| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: G12.1 | 산정특례: V123 | 적용기간: 5년 |
| B. 동의어 | 소아기의 진행성 연수마비[파지오-론데], 원위 척수성 근위축, 어깨종아리형 척수성 근위축, 소아형 Ⅱ형 척수성 근위축, 연소형 Ⅲ형[쿠겔베르크-벨란더] 척수성 근위축, 성인형 척수성 근위축 |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 낮음-중간 — SMA III형은 18개월 이후 발병하며 일부는 청소년기까지 지연; SMA IV형(성인형)은 성인기 발병 |
| 1. 역사 | 1890년대 베르드니히-호프만 기술 이후 쿠겔베르크-벨란더 등이 임상형 분류 확립 |
| 2. 원인 | SMN1 유전자 결실 또는 돌연변이로 생존운동신경원(SMN) 단백 결핍 |
| 3. 유전학 | 5q13.2 SMN1 상염색체 열성; SMN2 복제수가 표현형 결정에 주요 역할 |
| 4. 일반역학 | 출생 1만 명당 약 1명; 유병률 10만 명당 1~2명 |
| 5. 발생기전 | SMN 단백 결핍 → snRNP 조립 장애 → 운동신경원 선택적 사멸 |
| 6. 증상 | 대칭성 근위부 근력저하, 이완성 마비, 호흡 및 연하 장애 |
| 7. 징후 | 심부건반사 소실, 설근 섬유속성연축, 척추변형 |
| 8. 선별검사 | 신생아 선별검사(MLPA/qPCR), 가족력 있을 때 산전 유전자 검사 |
| 9. 진단법 | 유전자 검사(MLPA·시퀀싱), 근전도, 근생검, SMN2 복제수 정량 |
| 10. 치료법 | 누시너센(척수강내), 리스디플람(경구), 오나셈노진(유전자치료); 보조호흡·재활 |
| 11. 예후 | II형: 보행 불가, 생존기간 단축; III형: 보행 가능, 기대수명 정상에 근접 |
| 12. 예방법 | 보인자 선별, 산전 진단, 착상전 유전자 진단(PGT) |
| 13. 참고문헌 | Mercuri E et al. Nat Rev Neurol 2022 외 9개 논문 |
척수성 근위축증(SMA)의 임상적 역사는 19세기 말로 거슬러 올라간다. 1891년 오스트리아의 신경과 의사 게도 베르드니히(Guido Werdnig)와 1892년 독일의 한스 호프만(Hans Hoffmann)이 영아기에 발병하는 중증형 SMA를 각각 독립적으로 기술하였으며, 이 형태는 이후 SMA I형(베르드니히-호프만병)으로 명명되었다. 1956년 스웨덴의 에릭 쿠겔베르크(Erik Kugelberg)와 리사 벨란더(Lisa Welander)는 청소년기에 발병하는 경증형 SMA를 기술하여, 이 형태는 SMA III형 또는 쿠겔베르크-벨란더병으로 알려지게 되었다. 1961년에는 SMA II형(중간형, 소아기 발병 비보행형)이 별도 표현형으로 분류되었다. 1990년대 초 염색체 5q13.2 영역이 SMA 원인 유전자좌임이 밝혀졌고, 1995년 레피네(Lefebvre)와 동료들이 SMN1 유전자를 동정하면서 분자 진단의 새 시대가 열렸다. 이후 SMN2 유전자가 동시에 발견되어 표현형 조절에 핵심적 역할을 함이 규명되었다. 2016년 누시너센이 최초의 SMA 치료제로 FDA 승인을 받으면서 SMA의 치료 패러다임이 근본적으로 전환되었으며, 이후 리스디플람(경구제)과 오나셈노진 아베파르보벡(유전자치료제)이 연이어 승인되어 현재는 세 가지 질병수정치료제가 임상에서 사용되고 있다. 한국에서는 2019년 누시너센이 급여 적용되어 SMA 환자 치료 접근성이 크게 개선되었으며, 전국 단위 실증 연구(2024년)가 발표된 바 있다.
