| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: G12.8 / G12.9 | 산정특례: V123 | 적용기간: 5년 |
| B. 동의어 | 기타 척수성 근위축 및 관련 증후군(G12.8), 상세불명의 척수성 근위축(G12.9); 비5q SMA, non-SMN1 SMA, 원위형 SMA, 핀켈형 SMA, 스캐퍼-볼페 증후군 |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 낮음-높음(이종 집단) — 일부 유형은 신생아기 발병, BICD2·DYNC1H1 연관형은 유아기, 핀켈형(VAPB)은 성인기 발병 |
| 1. 역사 | 비SMN1 SMA는 임상적으로 오랫동안 SMN1 SMA로 오분류; NGS 발전으로 원인 유전자 규명 활성화 |
| 2. 원인 | BICD2, DYNC1H1, TRPV4, VAPB, SIGMAR1 등 다양한 유전자 돌연변이; 일부 원인 불명 |
| 3. 유전학 | 유전 양식 다양(상염색체 우성/열성, X연관); 원인 유전자별 상이한 발병 기전 |
| 4. 일반역학 | 비5q SMA는 전체 SMA의 약 5%; 각 아형은 매우 희귀(10만 명당 0.1명 미만) |
| 5. 발생기전 | 축삭 수송 장애(BICD2·DYNC1H1), 소포체 스트레스(VAPB), 기계적 감각 채널(TRPV4) 등 유전자별 특이 기전 |
| 6. 증상 | 근위부 또는 원위부 근력저하, 호흡 장애, 관절 구축; 표현형은 유전자별로 다양 |
| 7. 징후 | 이완성 마비, 심부건반사 감소, 근위축; 날개어깨뼈(scapula alata)는 BICD2에서 흔함 |
| 8. 선별검사 | SMN1 결실 음성인 SMA 표현형에서 비5q 유전자 패널; 신생아 SMA 선별 음성 재확인 |
| 9. 진단법 | NGS 유전자 패널(비5q SMA 포함), WES/WGS, EMG, 근생검, 근육 MRI |
| 10. 치료법 | 확립된 질병수정치료 없음; 재활, 호흡 지지, 보조 기구 중심의 지지치료 |
| 11. 예후 | 유전자별로 차이 큼; 일부는 경증 경과, 일부(영아형)는 중증; 대부분 진행성 |
| 12. 예방법 | 원인 유전자 확인 후 유전 상담, 산전 진단, PGT-M |
| 13. 참고문헌 | Peeters K et al. Brain 2014 외 9개 논문 |
척수성 근위축증(SMA)은 오랫동안 SMN1 유전자 이상에 의한 5q SMA가 대부분을 차지하는 것으로 이해되었다. 그러나 일부 환자들은 SMN1 결실이 없음에도 임상적으로 SMA와 유사한 하위 운동신경원 질환 표현형을 보였으며, 이들은 "비5q SMA" 또는 "비SMN1 SMA"라는 임시 분류로 묶였다. 20세기 후반까지는 이 환자들 대부분에서 원인 유전자를 규명하기 어려워 "기타 척수성 근위축" 또는 "상세불명의 척수성 근위축"으로 분류되었다. 분자유전학과 차세대 염기서열 분석(NGS) 기술의 발전으로 2000년대 이후 BICD2(Bicaudal D homolog 2), DYNC1H1(dynein cytoplasmic 1 heavy chain 1), TRPV4(transient receptor potential vanilloid 4), VAPB(VAMP-associated protein B) 등 다양한 원인 유전자들이 속속 동정되었다. 핀켈형 SMA(Finkel SMA)는 VAPB 유전자 돌연변이에 의한 성인 발병 상염색체 우성 SMA로, 1962년 핀켈(Finkel)이 처음 기술하였다. 스캐퍼-볼페 증후군은 BICD2 돌연변이에 의한 선천성 근위부 SMA이다. 현재도 비5q SMA 환자의 약 55~70%에서는 원인 유전자가 미동정 상태이며, 전장유전체 시퀀싱(WGS)을 통한 신규 유전자 발굴이 지속되고 있다.
