ICD-10: D81.5 | 동의어: PNP 결핍증, 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴레이스 결핍, Purine nucleoside phosphorylase deficiency
PNP 결핍증은 1975년 Giblett 등이 두 명의 T세포 면역결핍 소아 환자에서 적혈구 내 PNP 효소 활성이 결여되어 있음을 처음 보고하면서 알려졌다. 같은 시기 아데노신 탈아미노효소(ADA) 결핍에 의한 중증복합면역결핍(SCID)이 발견된 직후였으며, 이를 계기로 퓨린 대사 효소 결핍과 면역결핍의 연관성이 주목받기 시작하였다.
ADA 결핍이 T세포와 B세포 모두의 기능 상실을 초래하는 데 반해, PNP 결핍은 주로 T세포 기능 상실을 유발하고 B세포 기능은 상대적으로 보존된다는 점이 점차 규명되었다. 1977년 Cohen 등은 PNP 결핍 환자에서 데옥시구아노신(dGuo)이 축적되어 T 림프구를 선택적으로 독성 효과를 나타냄을 제시하였다.
1987년 Williams과 Bzik 등이 인간 PNP 유전자를 클로닝하고 염색체 14q13.1에 위치함을 확인하였다. 이후 국제적으로 30개 이상의 병인 변이가 보고되어 왔으며, 현재까지 전 세계적으로 70명 이상의 환자가 보고된 극히 희귀한 원발성 면역결핍증이다.
국내에서 PNP 결핍증은 매우 드물게 보고되며, 대한면역결핍학회 및 희귀질환 레지스트리를 통해 소수 증례가 등록되어 있다. 진단 기술의 발전 및 신생아 선별 검사 확대로 향후 진단 증례 증가가 예상된다.
퓨린뉴클레오사이드인산화효소(PNP)는 퓨린 구제 경로(salvage pathway)에서 이노신(inosine), 구아노신(guanosine), 데옥시이노신(deoxyinosine), 데옥시구아노신(deoxyguanosine)을 각각 하이포잔틴(hypoxanthine)과 구아닌(guanine)으로 전환하는 효소이다. 이 효소가 결핍되면 기질인 데옥시구아노신이 과다 축적되어 면역세포에 독성을 나타낸다.
축적된 데옥시구아노신은 T 림프구 내에서 데옥시구아노신삼인산(dGTP)으로 인산화되며, 세포 내 dGTP 풀의 불균형이 DNA 합성 및 복구 장애, 미토콘드리아 기능 이상, 세포자멸사(apoptosis) 유도로 이어진다. T 세포는 B 세포에 비해 이 경로에 취약하여 선택적 T세포 면역결핍이 발생한다.
PNP 유전자(14q13.1)의 다양한 점 변이, 결실, 스플라이싱 변이가 원인으로 보고되어 있다. 흔한 변이로는 p.Arg234Pro, p.Gly156Ala 등이 있으나, 다양한 인종에서 서로 다른 변이가 발견된다.
PNP 결핍증은 상염색체 열성(autosomal recessive) 방식으로 유전된다. 양측 부모 모두 병인 변이를 한 개씩 가진 보인자(carrier)이며, 자녀에서 발병 확률은 25%이다.
PNP 유전자는 14번 염색체 장완 13.1(14q13.1)에 위치하며, 6개의 엑손과 약 8.3 kb의 게놈 영역으로 구성된다. 유전자 산물은 동종삼량체(homotrimer) 형태로 기능하며, 분자량은 약 32 kDa이다.
잔류 효소 활성이 없는 완전 결핍(null mutation)은 생후 초기부터 심한 면역결핍을 유발한다. 일부 미스센스 변이에서 잔류 활성이 남아 있어 발병 연령이 다소 늦어지거나 임상 증상이 경미할 수 있다. 신경학적 증상(경직성 하반신 마비, 인지 장애)의 발현 여부는 유전형과 반드시 일치하지는 않는다.
부모 및 형제에서 PNP 효소 활성 측정 및 분자유전학적 검사로 보인자 여부를 확인할 수 있다. 보인자는 약 50%의 효소 활성을 보이나 임상 증상은 없다.
PNP 결핍증은 원발성 면역결핍증 중에서도 극히 희귀한 질환으로, 전 세계적으로 약 70~100명의 환자가 문헌에 보고되어 있다. 정확한 유병률은 알려져 있지 않으나, 추정 발생률은 출생아 100만 명당 1명 미만이다.
성별 차이는 없다. 증상 발현은 대개 생후 6개월~2세 사이에 나타나며, 최초 발현 시기는 평균 생후 1.5세로 보고된다. 일부 환자는 더 늦게 진단되기도 하며, 신경학적 증상이 면역 증상보다 먼저 나타나는 경우도 있다.
대한소아알레르기호흡기면역학회와 국내 희귀질환 등록 시스템에 수 명의 PNP 결핍증 환자가 등록되어 있으나 정확한 통계는 제한적이다. 국내에서 원발성 면역결핍증에 대한 신생아 선별 프로그램(T세포수용체 절제체 검사, TREC assay) 도입이 논의되고 있어 향후 조기 발견이 가능해질 것으로 기대된다.
