| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: E85.1 | 산정특례: V121 |
| B. 동의어 | 아밀로이드다발신경병증(포르투갈), 신경병성 유전가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드 다발신경병증(FAP), ATTRv 아밀로이드증, TTR Val30Met 아밀로이드증 |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 높음 — 포르투갈형은 보통 30~40대에 발현하며 성인기 발병이 전형적; 후기 발현형은 50~60대 발병도 가능 |
| 1. 역사 | 1952년 포르투갈 Andrade의 최초 기술, 1984년 Costa 등이 Val30Met 돌연변이 동정 |
| 2. 원인 | TTR 유전자 돌연변이에 의한 변이형 트랜스티레틴 단백질의 아밀로이드 섬유 형성 및 조직 침착 |
| 3. 유전학 | 상염색체 우성, TTR 유전자 18q12.1, Val30Met(p.Val50Met) 돌연변이가 가장 흔함 |
| 4. 역학 | 포르투갈(Póvoa de Varzim 지역 고빈도), 스웨덴, 일본 풍토병적 분포, 세계적 유병률 약 5만 명 이상 |
| 5. 발생기전 | 변이형 TTR 사량체 불안정 → 단량체 해리 → 아밀로이드 섬유 형성 → 말초신경, 심장, 자율신경 침착 |
| 6. 증상 | 진행성 감각운동 다발신경병증(하지 시작), 자율신경장애(기립성 저혈압, 위마비, 배뇨장애), 심장 이상 |
| 7. 징후 | 하지 원위부 감각 소실, 근력 저하, 건반사 감소, 기립성 혈압 저하, 부정맥, 심비대 |
| 8. 선별검사 | 가족력 확인, 신경전도 검사, 심초음파, 혈청 TTR 단백전기영동, 유전자 검사 권고 |
| 9. 진단법 | 조직 생검(복벽 지방, 직장, 신경) Congo red 염색 + TTR 면역조직화학, TTR 유전자 염기서열분석 |
| 10. 치료법 | TTR 안정제(타파미디스, 디플루니살), RNA 침묵치료(파티시란, 이노테르센, 뷰트리시란), 간이식 |
| 11. 예후 | 치료 없으면 발병 후 10~15년 내 사망; 조기 치료 시 진행 억제 가능, 간이식 후 생존율 개선 |
| 12. 예방법 | 유전자 검사를 통한 가족 선별, 증상 전 모니터링, 유전 상담, 착상 전 유전 진단 |
| 13. 참고문헌 | Adams et al. N Engl J Med 2018 외 9개 논문 |
신경병성 유전가족성 아밀로이드증(포르투갈형)은 1952년 포르투갈의 신경과 의사 Mário Corino de Andrade가 포르투 북부 해안 지역 Póvoa de Varzim 및 Vila do Conde 어촌 마을에서 집단 발생한 진행성 다발신경병증을 처음으로 체계적으로 기술하면서 학술적으로 알려지기 시작했다. Andrade는 이 질환이 주로 하지 원위부의 통증, 감각 이상, 자율신경 기능 장애 및 악액질을 특징으로 하는 치명적인 유전성 신경 질환임을 보고하였으며, 포르투갈형 가족성 아밀로이드 다발신경병증(familial amyloid polyneuropathy, FAP)이라는 명칭이 이후 문헌에서 통용되었다.
1960년대에는 유사한 임상 양상이 일본 규슈 지역과 스웨덴 북부 Skellefteå 지역에서도 보고되어, 동일한 병리 기전을 공유하는 독립적인 풍토병 지역이 확인되었다. 1978년 Costa 등은 이 질환이 혈청 내 비정상적인 프리알부민(prealbumin), 즉 트랜스티레틴 단백질의 변이체와 관련됨을 발견하였다. 1984년에는 마침내 분자유전학적 연구를 통해 TTR 유전자 30번 코돈의 발린(Val)이 메티오닌(Met)으로 치환되는 Val30Met 돌연변이가 이 질환의 주요 원인임이 밝혀졌다.
1990년대에는 간이식이 변이형 TTR의 주요 생산 장기인 간을 대체함으로써 질병 진행을 억제할 수 있다는 개념이 도입되어 임상에 적용되었다. 이후 2010년대부터는 TTR 안정제 및 RNA 기반 치료제가 개발되어 치료 패러다임이 급속히 변화하였다. 현재 이 질환은 TTR 유전자 변이에 의한 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증(ATTRv 아밀로이드증)의 대표적 아형으로 통용되며, 전 세계적으로 120종 이상의 TTR 돌연변이가 보고되어 있다.
