비케톤고글라이신혈증(Nonketotic hyperglycinemia / Glycine encephalopathy)

---

1. 역사

비케톤고글라이신혈증(nonketotic hyperglycinemia, NKH)은 1965년 게리첸(Gerritsen)과 왨루(Waisman)이 출생 직후부터 심한 근긴장 저하와 경련을 보인 남아의 혈청과 소변에서 글라이신이 현저히 증가함을 처음 보고하면서 의학 문헌에 등장하였다. 초기에는 케톤산혈증 없이 발생하는 고글라이신혈증이라는 점에서 당시 이미 기술되어 있던 케톤고글라이신혈증(propionate/methylmalonate 대사 이상에서 이차적으로 나타나는 고글라이신혈증)과 구분되어 '비케톤'이라는 수식어가 붙었다.

병태생리의 핵심이 뇌척수액(CSF) 내 글라이신 과잉 축적임을 페리(Perry) 등이 1969년 밝혔다. 이들은 혈장 글라이신 상승만으로는 임상 중증도를 설명하기 어렵고, CSF 글라이신 농도 상승이 중추신경계 독성의 직접 원인임을 시사하면서 CSF/혈장 글라이신 비율이 0.08 이상이면 진단적 의미가 있다는 기준을 처음 제시하였다. 이 기준은 현재까지 임상 진단에 핵심적으로 활용된다.

효소학적 연구는 1970~80년대에 집중되었다. 고시(Kikuchi)와 나카야마(Nakayama) 등은 글라이신 분해 시스템(glycine cleavage system, GCS)이 4개의 효소 단백질로 구성된 미토콘드리아 복합체(P-, H-, T-, L-단백)임을 규명하였고, NKH 환자의 간 조직에서 이 복합체 활성이 현저히 저하됨을 증명하였다. 분자 유전학적 진보는 1991년 타카나가(Takanaga) 등이 GLDC 유전자(P-단백 유전자)를 클로닝하면서 시작되었고, 이후 AMT(T-단백 유전자), GCSH(H-단백 유전자)의 클로닝과 변이 분석이 완료되었다. L-단백 유전자(DLD)는 복수의 대사 효소 복합체에 공유되므로 DLD 결핍은 별개의 복합적 대사 이상을 유발한다.

치료 역사에서 글라이신 감소 목적의 나트륨벤조에이트(sodium benzoate) 투여와 NMDA 수용체 차단을 위한 덱스트로메토르판(dextromethorphan) 사용이 1990~2000년대 임상 연구를 통해 정립되었다. 케타민(ketamine) 지속 주입도 중증 신생아 NKH의 초기 경련 조절에 시도되고 있다. 그러나 현재까지 신경 발달 결과를 근본적으로 개선하는 치료는 확립되어 있지 않으며, 유전자치료나 효소 보충 치료는 전임상 연구 단계에 있다.

---

2. 원인

비케톤고글라이신혈증은 글라이신 분해 시스템(glycine cleavage system, GCS)을 구성하는 단백질을 인코딩하는 유전자의 병원성 변이로 발생하는 상염색체 열성 유전질환이다. GCS는 미토콘드리아 내막에 결합된 다효소 복합체로, P-단백(glycine decarboxylase, GLDC), H-단백(glycine cleavage system H protein, GCSH), T-단백(aminomethyltransferase, AMT), L-단백(dihydrolipoamide dehydrogenase, DLD)의 4개 구성 단백질로 이루어진다. 이 복합체는 글라이신을 CO₂, NH₃, 5,10-메틸렌-테트라하이드로폴산(5,10-MTHF)으로 분해하는 역할을 하며, 폴산 대사와 메틸화 사이클에도 기여한다.

GLDC 유전자(P-단백 유전자, 9p24.1) 변이가 전체 NKH의 약 75~80%를 차지하는 가장 흔한 원인이다. AMT 유전자(T-단백 유전자, 3p21.31) 변이는 약 15~20%, GCSH 유전자(H-단백 유전자, 16q23.2) 변이는 매우 드물게 보고된다. L-단백(DLD) 변이는 복합 대사 이상(파이루브산 탈수소효소, α-케토글루타레이트 탈수소효소 결핍도 동반)을 유발하므로 NKH와 구분된다.

