B. | 동의어 | — |
| C. | 성인기 발현 | 매우 높음(사실상 성인 전용 질환) — 침범 부위가 명확히 기록되지 않은 파젯병으로, 일반적으로 50세 이후 발병. |
| 1. | 역사 | 제임스 파젯(1877)이 기술한 만성 골 리모델링 장애; 명칭 및 분류 변천. |
| 2. | 원인 | SQSTM1 돌연변이, 파라믹소바이러스 환경 인자 등 복합 원인. |
| 3. | 유전학 | SQSTM1(8q24) 등 다수 유전자 연관; 상염색체 우성 또는 산발성. |
| 4. | 일반 역학 | 서유럽계 50세 이상 노인에서 유병률 1~3%; 아시아 희소. |
| 5. | 발생기전 | 파골세포 과활성 → 무질서한 골 재형성 → 모자이크 층판골 형성. |
| 6. | 증상 | 통증·변형·골절·신경 압박; 부위 미상인 경우 전신 증상이 전경. |
| 7. | 징후 | 혈청 ALP 상승; 뼈 스캔 병소 섭취 증가. |
| 8. | 선별 검사 방법 | ALP 측정; 전신 뼈 스캔. |
| 9. | 진단법 | 혈청 ALP + 영상(X선, CT, MRI) + 조직 생검. |
| 10. | 치료법 | 비스포스포네이트(졸레드론산 1회 정주); 통증 조절. |
| 11. | 예후 | 적절 치료 시 양호; 육종 변환 위험 ~1%. |
| 12. | 예방법 | 확립된 예방법 없음; 조기 발견·치료로 합병증 최소화. |
| 13. | 참고문헌 | 주요 문헌 및 가이드라인 목록 |
뼈의 파젯병(Paget disease of bone, PDB)은 1877년 영국 외과의사 제임스 파젯(Sir James Paget, 1814–1899)이 처음 체계적으로 기술하였다. 파젯은 당시 이 질환을 '변형성 골염(osteitis deformans)'이라 명명하며, 만성 염증 과정으로 인한 골 비대·변형을 핵심 특징으로 설명하였다. 초기에는 드문 임상 기술에 불과하였으나, 20세기 들어 X선 촬영 기술이 보급되면서 진단율이 급격히 상승하였다. 1960~1970년대에는 혈청 알칼리인산분해효소(ALP)가 질병 활성도 지표로 확립되었고, 뼈 스캔(bone scintigraphy)이 침범 범위 평가에 이용되기 시작하였다. ICD 분류 체계에서 파젯병은 부위에 따라 두개골(M88.0), 기타 뼈(M88.8), 상세불명(M88.9)으로 세분되었으며, M88.9는 침범 부위가 의무기록 또는 영상에 명시되지 않은 경우에 사용된다. 1990년대에는 비스포스포네이트가 표준 치료로 자리잡았고, 2005년 졸레드론산(zoledronic acid) 단회 정주 요법이 임상시험에서 경구 리세드로네이트 대비 우수한 완해율을 입증하였다. 2000년대 이후 분자유전학 연구를 통해 SQSTM1 유전자 돌연변이가 가족성 PDB의 주요 원인임이 밝혀졌다. 파젯병의 역학 특성상 서유럽·영국 이민자 계통에서 유병률이 높고 아시아계에서는 드물어, 지리적·유전적 취약성 연구가 지속되고 있다.
M88.9 코드는 임상 현장에서 병변 부위가 다발이거나 특정 부위를 단독으로 명시하기 어려운 경우, 또는 초진 단계에서 추가 영상 판독 전 잠정 코드로 활용된다. 이처럼 상세불명 코드가 단독으로 사용될 때에도 임상 관리 원칙은 M88.0·M88.8과 동일하며, 추후 부위가 확인되면 코드를 수정·보완하는 것이 권고된다.