포르투갈형 신경병성 유전가족성 아밀로이드증의 직접적인 원인은 TTR 유전자의 병원성 돌연변이로 인한 변이형 트랜스티레틴(variant TTR, ATTRv) 단백질의 비정상적인 아밀로이드 섬유 형성과 말초신경계, 자율신경계, 심장 등 다양한 조직에의 침착이다.
트랜스티레틴은 정상적으로 간에서 대부분(약 95%) 합성되는 혈청 단백질로, 갑상선 호르몬(티록신, T4) 및 레티놀 결합 단백질과의 복합체를 통해 비타민 A를 혈중에서 수송하는 역할을 한다. 정상 TTR은 동일한 4개의 단량체로 구성된 사량체(homotetramer) 구조를 안정적으로 유지하지만, Val30Met 등의 돌연변이가 발생하면 사량체의 열역학적 안정성이 현저히 감소한다.
불안정해진 사량체는 단량체로 해리되는 경향이 높아지며, 이 과정에서 비정상적인 단백질 접힘(misfolding)이 발생하여 베타-시트(beta-sheet) 구조가 풍부한 아밀로이드 섬유를 형성하게 된다. 형성된 아밀로이드 섬유는 특히 말초신경의 심막내신경 결합조직, 심장 간질, 신장, 안구, 중추신경계 연수막 혈관 등에 점진적으로 축적되어 해당 장기의 구조적·기능적 손상을 초래한다. 아밀로이드 침착은 직접적인 기계적 압박뿐 아니라 섬유 과정에서 생성되는 올리고머 중간체의 세포독성을 통해서도 신경 손상을 유발하는 것으로 알려져 있다.
TTR 유전자는 염색체 18q12.1에 위치하며, 7개의 엑손으로 구성된다. 이 유전자는 127개의 아미노산으로 이루어진 트랜스티레틴 단백질을 암호화한다. 포르투갈형의 원형적 돌연변이는 TTR 유전자 엑손 2에서 발생하는 c.148G>A 변이로, 30번 코돈(성숙 단백질 번호로 50번 코돈)의 발린(Val)이 메티오닌(Met)으로 치환되는 Val30Met(p.Val50Met) 돌연변이이다.
유전 방식은 상염색체 우성(autosomal dominant)이며, 이론적으로 이형접합 보인자의 50%가 자녀에게 돌연변이를 전달한다. 그러나 이 질환은 불완전 침투(incomplete penetrance)를 보이는 것으로 잘 알려져 있으며, 특히 스웨덴형 환자군에서는 80세까지도 발병하지 않는 유전자 보인자가 다수 존재한다. 포르투갈 및 일본 풍토 지역에서는 침투율이 상대적으로 높아 보인자의 80% 이상이 결국 발병하는 것으로 보고된다.
Val30Met 이외에도 Val122Ile(주로 심장형, 아프리카계 미국인에 흔함), Thr60Ala(아일랜드·미국 북서부), Glu89Gln, Ser77Tyr 등 120종 이상의 병원성 TTR 돌연변이가 보고되어 있으며, 각 돌연변이마다 임상 표현형(신경형, 심장형, 혼합형)과 발병 연령, 진행 속도가 다양하다. Val30Met에서는 이른 발병형(조기형, 30~40대)과 늦은 발병형(지연형, 50~70대)의 두 가지 아형이 구별되며, 조기형은 포르투갈·일본에서, 지연형은 스웨덴·북미에서 상대적으로 많다.
유전자 침투도에 영향을 미치는 수정 유전자(modifier gene)로는 RBP4, APOE 다형성 등이 연구되고 있으나 아직 명확히 확립된 바는 없다. 가족 내 발병 연령의 선행 세대 효과(anticipation)도 일부 관찰되며, 모계 유전 시 부계 유전보다 발병 연령이 더 이를 수 있다는 보고가 있다.
신경병성 유전가족성 아밀로이드증(포르투갈형, Val30Met)은 전통적으로 포르투갈, 스웨덴, 일본 세 지역에서 풍토병적(endemic) 분포를 보인다. 포르투갈에서는 Póvoa de Varzim 및 Vila do Conde 지역을 중심으로 유병률이 인구 10만 명당 약 1,000명에 달하는 것으로 추정되며, 이는 세계에서 가장 높은 유병률이다. 스웨덴에서는 북부 Västerbotten 주를 중심으로 약 1,000여 명의 환자가 추정되고, 일본에서는 규슈(구마모토, 나가사키) 지역을 중심으로 집중적으로 발생한다.