특정 인종 또는 지역에 편중되지 않고 다양한 민족에서 보고된다. 근친결혼이 흔한 집단에서 상대적으로 빈도가 높을 수 있다.
정상적으로 PNP는 퓨린 뉴클레오사이드(구아노신, 이노신 등)를 퓨린 염기(구아닌, 하이포잔틴)로 전환하여 재활용한다. PNP가 결핍되면 데옥시구아노신이 세포 내에 축적되어 핵산 뉴클레오타이드 풀의 불균형을 일으킨다.
T 림프구는 B 림프구에 비해 5'-뉴클레오타이드 분해효소 활성이 낮고, 데옥시구아노신 키나아제(dGK) 활성이 높아 데옥시구아노신을 dGTP로 우선적으로 전환한다. 축적된 dGTP는 리보뉴클레오타이드 환원효소를 억제하여 DNA 합성 전반에 장애를 일으키고, 미토콘드리아 내 dGTP 과잉은 미토콘드리아 DNA 복제 장애와 세포자멸사를 유도한다.
요산(uric acid) 생성 저하로 혈청 요산 수치가 낮아지는 저요산혈증(hypouricemia)이 나타난다. 신경계에서도 퓨린 뉴클레오사이드의 축적이 신경세포 기능 장애, 수초화 이상에 관여하는 것으로 추정되나 정확한 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다.
T 림프구의 진행적 감소가 주된 병인이며, B 림프구 수는 초기에 정상이나 T 세포 도움 부족으로 이차적으로 항체 생성이 저하된다. 자가면역 현상(자가면역 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증 등)이 T 세포 조절 이상과 연관하여 나타날 수 있다.
PNP 결핍증의 주요 임상 증상은 반복적이고 심한 감염이다. 세균 감염(폐렴, 중이염, 패혈증), 바이러스 감염(특히 수두-대상포진, CMV, EBV, 아데노바이러스), 진균 감염(칸디다, 아스페르길루스), 기회감염(주폐포자충 폐렴, Pneumocystis jirovecii)이 빈발한다. 생독 백신(BCG, MMR, 수두) 접종 후 파종성 감염이 발생할 수 있다.
PNP 결핍증의 독특한 특징은 신경학적 증상이 동반된다는 점이다. 약 50~70%의 환자에서 경직성 하반신 마비, 발달 지연, 인지 장애, 행동 장애, 실조증(ataxia), 경련이 나타난다. 신경학적 증상은 면역결핍이 교정된 후에도 지속될 수 있어 독립적인 병인 기전이 있는 것으로 추정된다.
자가면역 용혈성 빈혈, 면역 혈소판 감소증, 자가면역 갑상선질환, 전신홍반루푸스(SLE) 유사 증상이 보고된다. 이는 T 세포 조절 기능 이상에 의한 결과로 이해된다.
신체 검진에서 성장 부전, 림프절 위축, 편도선 부재 또는 위축이 관찰될 수 있다. 반복 감염의 흔적으로 만성 호흡기 감염, 중이염 흔적이 보인다. 신경학적 검진에서 근긴장 증가, 건반사 항진, 바빈스키 징후 양성 등 상위운동신경원 징후가 확인될 수 있다.
림프구 감소증(lymphopenia), 특히 CD3+, CD4+, CD8+ T세포의 현저한 감소가 특징이다. CD19+ B세포 수는 초기에 정상 또는 증가할 수 있으나 항체 생성 능력은 저하된다. 혈청 면역글로불린(IgG, IgA, IgM)이 감소한다. 혈청 요산(uric acid)이 현저히 낮다(저요산혈증). 소변 및 혈청에서 이노신, 구아노신, 데옥시이노신, 데옥시구아노신이 증가한다. 적혈구 내 PNP 효소 활성이 현저히 감소 또는 소실된다.
흉부 CT에서 흉선 부재 또는 위축이 관찰될 수 있다. 두부 MRI에서 백질 변성, 뇌 위축이 신경학적 증상 동반 환자에서 발견된다.
T세포수용체 절제체(T-cell receptor excision circle, TREC) 검사는 신생아 건조혈액반점(dried blood spot, DBS)에서 T 세포 수를 간접 평가하는 방법으로, PNP 결핍증을 포함한 T세포 면역결핍 질환을 조기 발견하는 데 활용된다. 미국, 유럽 일부 국가에서 TREC 검사를 신생아 선별 패널에 포함하고 있으며, 국내에서도 도입이 검토되고 있다.
가족력(원발성 면역결핍증, 영아 사망 등)이 있는 경우 신생아기 또는 영아기 초기에 림프구 아형 분석(T, B, NK 세포), 면역글로불린 정량을 선별 검사로 시행한다.
저요산혈증(serum uric acid < 2 mg/dL)은 PNP 결핍증을 강하게 시사하는 소견으로, 면역결핍 환아에서 이 소견이 있으면 PNP 효소 활성 측정을 즉시 시행하여야 한다.