유전 방식은 상염색체 열성이며, 환자의 대부분에서 두 개의 서로 다른 병원성 변이를 이형접합으로 보유하는 복합 이형접합(compound heterozygosity)이 확인된다. 동형접합(homozygosity)은 근친 결혼 가계에서 주로 발견된다. 변이 유형(미스센스, 넌센스, 스플라이싱, 결실/삽입)이 잔여 GCS 효소 활성과 임상 중증도에 영향을 미치며, 완전 기능 소실 변이에서 고전적 중증 신생아형, 부분 기능 소실 변이에서 비정형 경증형이 발현된다. 핀란드에서는 GLDC의 특정 창시자 변이(c.1691G>A, p.Ser564Ile 등)가 전체 핀란드 NKH 환자의 과반수를 차지한다.

---

3. 유전학

GLDC 유전자는 9번 염색체 단완(9p24.1)에 위치하며, 25개 엑손, 약 200 kb 크기이다. 인코딩된 글라이신 탈카르복실산효소(glycine decarboxylase, GLDC)는 1020개 아미노산, 분자량 약 115 kDa의 피리독살인산(PLP) 의존성 효소로, GCS P-단백의 기능을 담당한다. GLDC는 전체 유전자 크기가 매우 크고 반복 서열이 많아 큰 결실·중복 변이가 발생하기 쉬우며, 단순 염기서열 분석만으로는 이런 구조 변이를 놓칠 수 있어 MLPA 분석이 보완적으로 필요하다.

AMT 유전자는 3번 염색체 단완(3p21.31)에 위치하며, 9개 엑손이다. 인코딩된 아미노메틸트랜스퍼라제(aminomethyltransferase, AMT)는 GCS T-단백의 기능을 담당한다. GCSH 유전자는 16번 염색체 장완(16q23.2)에 위치하며, 5개 엑손이다. H-단백은 GCS 복합체 내에서 리포산 보조인자를 통해 각 구성 단백 간 중간체를 전달하는 역할을 한다.

변이의 종류와 임상 표현형의 상관관계가 점차 명확해지고 있다. 특히 GLDC와 AMT 변이에서 잔여 효소 활성이 완전히 소실된 경우(null mutations) 고전적 중증 신생아형, 잔여 활성이 일부 보존된 변이에서 비정형(경증 또는 간헐성 경과)이 발현된다. 그러나 동일 유전형에서도 표현형 차이가 있어 변이만으로 예후를 완전히 예측하기는 어렵다. CSF 글라이신 농도가 예후와 더 밀접히 연관된다는 연구 결과도 있다.

---

4. 일반 역학

비케톤고글라이신혈증의 발생률은 문헌에 따라 약 1:60,000~1:100,000 출생으로 보고되며, 더 많은 진단 경험을 가진 연구에서는 약 1:76,000이 인용된다. 핀란드는 창시자 효과로 인해 유병률이 약 1:12,000으로 현저히 높다. 전 세계적으로 발생하며 특정 성별 우세는 없다. NKH 내에서의 형태 구분으로 고전형(classical severe neonatal NKH)과 비정형(atypical NKH)이 있으며, 고전형이 전체의 약 75~80%를 차지한다.

고전형은 출생 직후부터 심각한 신경학적 증상으로 발현하여 신생아 집중 치료를 요한다. 비정형은 영아기 발달 지연, 경련, 행동 이상으로 나타나거나, 드물게 청소년기에 정신과적 증상과 인지 문제로 초진되는 경우도 있다. 산발형(sporadic form)으로 일시적 NKH(transient NKH)가 신생아 집중 치료 중 발견되는 사례가 있으나, 이는 진성 GCS 결핍이 아닌 다른 원인에 의한 이차성 고글라이신혈증으로 구분된다.