기타 및 상세불명의 척수성 근위축(비5q SMA)은 SMN1 유전자 이상 이외의 다양한 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 이종 집단이다. 확인된 주요 원인 유전자와 연관 증후군은 다음과 같다. BICD2(Bicaudal D homolog 2) 돌연변이는 SMALED2(spinal muscular atrophy with lower extremity dominance type 2)를 일으키며, 하지 우세 근위부 근력저하와 날개어깨뼈가 특징이다. DYNC1H1 돌연변이는 SMALED1을 일으키며 학습 장애가 동반될 수 있다. TRPV4(TRP 바닐로이드 4 채널) 돌연변이는 어깨종아리형 SMA(scapuloperoneal SMA) 및 선천성 관절구축을 포함하는 다양한 표현형을 보인다. VAPB 돌연변이는 성인 발병 핀켈형 SMA와 ALS8을 포함하는 스펙트럼을 일으킨다. SIGMAR1(시그마-1 수용체) 돌연변이는 청소년 발병 원위 SMA와 연관된다. SETX(Senataxin), GARS(glycyl-tRNA synthetase) 등도 SMA 유사 표현형을 일으킬 수 있다. 파지오-론데(Fazio-Londe) 진행성 연수 마비는 SLC52A2(리보플라빈 수송체 2) 또는 SLC52A3 돌연변이에 의한 것으로 밝혀졌다. 일부 비5q SMA는 산발성(드노보 또는 미동정 유전자)으로 발생한다.
비5q SMA는 단일 유전 양식으로 정의되지 않으며, 원인 유전자에 따라 상염색체 우성(AD), 상염색체 열성(AR), X연관(XL) 유전을 모두 포함하는 이종 집단이다. BICD2 돌연변이는 상염색체 우성이며 드노보 돌연변이도 흔하다. DYNC1H1 돌연변이도 상염색체 우성이다. TRPV4 돌연변이는 상염색체 우성이며 변수 있는 침투율과 표현형 다양성이 특징이다. VAPB 돌연변이는 상염색체 우성이며 가족 내 발병 연령 변동이 크다. SIGMAR1 돌연변이는 상염색체 열성이다. 리보플라빈 수송체 결핍에 의한 파지오-론데 연수 마비는 상염색체 열성이다. 비5q SMA 환자군에서 NGS 유전자 패널 적용 시 진단율은 약 30~45%이며, 이는 BICD2, DYNC1H1, TRPV4 세 유전자가 확인 사례의 약 2/3를 차지한다는 연구 결과와 일치한다. WES(전장 엑솜 분석) 또는 WGS(전장 유전체 분석)로 기존 패널에서 발견되지 않은 신규 원인 유전자 변이를 추가로 탐색할 수 있다. 변이 병원성 분류(ACMG 기준)와 생물정보학적 분석이 진단 워크플로에서 중요하다.
비5q SMA는 전체 SMA의 약 5% 미만을 차지하는 매우 희귀한 질환군이다. 개별 유전자 연관 아형은 전 세계적으로 수십~수백 가계만이 보고된 극희귀 질환이다. 전체 비5q SMA의 유병률은 정확히 추산하기 어려우나, 10만 명당 0.05~0.2명 수준으로 추정된다. 성별 편향은 아형에 따라 다르며, BICD2·DYNC1H1·TRPV4 연관형은 남녀 모두 발생한다. 발병 연령은 매우 다양하여 신생아기(선천성 관절구축 동반형), 영아기, 유아기(BICD2, DYNC1H1), 청소년기(SIGMAR1), 성인기(VAPB, 일부 TRPV4)까지 아형에 따라 다르다. 한국을 포함한 아시아 국가에서의 비5q SMA 역학 자료는 극히 제한적이며, 희귀질환 등록사업 데이터 축적이 필요하다. 유전자 확인 비율은 국가별 의료 인프라 및 유전 검사 접근성에 따라 차이가 있다. SMN1 신생아 선별검사가 음성인 SMA 표현형 영아에서 비5q SMA 가능성을 항상 고려해야 한다. 가족력이 있는 경우 원인 유전자 조기 확인이 가계 내 예방적 유전 상담에 중요하다.