SMA II형 및 III형의 직접적 원인은 염색체 5q13.2에 위치한 SMN1(Survival Motor Neuron 1) 유전자의 기능 소실이다. 전체 SMA 환자의 약 95%에서 SMN1 엑손 7 및 8의 동형접합 결실이 발견되며, 나머지 약 5%는 한쪽 대립유전자에 결실, 다른 쪽에 점돌연변이(missense, nonsense, splice-site 등)가 복합적으로 존재하는 복합 이형접합 형태를 보인다. SMN1 유전자가 암호화하는 SMN 단백질은 스플라이소솜의 small nuclear ribonucleoprotein(snRNP) 복합체 조립에 필수적으로, 이 단백질이 결핍되면 전신의 운동신경원이 선택적으로 취약해진다. SMN2 유전자는 SMN1과 99% 이상 서열이 동일하나 엑손 7에 단일 염기 변이(C840T)가 존재하여 대부분의 전사물에서 엑손 7이 배제되고 기능이 불완전한 짧은 SMN△7 단백질이 주로 생산된다. 그러나 SMN2의 복제수가 많을수록 완전한 기능의 SMN 단백질이 소량이나마 더 많이 생산되므로, SMN2 복제수는 질환 중증도를 결정하는 핵심 유전적 조절인자로 작용한다. SMA II형 환자는 통상 SMN2 3개 복제를, SMA III형 환자는 3~4개 복제를 보유하는 경향이 있다. 환경적 요인, 후성유전학적 변화, 다른 단백질 조절인자(예: PLS3, NCALD) 등도 표현형 다양성에 기여하는 것으로 알려져 있으나, 이들의 임상적 의의는 아직 연구 중이다.
SMA는 상염색체 열성(autosomal recessive) 유전 양식을 따른다. 원인 유전자인 SMN1은 염색체 5q13.2에 위치하며, 인접한 SMN2와 역방향 반복(inverted duplication) 구조를 형성하고 있어 복제, 결실, 전환(gene conversion) 등의 재조합 사건이 빈번히 발생한다. 정상인의 경우 각 염색체에 1개씩, 총 2개의 SMN1 복제가 존재하는 것이 표준이나, 일부에서는 한 염색체에 SMN1 2개가 존재하는 2+0 보인자 형태가 있어 통상 MLPA 검사로는 보인자 판별이 어려울 수 있다. 보인자 빈도는 약 1/40~1/50이며, 두 보인자 사이에서 태어난 아이의 SMA 발병 위험은 25%이다. SMN2 복제수는 표현형 예측에 중요하다: SMN2 1개는 SMA I형(중증, 사산·신생아사 가능), SMN2 2개는 SMA I~II형, SMN2 3개는 SMA II~III형, SMN2 4개 이상은 SMA III~IV형(경증) 또는 무증상과 상관관계가 있다. 그러나 SMN2 복제수만으로는 개별 환자의 표현형을 완전히 예측할 수 없으며, PLS3(플라스틴3) 과발현, NCALD 저발현 등 추가적 유전자 변형인자가 완화 효과를 나타낼 수 있다. 최근 전장유전체연관분석(GWAS) 연구에서 SMN1/SMN2 외의 modifier loci가 제안되고 있어 추가 연구가 진행 중이다. 가족 내 재발 위험은 형제자매 기준 25%, 환자의 자녀는 보인자이나 SMN2 복제수에 따라 달라진다.
SMA는 낭성 섬유증 다음으로 흔한 치명적 상염색체 열성 유전 질환으로, 전 세계적 출생 유병률은 약 1/6,000~1/10,000명이다. 국내 자료에 의하면 출생아 10,000명당 약 1명 수준이며, 유병 환자 수는 약 500~700명으로 추정된다(희귀질환 헬프라인, 2023). SMA I형이 전체의 약 45~60%를 차지하며, SMA II형은 약 20~30%, SMA III형은 약 15~20%를 점유한다. SMA IV형(성인형)은 전체 SMA의 5% 미만이다. 보인자 빈도는 인종 간 차이가 적어 약 1/40~1/50으로 일정하다. 성별 편향은 없으며 모든 인종에서 발생한다. 치료제 도입 이전(2016년 이전) 시대의 역학 데이터는 현재와 크게 달라, 신생아 SMA 선별검사가 보편화되는 추세에서 조기 진단 및 치료 개시로 인해 자연경과 기반 예후 데이터가 빠르게 변화하고 있다. 한국에서는 2022년부터 신생아 선별검사에 SMA가 포함되어 조기 진단이 가능해졌다. 남녀 발생비는 1:1이며, 지역 집적은 특별히 보고되지 않는다. 가족력이 있는 경우 산전 유전자 진단으로 다음 세대 발생을 예방할 수 있다.