국내에서는 NKH 환자 수가 매우 적으나, 신생아 집중 치료실에서 난치 경련과 근긴장 저하를 보이는 신생아에서 감별 진단으로 적극적으로 고려되어야 한다. 희귀질환 산정특례 V117 등록 대상이며, 유전대사질환 전문 센터에서 진단과 치료가 이루어진다.

---

5. 발생기전

GCS 복합체 결핍으로 글라이신이 혈장, 뇌척수액, 뇌 조직에 과잉 축적된다. 글라이신은 중추신경계에서 억제성 신경전달물질(척수·뇌간 글라이신 수용체 작동)로 기능하는 동시에, 대뇌피질에서는 NMDA 수용체의 공활성화 부위(glycine co-agonist site)에 결합하여 흥분성 신호를 강화한다. NKH에서 축적된 글라이신이 NMDA 수용체 글라이신 결합 부위를 지속적으로 포화하면, NMDA 수용체가 과활성화되어 글루탐산 매개 신경 흥분 독성(excitotoxicity)이 발생한다.

이 흥분 독성은 특히 발달기 뇌에서 심각한 영향을 미친다. 태아기부터 신생아기에 걸쳐 NMDA 수용체가 시냅스 가지치기(synaptic pruning), 수초화, 피질 신경 이동 등 정상 신경 발달에 필수적인 역할을 하는데, NKH에서 글라이신에 의한 NMDA 수용체 과자극이 이 과정을 교란하여 뇌량(corpus callosum) 형성 저하, 수초화 지연, 피질 이형성증 등의 구조 이상을 야기한다. 또한 NMDA 과활성화는 칼슘 유입을 증가시켜 세포 내 신호 경로 교란, 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스를 유발한다.

억제성 글라이신 수용체(glycine receptor, GlyR, 척수·뇌간)의 과도한 자극은 신생아 NKH에서 나타나는 특징적인 딸꾹질(hiccup)과 무호흡 발작의 기전으로 설명된다. 뇌간 호흡 조절 회로의 억제성 신호 과잉이 호흡 패턴을 교란한다. 이 두 가지 기전(흥분성 NMDA 과활성 + 억제성 GlyR 과활성)의 복합적 작용이 NKH의 복잡한 신경 표현형을 설명한다. EEG에서 나타나는 폭발-억제(burst-suppression) 패턴은 피질 흥분성이 극도로 교란된 상태를 반영한다.

---

6. 증상

고전형(Classic severe NKH)의 증상: 고전형은 정상 출생 후 수 시간~수일 내에 증상이 발현된다. 최초 증상은 수유 거부, 근긴장 저하(심한 축 늘어짐, floppy baby), 기면이다. 특징적으로 딸꾹질(hiccup)이 반복적으로 발생하며, 이는 뇌간 호흡 조절 회로의 억제 과잉에 기인한다. 점차 무호흡 삽화가 나타나 기계 환기가 필요할 수 있다. 경련은 다양한 형태(근간 대경련, 강직 경련, 간대 경련)로 발생하고 표준 항경련제에 반응이 불량하다. 뇌파에서 폭발-억제(burst-suppression) 패턴이 나타난다. 일부 환자는 신생아기에 사망하며, 생존한 환자에서는 심한 지적 장애, 경련 지속, 경직, 자발 운동 소실의 심각한 신경 발달 장애가 남는다.

비정형(Atypical NKH)의 증상: 비정형은 임상적으로 훨씬 다양하다. 영아기에 발달 지연과 경련으로 발현하는 경증형, 학령기~청소년기에 주의집중력 장애·행동 문제·경도 지적 장애로 나타나는 경증 변형, 청소년기 또는 성인기에 경련 발작 또는 인지 기능 저하로 초진되는 경우도 보고된다. 이러한 경증 변형에서는 혈장 글라이신 상승이 경미하고 CSF/혈장 글라이신 비율이 경계선 수준이어서 진단이 지연될 수 있다. 과잉 행동, 불안, 정신증 유사 증상도 보고된다.