비5q SMA의 병태생리는 원인 유전자에 따라 각기 다른 분자 기전을 통해 하위 운동신경원의 선택적 사멸 또는 기능 장애를 초래한다. BICD2와 DYNC1H1은 모두 세포 내 역행 축삭 수송(retrograde axonal transport)을 담당하는 다이닌-다이낙틴(dynein-dynactin) 복합체 구성 요소 또는 관련 어댑터 단백질이다. 이 유전자들의 돌연변이는 세포체와 성장원추 사이의 미토콘드리아, 소낭, 신경영양인자 수용체 운반을 방해하여 운동신경원을 에너지 결핍 및 영양인자 신호 결핍 상태로 만든다. DYNC1H1 돌연변이에서 학습 장애가 동반되는 것은 대뇌 피질 신경원 이동에 다이닌이 필수적이기 때문이다. TRPV4는 비선택적 양이온 채널로 기계적 자극, 온도, 삼투압 변화를 감지하는 역할을 한다. 돌연변이 TRPV4는 구성적 활성화(gain-of-function)되어 칼슘 이온 과잉 유입을 초래하며, 이는 운동신경원 흥분독성 사멸로 이어진다. VAPB(VAMP-associated protein B)는 소포체-미토콘드리아 연결부위(MAM, mitochondria-associated membrane)에서 지질 수송, UPR(소포체 스트레스 반응), 칼슘 항상성을 조절한다. 돌연변이 VAPB는 응집체를 형성하고 정상 VAPB 기능을 방해하여(dominant-negative 기전) 소포체 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애를 유발한다.
비5q SMA의 임상 증상은 원인 유전자와 아형에 따라 매우 다양하다. 공통적으로 하위 운동신경원 침범에 의한 근력 저하와 근위축이 핵심이며, 상위 운동신경원 징후는 없는 것이 특징이다. BICD2 연관 SMALED2에서는 출생 시 또는 영아기부터 하지 우세 근위부 근력저하가 나타나며, 날개어깨뼈(scapula alata), 고관절 탈구, 발 변형이 동반된다. 일부에서는 경증으로 보행 능력을 유지하는 반면, 중증에서는 호흡 지원이 필요하다. DYNC1H1 연관 SMALED1에서는 선천성 고관절 탈구, 족부 변형과 함께 경증~중등도 근위부 근력저하가 나타나고, 일부에서 인지 기능 저하 또는 피질 이형성이 동반된다. TRPV4 연관 어깨종아리형 SMA에서는 어깨와 종아리 부위의 위축과 근력저하가 특징이다. 핀켈형 SMA(VAPB)는 성인기에 근위부 근력저하로 발병하여 매우 서서히 진행한다. 파지오-론데 진행성 연수 마비에서는 주로 연수 증상(구음·연하 장애, 안면 마비)과 호흡 근육 약화가 두드러진다. 관절 구축(arthrogryposis)은 선천성 중증 아형에서 동반될 수 있다.