파젯병의 원인은 유전적 소인과 환경 인자가 복합적으로 작용하는 다인자 질환으로 이해된다. 가장 잘 규명된 유전 원인은 8번 염색체 장완에 위치한 SQSTM1(sequestosome-1) 유전자 돌연변이로, 가족성 PDB 환자의 약 30~40%에서 확인된다. SQSTM1 산물인 p62 단백질은 NF-κB 신호전달 경로의 조절자로, 돌연변이 발생 시 파골세포 전구세포가 RANKL에 과민 반응하여 과활성 파골세포 클론이 형성된다. 환경 인자로는 과거 홍역 바이러스(measles virus) 및 파라믹소바이러스(paramyxovirus) 지속감염설이 유력하게 제기되었으나, 최근 분자역학 연구에서는 직접적 인과관계가 명확히 입증되지 않아 논란이 지속된다. 기타 제안된 환경 인자로는 납·카드뮴 중금속 노출, 동물 접촉력(개 홍역 바이러스), 지리적 클러스터링 등이 있다.
산발성(비가족성) PDB는 유전 돌연변이 없이도 발생하며, 이 경우 후성유전학적 변화나 미지의 환경 노출이 관여할 것으로 추정된다. ZNF687, CSF1, RIN3, TM7SF4 등의 유전자 변이도 전장 유전체 연관 연구(GWAS)에서 PDB 위험 증가와 연관된 것으로 보고되었다.
SQSTM1 유전자(8q24.12)는 파젯병 유전학의 핵심으로, 지금까지 30종 이상의 병인성 돌연변이가 보고되었다. 가장 흔한 변이는 p.Pro392Leu(P392L)로, UBA 도메인의 유비퀴틴 결합을 손상시켜 NF-κB 과활성을 유도한다. SQSTM1 돌연변이 보유자는 관통 침투율(penetrance)이 낮아 가족 구성원 모두가 발병하지는 않으며, 연령·성별·환경 인자가 표현형 발현에 중요한 역할을 한다. 가족성 PDB는 상염색체 우성 패턴을 보이지만 침투율이 불완전하다.
GWAS 연구는 TNFRSF11A(RANK), TNFRSF11B(OPG), CSF1, RIN3, OPTN, TM7SF4, ZNF687 등 다수의 감수성 유전자 좌위를 확인하였다. 이들 유전자는 대부분 파골세포 분화·활성화 또는 자가포식(autophagy) 경로에 관여하며, PDB 병태생리의 복잡한 유전적 구조를 반영한다. 소아·청소년기 조기 발병형 PDB는 SQSTM1 변이와 더불어 RANK 유전자 이득 기능 돌연변이와 연관된 경우도 보고된다.
파젯병은 서유럽계, 특히 영국·아일랜드·이탈리아·프랑스 계통의 50세 이상 인구에서 유병률 1~3%에 달하는 비교적 흔한 뼈 질환이다. 영국에서는 1990년대 이전에 65세 이상 남성의 5% 이상에서 X선 또는 ALP 이상으로 진단되었으나, 최근 20~30년 사이에 유병률·중증도 모두 감소 추세를 보인다. 남성이 여성보다 약 1.4배 더 흔하게 이환된다. 아시아(한국·일본·중국), 아프리카, 스칸디나비아에서는 매우 드물어 희귀질환에 해당한다.
M88.9(상세불명) 코드로 기록되는 환자는 전체 PDB 중 일부로, 초진 단계에서 부위 확인이 미완인 경우나 의무기록 미비로 발생한다. 국내 건강보험 청구 자료에서 M88 계열은 매우 드물게 기록되며, 대부분 우연한 ALP 상승 또는 방사선 소견으로 진단된다. 가족력이 있는 경우 1차 친족의 발병 위험은 일반 인구의 약 7~10배 높다.
파젯병의 발생기전은 파골세포(osteoclast)의 양적·기능적 이상에서 시작된다. 정상 뼈 리모델링에서는 파골세포가 골 흡수를 수행하고 조골세포(osteoblast)가 새 골 기질을 채우는 결합 과정이 긴밀히 조절된다. PDB에서는 SQSTM1 돌연변이 또는 RANK 신호 이상으로 인해 파골세포 전구세포가 매우 낮은 농도의 RANKL에도 과민 반응하여, 병변 부위에 거대 다핵 파골세포(giant osteoclast)가 과증식한다. 이 과증식 파골세포는 정상의 수십 배에 달하는 핵을 포함하며, 골 흡수 속도를 현저히 증가시킨다.