---

7. 징후

신경학적 징후: 급성기 신생아형에서 심한 근긴장 저하, 반사 감소 또는 소실, 구강 흡인 반사 저하, 무호흡, 경련이 관찰된다. 생존 환아에서 경직(spasticity), 비정상 운동 패턴, 발달 이정표 달성 실패 등의 신경 발달 장애 징후가 뚜렷하다.

실험실 소견: ① 혈장 글라이신 상승(정상 200~300 µmol/L → NKH에서 500~3000 µmol/L). ② CSF 글라이신 상승(정상 < 6 µmol/L → NKH에서 15~200 µmol/L). ③ CSF/혈장 글라이신 비율 > 0.08(정상 < 0.02; NKH에서 고전형 0.08~0.5): 이 비율이 가장 진단적 의미가 크다. CSF와 혈장을 동시에 채취해야 비율 계산이 정확하다. ④ 혈장 아미노산 분석: 글라이신 단독 현저 상승(케톤산혈증 없음). ⑤ 혈액 가스, 젖산, 피루브산 정상(유기산혈증과 감별).

뇌 영상 소견: MRI에서 뇌량(corpus callosum) 발육 저하 또는 형성 부전(agenesis), 백질 수초화 지연, 피질 이형성증(cortical dysplasia)이 관찰된다. 중증 환아에서는 진행성 뇌 위축이 나타난다. 뇌파(EEG)에서 폭발-억제 패턴, 고도 부정맥(hypsarrhythmia), 다초점 발작 방전이 특징적이다. 이러한 EEG 이상은 Ohtahara 증후군(조기 영아 경련 뇌병증)과 유사하여 감별이 필요하다.

---

8. 선별 검사 방법

NKH의 신생아 선별 검사는 혈액 아미노산 탠덤 매스 스펙트로메트리(MS/MS)로 글라이신(Gly) 농도를 측정하는 방식으로 가능하다. 그러나 신생아 선별에서 혈액 글라이신 상승의 민감도와 특이도는 제한적이다. 글라이신은 여러 다른 선천 대사 이상(고전적 갈락토스혈증, 프로피온산혈증, 메틸말론산혈증 등)에서도 이차적으로 상승할 수 있어 위양성이 흔하다. 반면, 경증 NKH에서는 신생아 혈액 글라이신 상승이 경미하여 위음성도 발생한다.

임상적으로 중요한 것은 신생아 집중 치료실에서 원인 불명의 심한 근긴장 저하, 딸꾹질, 무호흡, 경련, 의식 저하를 보이는 신생아에서 즉시 CSF 글라이신과 혈장 글라이신을 동시에 측정하는 것이다. CSF/혈장 글라이신 비율 산출이 진단의 핵심이므로, 요추 천자와 혈액 채취를 동시에 시행해야 한다. 이 검사는 선별 단계가 아니라 임상 의심 기반의 확인 검사로 이해해야 한다.

가족력이 있는 고위험 임산부에서는 산전 진단(분자 유전 검사)이 표준이다. 확진 가족 변이가 알려져 있으면 CVS 또는 양수 천자를 통한 태아 DNA 분석이 가능하다.

---

9. 진단법

NKH의 확진은 생화학 검사와 분자 유전 검사를 병행한다.

CSF/혈장 글라이신 비율: 진단의 가장 중요한 생화학 지표. 정상 < 0.02, 비정형 NKH 0.04~0.08, 고전형 NKH > 0.08. CSF와 혈장 동시 채취(lumbar puncture 시 동시 정맥 채혈)가 필수이다. 단, 발프로산 투여 중인 환자, 오르니틴 대사 이상 또는 케톤 대사 이상에서도 CSF 글라이신이 경미하게 상승할 수 있어 임상 맥락 해석이 중요하다.

분자 유전 검사: GLDC, AMT, GCSH 유전자 NGS 분석이 확진 표준. 변이 미검출 시 MLPA 분석으로 엑손 결실·중복을 확인한다. 병원성 변이 확인으로 가족 검사, 보인자 진단, 예후 예측, 유전 상담이 가능하다.