SMA의 핵심 병태생리는 SMN 단백질 결핍에 의한 하위운동신경원의 선택적 퇴행이다. SMN 단백질은 핵 내 gem(Gemini of Cajal bodies)에서 Sm 단백질 및 소형 핵 RNA(snRNA)와 복합체를 형성하여 snRNP 조립을 촉진하고, 이를 통해 전 mRNA 스플라이싱에 필수적인 스플라이소솜이 정상적으로 기능하도록 한다. SMN이 결핍되면 스플라이소솜 기능 이상으로 다수의 mRNA 스플라이싱 오류가 발생하며, 특히 운동신경원에 필요한 단백질들의 비정상적 처리가 축적되어 신경원 사멸로 이어진다. 운동신경원이 다른 세포보다 특히 취약한 이유는 SMN이 수상돌기 및 축삭에서 mRNA 국소화와 번역에 추가적 역할을 하기 때문으로 추정된다. 근섬유 위축은 신경지배 소실에 따른 2차적 현상으로, 탈신경 후 신경재지배 과정이 반복되면 근전도 검사에서 특유의 만성적 탈신경 소견이 나타난다. 최근 연구에서는 SMN 결핍이 신경근접합부(NMJ) 기능 이상, 미토콘드리아 기능 장애, 소포체 스트레스 등 다양한 세포 스트레스 경로를 활성화함이 밝혀졌다. 또한 근육 자체에서도 SMN 결핍에 의한 내재적 병리가 존재할 수 있다는 근거가 축적되고 있어, SMA는 순수한 신경원성 질환이라기보다 신경-근육 복합 질환으로 이해되어야 한다는 견해가 제시된다.
SMA II형은 생후 6~18개월 사이에 증상이 발현되며, 혼자 앉을 수는 있으나 독립 보행은 불가능하다. 주요 증상으로는 대칭성 근위부 근력저하(특히 하지), 저긴장증, 호흡 근육 약화에 따른 빈번한 호흡기 감염, 연하 장애, 발성 약화가 포함된다. 척추 측만증은 보좌 자세 유지가 어려운 상태에서 진행하며 심한 경우 호흡을 추가로 제한한다. SMA III형(쿠겔베르크-벨란더병)은 18개월 이후부터 청소년기 사이에 발병하며, 독립 보행이 가능한 것이 특징이다. 상행하는 근위부 근력저하로 인해 Gowers 징후(손으로 무릎을 밀어 일어서는 동작)가 나타나고, 계단 오르기 및 달리기가 어려워지며, 질병 경과에 따라 보행 능력을 상실할 수 있다. 근육 경련이나 피로감도 흔한 호소이다. III형에서는 호흡 기능이 II형보다 비교적 잘 유지되지만, 고령이 되면서 야간 저환기가 발생할 수 있다. SMA IV형(성인형)은 35세 이후에 발병하며 매우 느린 진행 경과를 보이고, 대부분 독립 보행을 유지하며 삶의 질에 큰 영향 없이 생존하는 경우가 많다. 연하 및 구음 장애는 III, IV형에서 드물지만 일부에서 나타날 수 있다. 인지 기능은 모든 SMA 유형에서 정상적으로 유지된다.