과도한 골 흡수에 반응하여 조골세포가 보상적으로 증가하지만, 새로 형성된 골은 정상 층판골(lamellar bone) 대신 무질서한 모자이크 패턴의 섬유성 층판골(woven bone)로 채워진다. 이 비정상 골은 기계적 강도가 낮고 혈관화가 증가되어 있어 변형·병리 골절·통증에 취약하다. 골 혈류가 국소적으로 대폭 증가하여 드물게 고출력 심부전(high-output cardiac failure)을 유발할 수 있다. 장기적으로 드물게 파젯 육종(Paget sarcoma)으로 악성화하며, 이는 예후가 매우 불량하다.
파젯병은 진단 당시 무증상인 경우가 많으며, 우연한 혈청 ALP 상승 또는 영상 소견으로 발견된다. 증상이 있을 때 가장 흔한 것은 심부 둔통(deep aching pain)으로, 야간에도 지속되는 특징이 있다. 통증은 골 자체의 혈관 확장 및 신경 자극에 기인하거나, 이차적 퇴행성 관절염으로 악화될 수 있다. 장골(대퇴골, 경골)을 침범하면 점진적 만곡(bow-legged deformity)이 발생하여 보행 장애를 초래한다.
두개골 침범 시에는 두개골 비대·두통·청력 상실(이도 협착 또는 달팽이관 침범)·뇌신경 압박이 나타날 수 있다. 척추 침범 시에는 요통·척수 압박으로 인한 신경병증이 동반될 수 있다. 드물게 병리 골절이 첫 번째 증상으로 나타나기도 한다. M88.9로 분류되는 경우에는 특정 부위 증상이 전면에 부각되지 않거나 전신 ALP 이상만 보이는 경우가 많다.
임상 징후로는 침범 부위의 피부 온도 상승(국소 혈류 증가), 골 확대로 인한 체형 변화(두개골 확대, 장골 만곡), 청진상 두개골 위 혈관 잡음(bruit) 등이 관찰될 수 있다. 혈청 ALP는 질병 활성도와 침범 범위를 반영하는 가장 민감하고 임상적으로 유용한 지표로, 단독 ALP 상승이 PDB의 첫 단서가 되는 경우가 많다. 뼈 특이 ALP(bone-specific ALP) 또는 혈청/소변 콜라겐 교차결합물(NTX, CTX)도 골 흡수 지표로 활용된다.
전신 뼈 스캔(99mTc-MDP)에서 병변 부위의 방사성 추적자 섭취 현저한 증가 소견이 특징적이다. X선에서는 골 팽창·피질 비후·사화 유리 모양(cotton-wool appearance, 두개골)·불꽃 모양 흡수 전선(flame-shaped lytic front, 장골) 등 특이 소견이 관찰된다. 상세불명 코드 사용 시에도 이러한 실험실·영상 소견을 바탕으로 진단이 이루어진다.
PDB 선별에 있어 가장 효율적이고 비용 효과적인 방법은 혈청 총 ALP 측정이다. 원인 불명의 ALP 상승(간기능 정상, 특히 γ-GTP 정상)은 뼈 기원 가능성을 시사하며, PDB를 포함한 대사성 골 질환의 감별을 위해 추가 평가를 촉진한다. SQSTM1 돌연변이 보유자의 1차 친족에 대해서는 40세 이후 5년마다 ALP 검사를 권고하는 지침이 있다.
전신 뼈 스캔은 침범 부위와 범위를 포괄적으로 평가하는 데 탁월하며, PDB 의심 시 항상 전신 영상화를 시행하여 다발 부위 여부를 확인해야 한다. 선별 목적으로는 단순 ALP 측정이 우선이며, 이상 시 뼈 스캔 → 부위별 X선·CT·MRI 순으로 진행한다. 뼈 스캔에서 이상 섭취가 확인되어도 단순 X선에서 특징적 소견을 보이면 조직 생검 없이 임상 진단이 가능하다.