GCS 효소 활성 측정: 간 생검으로 GCS 복합체 활성을 측정할 수 있으나, 분자 유전 검사의 발전으로 이 검사의 역할이 크게 줄었다. 분자 진단이 불명확한 경우의 보조 수단으로 사용된다.

뇌 MRI 및 EEG: 진단 지지와 예후 평가를 위해 모든 신생아 NKH 환자에서 시행된다. MRI에서 뇌량 이상과 수초화 지연의 정도가 신경 발달 예후와 연관된다.

---

10. 치료법

현재까지 NKH의 근본적 치료법은 없다. 치료의 목표는 ① 혈장 및 CSF 글라이신 농도를 낮추는 것, ② NMDA 수용체 과활성을 억제하는 것, ③ 경련을 조절하는 것, ④ 지지적 치료와 재활이다.

나트륨벤조에이트(Sodium benzoate): 글라이신과 결합하여 마뇨산(hippuric acid)으로 요 배설을 촉진함으로써 혈장 글라이신을 낮춘다. 용량 250~750 mg/kg/day 분복 투여. 혈장 글라이신을 낮추는 효과는 있으나 CSF 글라이신은 덜 효과적으로 감소한다. 나트륨벤조에이트는 고전형 NKH에서 생존율을 향상시키나 신경 발달 결과에 대한 효과는 제한적이다.

NMDA 수용체 길항제: ① 덱스트로메토르판(Dextromethorphan, DXM): NMDA 수용체 비경쟁적 길항제. 경구 투여 가능. 용량 2.5~10 mg/kg/day. 경련 감소와 신경 발달에 일부 유익한 효과가 보고된다. ② 케타민(Ketamine): NMDA 수용체 차단제. 신생아기 초기 집중 치료로 지속 정맥 주입이 시도된다. 장기 사용의 신경 독성에 대한 우려가 있어 신중한 접근이 필요하다. ③ 펠바메이트(Felbamate): NMDA 수용체 글라이신 결합 부위를 차단. 소규모 연구에서 일부 효과가 보고되나 골수 억제, 간 독성 등의 부작용으로 사용이 제한된다.

경련 치료: 표준 항경련제(페노바르비탈, 레베티라세탐, 피리독신 등)를 사용하나, NKH에서의 경련은 난치 경우가 많다. 발프로산은 글라이신 대사를 저해할 수 있어 주의가 필요하다. 기계 환기 등 집중 치료 지지 요법이 신생아기 관리에 필수적이다.

완화 치료(Palliative care): 고전형 중증 NKH의 경우 신경 손상이 심각하여 완화 치료 접근을 보호자와 조기에 논의하는 것이 중요하다. 삶의 질 유지와 통증 관리, 가족 지지가 치료 계획의 핵심 요소이다.

---

11. 예후

고전형 NKH의 예후: 신생아기에 혼수로 진행한 환자 중 상당수가 기계 환기 의존 상태로 첫 주를 지내며, 일부는 보호자 결정에 따라 완화 치료로 전환된다. 생존 환아의 대부분에서 심한 지적 장애(IQ < 20), 독립 보행 불가, 의사소통 불가의 심각한 신경 장애가 남는다. 난치 간질이 지속되어 항경련제 복합 요법이 필요하고, 경직으로 인한 관절 구축, 흡인성 폐렴 등의 합병증이 발생한다. 나트륨벤조에이트와 NMDA 길항제 조기 투여로 경련 빈도를 줄이고 일부 행동 기능을 개선하는 효과가 보고되나, 심각한 신경 발달 장애를 역전시키지는 못한다.

비정형 NKH의 예후: 경증 변형에서는 경도~중등도 지적 장애, 언어 발달 지연, 주의집중력 장애가 지배적이다. 경련은 약물 치료에 상대적으로 반응하는 경우가 있다. 일부 환자에서는 지원 교육과 재활 프로그램을 통해 부분적인 사회 적응이 가능하다. 나트륨벤조에이트 치료가 임상 안정에 기여한다는 보고가 있다. 일시적 NKH(transient NKH)로 진단된 경우에는 이후 GCS 효소 활성과 분자 유전 검사로 진성 NKH를 배제해야 한다.