신체 진찰에서 SMA II·III형 환자들은 공통적으로 심부건반사(DTR)의 현저한 감소 또는 소실을 보인다. 근긴장도 저하(hypotonia)는 이완성 마비의 형태로 나타나며, 근위부(둔부, 대퇴, 어깨, 상완)가 원위부보다 더 심하게 침범된다. 혀에서 섬유속성연축(fasciculation)이 관찰되는 경우가 있으며, 이는 하위운동신경원 병변의 중요한 징후이다. 사지의 섬유속성연축도 일부에서 확인된다. SMA II형에서는 종종 손가락 진전(fine tremor, polyminimyoclonus)이 관찰되어 SMA의 특징적 소견으로 알려져 있다. 흉곽 변형으로는 종형 흉곽(bell-shaped chest), 늑골 외반, 복식 호흡 패턴 등이 나타날 수 있다. 고급 병기에서는 척추 측만증(scoliosis)이 현저해지며, 고관절 탈구나 족관절 구축이 동반될 수 있다. 피부와 감각 기능은 정상이며, 자율신경계 이상은 일반적으로 없다. 심장 기능도 대부분 정상이나, 일부 SMA I~II형에서 심장 자율신경계 이상이 보고된 바 있다. 안구 운동은 정상적으로 유지된다. III형에서는 Gowers 징후, 오리걸음(waddling gait), 요추 전만증이 두드러진다.
신생아 선별검사(NBS)는 SMA의 조기 발견과 증상 전 치료 개시에 핵심적 역할을 한다. 국내에서는 2022년부터 건강보험심사평가원 고시를 통해 SMA가 신생아 선별검사 대상 항목에 포함되었다. 검사 방법으로는 건조혈반(dried blood spot, DBS)에서 MLPA(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) 또는 실시간 정량 PCR(qPCR)을 이용하여 SMN1 엑손 7 결실을 검출한다. 스크리닝 민감도는 약 95% 이상으로 높으나, 2+0 보인자 자녀(SMN1이 한 염색체에 2개 집중)는 위음성이 발생할 수 있다. 가족력이 있는 경우에는 산전 유전자 검사(양수천자 또는 융모막 생검 후 MLPA·시퀀싱)가 권장된다. 착상전 유전자 검사(PGT-M)도 가능하여 SMA 유전자를 보유한 배아의 선별적 이식이 가능하다. 인구 집단 보인자 선별검사는 비용 효율성이 인정되어 여러 국가에서 시행 중이다; 국내에서도 생식의학 전문 기관에서 커플 보인자 검사가 제공된다. 선별검사 양성 시에는 확진을 위한 정밀 유전자 검사 및 신경과 전문의 협진이 즉시 이루어져야 한다.
SMA의 확진은 분자유전학적 검사로 이루어진다. 1차 진단 검사로는 MLPA 또는 qPCR을 이용한 SMN1 엑손 7 동형접합 결실 확인이 권고된다. 이 검사에서 양성이면 SMN2 복제수 정량도 함께 시행하여 표현형 예측 및 치료 결정에 활용한다. SMN1 결실이 한쪽에만 있거나 결실이 검출되지 않는 경우에는 SMN1 전체 유전자 시퀀싱(Sanger 또는 차세대 염기서열 분석, NGS)을 통해 복합 이형접합 점돌연변이를 탐색한다. 전기생리학적 검사로는 신경전도 검사(NCS) 및 근전도(EMG)가 보조적 역할을 한다: 신경전도에서 복합근육활동전위(CMAP) 감소 및 운동신경 전도속도 정상 소견이 특징적이며, EMG에서는 섬유세동전위, 양성 예파, 거대 운동단위 전위 등 만성 탈신경 소견이 관찰된다. 근육 MRI는 특정 근육군의 선택적 침범 패턴을 파악하는 데 유용하다. 혈청 크레아틴키나아제(CK)는 정상이거나 경미하게 상승한다. 근생검은 탈신경성 근위축(grouped atrophy)과 신경재지배(type grouping) 소견을 보이나, 현재는 진단에 필수적이지 않다. 호흡 기능 평가(폐활량 측정, 야간 산소포화도 모니터링), 영양 상태(체중, 연하 평가), 정형외과적 평가(척추 측만 각도)가 임상 관리에 필수적으로 포함되어야 한다.