PDB 진단은 특징적 임상·생화학·영상 소견의 통합으로 이루어진다. 진단 기준으로는 (1) ALP 상승(뼈 특이 또는 총 ALP), (2) 전신 뼈 스캔에서 특징적 섭취 증가, (3) 병변 부위 X선에서 골 팽창·피질 비후·모자이크 소견이 핵심이다. 세 가지 중 두 가지 이상이 일치하면 임상 진단이 가능하며, 비전형적 소견 또는 악성 변환 의심 시에는 핵심 생검이 필요하다.
M88.9(상세불명) 코드는 부위가 단일로 명확히 정해지지 않은 경우, 다발 부위이나 추가 분류가 미완인 경우, 또는 초진 시 상세 영상이 없어 잠정 코드로 부여된 경우에 해당한다. 진단 확인 후에는 침범 부위에 따라 M88.0 또는 M88.8로 갱신하는 것이 정확한 코딩이다. 감별진단으로는 골전이암, 섬유성 이형성증, 악성 골종양, 원발 부갑상선기능항진증, 신성 골이영양증 등이 있다.
파젯병의 1차 치료는 비스포스포네이트이며, 그 중 졸레드론산(zoledronic acid) 5 mg 단회 정주가 현재 가장 효과적인 치료로 권고된다. PRISM 연구(Reid 등, 2005)에서 졸레드론산은 ALP 정상화율과 치료 반응 지속 기간 모두에서 경구 리세드로네이트 대비 우수한 결과를 보였다. 경구 비스포스포네이트(리세드로네이트 30 mg/일 2개월, 알렌드로네이트 40 mg/일 6개월)도 대안으로 사용된다. 통증이 있는 경우 NSAIDs·아세트아미노펜으로 조절하고, 퇴행성 관절염 병발 시 물리치료·보조기·관절 치환술을 고려한다.
치료 목표는 ALP를 정상 범위로 낮추고 증상을 완화하는 것이다. ALP 정상화 후에도 장기 추적 관찰이 필요하며, 재활성화 시 재치료를 고려한다. 수술 적응증으로는 병리 골절, 관절 전치환술, 두개골 감압술, 척수 감압술 등이 있다. 파젯 육종으로 악성화한 경우에는 골육종 프로토콜에 준한 화학요법·방사선치료·광범위 절제를 시행한다.
대부분의 파젯병 환자는 적절한 비스포스포네이트 치료로 증상이 호전되고 ALP가 정상화되며 장기 예후가 양호하다. 치료 후 수년간 완해(remission)가 유지되는 경우가 많으나, 일부에서는 재활성화가 나타나 재치료가 필요하다. 파젯병 자체의 사망률은 일반 인구와 차이가 없으나, 합병증(병리 골절, 척수 압박, 심부전, 파젯 육종)이 발생하면 예후가 현저히 나빠진다.
파젯 육종(Paget sarcoma)은 전체 PDB 환자의 약 0.5~1%에서 발생하는 드문 악성 합병증으로, 5년 생존율이 5~10%에 불과하다. 청력 상실, 신경 압박에 의한 보행 장애, 이차성 관절염은 기능 예후에 영향을 미치는 주요 인자이다. 정기 추적 관찰(ALP, 뼈 스캔)과 새로운 통증·기능 저하에 대한 신속한 평가가 합병증 조기 발견의 핵심이다.
현재까지 파젯병의 1차 예방법은 확립되지 않았다. 유전 소인이 있는 경우(SQSTM1 돌연변이 보유자 또는 PDB 가족력) 40세 이후 정기 ALP 검사를 통해 조기 발견을 도모하는 것이 2차 예방의 핵심이다. 가족성 PDB 위험군에서는 증상 전 단계에서도 ALP 이상 시 뼈 스캔을 시행하여 조기 치료 기회를 확보한다. 비스포스포네이트의 예방적 사용(증상 없는 SQSTM1 변이 보유자)에 대해서는 무작위 대조 연구 결과가 아직 부족하여 권고하지 않는 것이 현 지침이다.
합병증 예방(3차 예방) 측면에서는 골 건강 유지를 위한 충분한 칼슘(1000~1200 mg/일)·비타민 D(800~1000 IU/일) 섭취, 낙상 방지 교육, 정기 신체 활동이 중요하다. 낙상 고위험 노인 환자에서의 골절 예방 프로그램과 청력 검사, 안과 추적, 신경과 협진이 합병증 예방의 일환으로 권고된다.