비5q SMA의 신체 진찰 소견은 공통적으로 하위 운동신경원 병변을 반영하는 이완성 마비, 심부건반사 감소 또는 소실, 근위축을 보인다. 상위 운동신경원 징후(경직, 바빈스키 양성, 건반사 항진)는 없어 ALS나 경추 척수증과의 중요한 감별점이 된다. BICD2 연관형에서는 날개어깨뼈(scapula alata, 팔을 앞으로 뻗을 때 견갑골이 등 위로 돌출)가 특징적 징후로, 전거근(serratus anterior) 약화를 반영한다. BICD2에서 심부건반사가 보존되거나 오히려 활발한 경우가 있는 것이 SMN1 SMA와 구별되는 점이다. DYNC1H1 연관형에서는 하지 근위부 위축과 발목 족저굴곡 근력 저하, 일부에서 발 변형(첨족, 내반족)이 관찰된다. 선천성 관절 구축(arthrogryposis)이 동반된 중증 신생아기 발병형에서는 사지 관절의 고정된 굴곡 또는 신전 변형이 출생 시부터 명확하다. TRPV4 연관 어깨종아리형에서는 삼각근, 이두근, 비복근 위축이 두드러진다. 전반적으로 감각 기능은 비5q SMA에서 정상이며, 이는 전각세포(운동신경원)가 선택적으로 침범되기 때문이다. 일부 아형(DYNC1H1)에서 미약한 감각신경병증이 동반될 수 있다.
비5q SMA에 대한 특정 신생아 선별검사는 현재 확립되어 있지 않다. 주요 선별 접근 상황은 두 가지이다. 첫째, 신생아 SMA 선별검사(SMN1 엑손 7 결실 검사)에서 음성이지만 임상적으로 SMA 유사 표현형(저긴장증, 근력저하, 이완성 마비, 섬유속성연축)을 보이는 영아에서 비5q SMA 가능성을 강하게 의심하고 추가 유전자 패널 검사를 시행해야 한다. 둘째, 비5q SMA 가족력이 있는 경우 해당 가족 변이에 대한 표적 유전자 검사를 제공한다. 비5q SMA 진단 워크플로에서 선별검사보다는 신속한 진단 경로가 더 중요하며, 이를 위해 SMA 의심 표현형에서 SMN1 결실 확인 후 음성이면 바로 비5q SMA 패널(BICD2, DYNC1H1, TRPV4, VAPB 등)을 포함한 광범위 신경근육 유전자 패널을 시행하는 프로토콜이 권고된다. 진단이 지연될수록 부적절한 치료(예: 누시너센 투여)가 시도될 수 있어, 정확한 유전자 확진이 치료 결정에 필수적이다. 근전도 및 신경전도검사는 선별적 보조 도구로서 하위 운동신경원 병변을 확인하고 진단 방향을 안내한다.
비5q SMA의 진단은 SMN1 음성 확인 후 포괄적 유전자 검사로 이루어진다. 1단계로 MLPA 또는 qPCR로 SMN1 엑손 7 동형접합 결실을 배제한다. 2단계로 신경근육 질환 연관 다유전자 패널(multigene panel, 200~400개 유전자 포함)을 시행하며, 비5q SMA 연관 유전자(BICD2, DYNC1H1, TRPV4, VAPB, SETX, SIGMAR1, SLC52A2/3 등)를 포함한다. 패널에서 진단되지 않는 경우 전장 엑솜 분석(WES) 또는 전장 유전체 분석(WGS)으로 확대한다. 전기생리학적 검사에서 근전도는 광범위한 탈신경 소견을 보이며, 신경전도검사에서는 대부분 정상 감각 신경전도와 감소된 운동 CMAP를 보인다. 일부 아형에서 감각 신경전도의 경미한 이상이 관찰될 수 있다. 근육 MRI는 특정 근육군의 선택적 침범 패턴을 보여 아형별 표현형 분류에 도움이 된다. 근생검은 탈신경성 근위축(grouped atrophy) 및 신경재지배 소견을 보이나, 더 이상 필수적이지 않다. 혈청 CK는 경미하게 상승하거나 정상이다. 안저 검사(일부 선천성 아형에서 망막 이상 가능)와 뇌 MRI(DYNC1H1 연관형에서 피질 이형성 확인)도 필요에 따라 시행한다.