---

12. 예방법

1차 예방: 확진 환자 가족에 대한 보인자 검사(GLDC/AMT/GCSH 분자 유전 검사)와 유전 상담을 시행한다. 보인자 부부는 임신 시 산전 진단(CVS 또는 양수 천자를 통한 태아 분자 유전 검사)이나 착상 전 유전자 검사(PGT)를 선택할 수 있다. 신규 변이의 경우에도 가족 확장 전 유전 상담이 권장된다.

2차 예방: 확진 환자에서 나트륨벤조에이트와 덱스트로메토르판 병용 치료를 조기에 시작하면 일부 신경 보호 효과를 기대할 수 있다는 근거가 있다. 신생아 집중 치료실에서의 신속한 진단과 치료 개시가 중요하다. 발프로산 등 글라이신 대사에 영향을 미치는 약물은 NKH 환자에서 가급적 회피한다.

3차 예방 및 지지적 관리: 조기 개입 교육(early intervention), 물리치료, 언어 치료, 직업 치료가 삶의 질 향상에 기여한다. 경련 조절을 위한 정기 신경과 추적 관찰, 호흡기 관리, 영양 지지가 중요하다. 보호자 심리 지지와 돌봄 자원 연계도 치료 계획의 필수 요소이다.

---

13. 참고문헌

1. Hamosh A, Johnston MV, Valle D. Nonketotic hyperglycinemia. In: Scriver CR et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7th ed. McGraw-Hill; 1995:1337-1348.

2. Hoover-Fong JE, Shah S, Van Hove JL, et al. Natural history of nonketotic hyperglycinemia in 65 patients. Neurology. 2004;63(10):1847-1853. DOI: 10.1212/01.WNL.0000144270.10393.BE. PMID: 15557503.

3. Hennermann JB. Clinical variability in glycine encephalopathy. Future Neurol. 2006;1(5):621-630. DOI: 10.2217/14796708.1.5.621.

4. Van Hove JL, Vande Kerckhove K, Hennermann JB, et al. Benzoate treatment and the glycine index in nonketotic hyperglycinaemia. J Inherit Metab Dis. 2005;28(5):651-663. DOI: 10.1007/s10545-005-0033-x. PMID: 16151894.

5. Parviz M, Tunvir A, Morris AAM. Neonatal nonketotic hyperglycinemia: a severe case with prenatal indicators and comprehensive review of recognition and management. Clin Case Rep. 2025;13(1):e70035. DOI: 10.1002/ccr3.70035. PMID: 39801720.

6. Applegarth DA, Toone JR. Nonketotic hyperglycinemia (glycine encephalopathy): laboratory diagnosis. Mol Genet Metab. 2001;74(1-2):139-146. DOI: 10.1006/mgme.2001.3224. PMID: 11592812.

7. Takayanagi M, Kure S, Ohura T, et al. The first Japanese patients with a thermolabile form of GLDC. J Inherit Metab Dis. 2000;23(5):525-526. DOI: 10.1023/a:1005694315840. PMID: 10968634.

8. Dinopoulos A, Matsubara Y, Kure S. Atypical variants of nonketotic hyperglycinemia. Mol Genet Metab. 2005;86(1-2):61-69. DOI: 10.1016/j.ymgme.2005.07.014. PMID: 16126004.

9. Khanna A, Bhatt N, Sharma S. Glycine encephalopathy. J Postgrad Med. 2022;68(4):214-222. DOI: 10.4103/jpgm.jpgm_1012_21. PMID: 36300220.

10. Kure S, Tada K, Narisawa K. Nonketotic hyperglycinemia: biochemical, molecular, and neurological aspects. Jpn J Hum Genet. 1997;42(1):13-22. DOI: 10.1007/BF02766921. PMID: 9209291.