SMA II·III형에 대한 현재 승인된 질병수정치료(disease-modifying therapy, DMT)는 세 가지이다. 첫째, 누시너센(nusinersen, Spinraza)은 SMN2 pre-mRNA 스플라이싱을 조절하여 엑손 7 포함 완전 기능 SMN 단백 생산을 증가시키는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)로, 척수강 내(intrathecal) 투여한다. 부하 용량 4회(0, 14, 28, 63일) 후 4개월마다 유지 투여한다. SMA II·III형에서 30~40%의 환자가 임상적으로 의미 있는 운동 기능 향상을 보이며, 한국 3년 실증 연구에서도 II형 환자의 지속적 호전이 확인되었다. 둘째, 리스디플람(risdiplam, Evrysdi)은 SMN2 스플라이싱 조절 소분자 약물로 경구 투여가 가능하다. 척수강 내 투여가 어렵거나 선호하지 않는 환자에게 대안적 선택지가 된다. 셋째, 오나셈노진 아베파르보벡(onasemnogene abeparvovec, Zolgensma)은 AAV9 벡터를 이용한 유전자 대체 치료로, 현재 국내 허가 기준상 2세 미만(일부 국가는 체중 기준)에서만 사용 가능하여 II·III형 성인 환자에는 직접 적용되지 않는 경우가 대부분이다. 지지 치료로는 비침습적 양압 환기(BiPAP/CPAP), 기침 보조 기기, 위루관 영양, 물리치료·작업치료·언어치료, 정형외과적 척추 고정술 등이 포함된다. 다학제 접근(신경과, 호흡기, 소아청소년과, 재활의학, 영양)이 표준 치료 체계이다.
SMA II형 환자는 질병수정치료 도입 이전에는 독립 보행이 불가능하고, 호흡 합병증으로 인해 기대수명이 단축되는 경우가 많았다. 그러나 누시너센 및 리스디플람 도입 이후 운동 기능 유지 및 호흡 기능 보전이 상당히 개선되어, 현재 SMA II형 환자 중 일부에서 이전에는 기대하기 어려웠던 기능적 향상이 보고되고 있다. SMA III형 환자는 독립 보행이 가능하며 기대수명은 거의 정상에 근접한다. 그러나 치료 없이 경과할 경우 보행 능력 상실 시기는 발병 연령에 따라 다르며, IIIa(18개월~3세 발병)는 IIIb(3세 이후 발병)보다 보행 능력 상실이 이르다. 치료를 받는 III형 환자의 경우 보행 능력 유지 기간이 연장되고 기능 저하가 완화되는 것이 임상 실증 데이터에서 확인되고 있다. 주요 사망 원인은 호흡 부전이며, 적절한 호흡 지지와 지속적 의학 관리로 생존 기간 및 삶의 질이 크게 향상될 수 있다. 조기 치료 개시(특히 증상 전 선별검사로 진단된 경우)일수록 예후가 현저히 좋다. 인지 기능은 정상적으로 유지되어 적절한 교육 및 사회 참여가 가능하다.
SMA는 현재 일차 예방(질환 자체의 발생 예방)을 위한 확립된 방법으로 유전 상담, 보인자 선별검사, 산전 진단, 착상전 유전자 검사(PGT-M)를 활용한다. 보인자 선별검사는 SMA 가족력이 있는 경우뿐 아니라 임신을 계획하는 일반 커플에서도 시행을 고려할 수 있으며, 비용 효율성 분석에서 긍정적 평가를 받고 있다. 보인자인 부부는 임신 전 유전 상담을 통해 위험도(자녀 1/4 확률 발병)를 이해하고 PGT-M을 선택할 수 있다. 임신 중에는 양수천자(임신 15~20주) 또는 융모막 생검(임신 10~13주)을 통한 산전 유전자 진단이 가능하다. 이차 예방(조기 진단 및 증상 악화 방지) 측면에서 신생아 선별검사는 증상 전 진단 및 치료 개시를 가능하게 하여 예후를 획기적으로 개선한다. 이미 진단받은 환자에서는 정기적 호흡 기능 모니터링, 예방 접종(독감, 폐렴구균, RSV 예방), 영양 관리, 척추 측만증 조기 발견 및 수술적 교정으로 합병증 예방이 중요하다. 호흡기 감염은 기능적 악화를 유발하는 주요 원인이므로, 예방적 항생제 사용보다는 적절한 접종과 위생 관리가 우선된다.