현재 비5q SMA에 대해 승인된 질병수정치료는 없다. 누시너센, 리스디플람, 오나셈노진 등 SMN1 SMA에 승인된 치료제는 비5q SMA에는 효과가 없으므로, 정확한 유전자 진단이 불필요한 치료의 시도를 예방하는 데 필수적이다. 파지오-론데 연수 마비(SLC52A2/3 돌연변이)에서는 고용량 리보플라빈(riboflavin, 비타민 B2) 보충 요법이 일부 환자에서 현저한 임상 호전을 보여 중요한 치료적 예외이다; 이 특정 아형에서는 조기 리보플라빈 치료 시도가 강력히 권고된다. TRPV4 돌연변이 연관 SMA에서는 TRPV4 길항제가 동물 모델에서 연구 중이다. 전반적인 지지 치료가 치료의 근간을 이루며, 물리치료·작업치료를 통한 근력 유지 및 기능 보존, 보조 기구(하지 보조기, 척추 보조기, 보행기, 휠체어), 척추 측만증 교정 수술, 비침습적 환기(호흡 근력 저하 시), 연하 장애 관리(언어치료, 식이 조절, 위루술), 학교 및 사회 통합 지원이 포함된다. 다학제 팀(신경과, 재활의학, 정형외과, 호흡기, 영양)의 협력이 중요하다. 연구 분야에서는 유전자 특이 표적 치료 개발이 활발히 진행 중이다.
비5q SMA의 예후는 원인 유전자와 임상 아형에 따라 매우 다양하다. BICD2 연관 SMALED2는 표현형 스펙트럼이 넓어, 경증 형태에서는 평생 보행 능력을 유지하고 기대수명이 정상에 가까운 반면, 선천성 중증 형태에서는 신생아기부터 호흡 지원이 필요하고 사망률이 높다. DYNC1H1 연관 SMALED1은 대부분 경~중등도의 진행 경과를 보이며, 보행 능력을 유지하는 경우가 많다. 인지 기능 이상이 동반된 경우 교육 및 사회 기능에 추가적 영향을 준다. VAPB 연관 핀켈형 SMA는 성인기 발병으로 매우 서서히 진행하며, 기대수명은 정상에 근접하나 수십 년에 걸쳐 기능 저하가 누적된다. 파지오-론데 연수 마비(SLC52A2/3)는 치료 전 매우 예후가 불량하였으나, 리보플라빈 치료로 현저히 개선될 수 있어 조기 유전자 진단이 예후를 좌우한다. 선천성 관절 구축 동반형은 중증이며 조기 지지치료가 예후 개선에 중요하다. 전반적으로 비5q SMA에서는 정확한 유전자 진단이 예후 예측 및 치료 계획 수립의 출발점이 된다.
비5q SMA의 예방은 원인 유전자가 확인된 경우 유전 상담과 생식 의학적 접근으로 가능하다. 원인 유전자 및 유전 양식에 따라 재발 위험을 산정하고, 해당 위험에 맞는 예방 전략을 선택한다. 상염색체 우성 유전형(BICD2, DYNC1H1, TRPV4, VAPB)에서 발단자의 자녀는 50% 위험을 갖는다. 착상전 유전자 검사(PGT-M)는 체외 수정과 함께 시행하여 해당 변이를 보유하지 않은 배아를 이식함으로써 발병 자녀 출생을 예방할 수 있다. 산전 유전자 진단(양수천자 또는 융모막 생검)을 통해 임신 중 태아의 변이 여부를 확인할 수 있다. 상염색체 열성 유전형(SIGMAR1, SLC52A2/3)에서 부모 양쪽이 보인자인 경우 자녀 발병 위험은 25%이다. 드노보 돌연변이에 의한 경우(BICD2, DYNC1H1에서 흔함) 부모의 유전자 검사에서 이상이 발견되지 않아도, 이론적으로 차후 임신에서 재발 위험이 낮으나 생식선 모자이시즘(gonadal mosaicism)에 의한 재발 가능성을 완전히 배제할 수 없다. 이차 예방 측면에서 파지오-론데 연수 마비로 진단된 즉시 리보플라빈 치료를 개시하는 것이 기능 보존에 결정적이다.