국내에서는 TREC 기반 신생아 선별이 아직 표준화되지 않았으며, 반복 감염 또는 면역결핍 증상 발현 후 이차 의료 기관에서 면역학적 검사를 통해 발견되는 경우가 대부분이다.
적혈구 용해물에서 PNP 효소 활성 측정이 최우선 진단 방법이다. 환자에서 효소 활성이 정상의 1~2% 미만으로 저하되며, 보인자에서는 약 50%의 활성이 유지된다. 결과 해석 시 최근 수혈 여부를 반드시 고려해야 한다.
소변 및 혈청에서 이노신, 구아노신, 데옥시이노신, 데옥시구아노신, 데옥시구아노신삼인산(dGTP) 농도 상승이 확인된다. 소변 퓨린 대사체 프로파일 분석은 ADA 결핍과의 감별에 유용하다.
PNP 유전자의 염기서열 분석 또는 NGS 패널 검사로 병인 변이를 확인한다. 효소 활성 결과와 함께 두 개의 병인 변이 확인이 확진의 기준이다.
림프구 아형 분석에서 T세포(CD3+, CD4+, CD8+) 감소, B세포(CD19+) 수 정상 또는 상대적 증가, 혈청 면역글로불린 저하가 특징적이다. 림프구 증식 반응 검사(PHA, ConA, 항원 자극)에서 T세포 증식 반응이 저하된다.
가족력이 있는 경우 융모막 융모 생검 또는 양수 천자로 태아 DNA에서 PNP 유전자 변이 확인 또는 양수세포에서 효소 활성 측정이 가능하다.
PNP 결핍증의 유일한 근치적 치료는 동종 조혈모세포이식(allogeneic HSCT)이다. HLA 일치 형제 공여자 또는 비혈연 공여자로부터 이식을 시행하며, 이식 성공 시 면역 기능이 회복된다. 가능한 한 조기에(진단 후 최대한 빨리, 감염 발생 전) 이식을 시행하는 것이 예후에 중요하다. 단, 신경학적 증상은 이식 후에도 호전이 제한적인 경우가 많다.
이식 전 또는 이식 불가 환자에서 정맥 면역글로불린(IVIG) 투여로 감염 위험을 감소시킨다. IVIG는 면역결핍의 근치 치료가 아니며, 보조 치료로 사용된다.
주폐포자충 폐렴 예방을 위한 trimethoprim-sulfamethoxazole(TMP-SMX), 진균 감염 예방을 위한 항진균제, 바이러스 감염 예방을 위한 항바이러스제(acyclovir, ganciclovir)가 사용된다. 생독 백신 접종은 금기이며, 모든 혈액제제는 방사선 조사(irradiation) 처리 후 투여한다.
신경학적 증상에 대해서는 물리치료, 작업치료, 언어치료, 항경련제 등 증상 완화 치료를 시행한다.
ADA 결핍에서와 유사한 PEG-결합 PNP 효소대체요법(pegylated-PNP)이 연구되고 있으나 아직 임상 승인 단계에 이르지 못하였다. 유전자 교정 치료(lentiviral vector, CRISPR/Cas9 기반)가 전임상 단계에서 연구 중이다.
PNP 결핍증은 치료하지 않으면 반복적인 심한 감염으로 인해 소아기에 사망하는 경우가 많다. 보고된 환자의 상당수가 진단 전 또는 이식 전에 사망하였다.
조기 이식(감염 합병증 발생 이전)에서 이식 성공률이 높고 면역 기능 회복이 가능하다. 그러나 신경학적 증상은 이식 후에도 부분적 또는 지속적으로 남아 있는 경우가 많아 삶의 질에 영향을 미친다.
이식 전에 이미 신경학적 손상이 진행된 경우 이식 후에도 경직성 마비, 인지 장애, 발달 지연이 지속될 수 있다. 따라서 조기 진단과 신속한 이식이 신경학적 예후에도 중요하다.
이식 성공 환자에서 면역 기능, 신경학적 상태, 성장, 발달을 장기 추적한다. 자가면역 합병증 여부도 지속적으로 모니터링한다.
PNP 결핍증 환자의 부모 및 형제에서 분자유전학적 검사로 보인자 여부를 확인하고, 향후 출산 계획 시 위험도에 대해 충분한 유전 상담을 받아야 한다.
양측 부모가 병인 변이를 보유한 경우 다음 임신 시 융모막 융모 생검 또는 양수 천자로 산전 진단이 가능하다. 체외수정 시 착상 전 유전자 검사(PGT-M)를 통해 이환 배아 착상을 예방할 수 있다.
PNP 결핍증 진단 시 BCG, MMR, 수두, 로타바이러스 등 생독 백신은 절대 금기이다. 이미 접종한 경우 파종성 감염 가능성을 평가해야 한다.
확진 후 이식 전까지 예방적 항생제, 항진균제, 항바이러스제 투여, IVIG 치료를 병행하여 감염 합병증을 예방한다. 의심 감염 증상 발생 시 신속히 치료를 시작한다.
TREC 기반 신생아 선별의 도입을 통해 증상 발현 전 조기 진단 및 이식을 가능하게 함으로써 예후 개선을 도모하는 것이 장기적 예방 전략이다.