전 세계적으로는 Val30Met을 포함한 모든 ATTRv 아밀로이드증 환자 수가 약 5만 명 이상으로 추정되며, 인지 부족과 진단 지연으로 인해 실제로는 더 많을 것으로 본다. 비풍토 지역에서도 이민자 집단 또는 새로운 돌연변이를 통해 산발적 발생이 보고된다. 남녀 비율은 대체로 동등하거나 남성에서 약간 더 높은 경향이 있다. 한국에서는 매우 드물지만 몇 건의 증례가 문헌에 보고되어 있으며, 정확한 국내 유병률 자료는 제한적이다.
조기형(포르투갈형) 환자의 평균 발병 연령은 30~40대이며, 지연형(스웨덴형)은 50~70대이다. 발병 전 수십 년간 무증상 잠복기를 거치며, 유전자 검사를 통해 무증상 보인자를 조기 발견하는 것이 중요하다.
TTR 단백질은 정상 상태에서 4개의 단량체가 결합한 안정적인 호모사량체를 형성하고, T4 결합 부위를 통해 갑상선 호르몬과 비타민 A를 수송한다. Val30Met 돌연변이를 비롯한 병원성 TTR 변이는 사량체의 열역학적 안정성을 저하시켜 생리적 조건에서도 단량체로의 해리가 촉진된다.
해리된 단량체는 부분 언폴딩(partial unfolding) 상태를 거쳐 아밀로이드전구 올리고머를 형성하고, 이들이 핵 형성(nucleation) 과정을 통해 베타-시트 구조가 반복된 불용성 아밀로이드 섬유로 성장한다. 이 섬유는 Congo red 염색에서 사과녹색 이중굴절을 보이는 특징적 조직 소견을 나타낸다. 아밀로이드 침착은 말초신경의 심막 내·외 결합조직과 내막혈관 주위에 주로 발생하여, 신경내막 압력 상승, 허혈, 직접 세포독성을 통해 대구경 및 소구경 신경섬유 모두에 손상을 준다.
특히 무수신경섬유(C섬유)와 얇은 유수신경섬유(Aδ섬유)가 조기에 침범되어 통증, 온도 감각 소실과 자율신경 기능 장애가 먼저 나타나며, 이후 굵은 유수섬유가 침범되면서 진동 감각 소실, 운동 신경 약화가 추가된다. 자율신경절과 심장 전도계의 침착도 흔하여 기립성 저혈압, 부정맥, 심장 전도 차단을 유발한다. 유리질체(vitreous body) 내 아밀로이드 침착은 시력 저하를 초래할 수 있으며, 연수막 혈관 주위 침착은 드물게 중추신경계 증상을 유발하기도 한다.
포르투갈형 ATTRv 아밀로이드증의 초기 증상은 대부분 하지 원위부에서 시작되는 감각 이상이다. 환자들은 발과 발목 부위의 찌르는 듯한 통증, 작열감, 이상감각(이감증) 등의 소섬유(small fiber) 신경병증 증상을 가장 먼저 경험한다. 초기에는 발 아래 굵은 면을 밟는 듯한 이상한 느낌, 차가움을 따뜻하게 느끼거나 그 반대로 느끼는 온도 감각 역전 현상이 특징적이다.
자율신경 기능 장애는 조기에 현저하게 나타나며 환자의 삶의 질을 크게 저하시킨다. 기립성 저혈압(누운 자세에서 일어설 때 현기증 또는 실신), 위운동 저하(조기 포만감, 구역, 구토), 변비와 설사가 반복되는 교대성 배변 장애, 발기부전(남성), 방광 기능 장애(배뇨 어려움, 잔뇨, 요실금) 등이 흔하다. 이러한 자율신경 증상은 진단 지연의 주요 원인이 되기도 한다.
질환이 진행함에 따라 운동 신경도 침범되어 원위부 근력 약화와 보행 장애가 나타난다. 심장 증상으로는 심계항진, 운동 시 호흡 곤란, 부종, 실신 등이 동반될 수 있으며, 일부 환자에서는 손목굴증후군(수근관증후군, carpal tunnel syndrome)이 선행 증상으로 먼저 나타나기도 한다. 안과적으로는 유리체 아밀로이드 침착에 의한 시력 흐림이 발생할 수 있으며, 녹내장이 합병될 수 있다. 신장 기능 저하, 단백뇨도 일부 환자에서 관찰된다.
신체 진찰에서 가장 이른 신경학적 징후는 하지 원위부의 통증 및 온도 감각 소실로, 소섬유 침범을 반영한다. 이후 진동 감각과 관절 위치 감각 소실이 추가되고, 무릎 이하 건반사(아킬레스건 반사)의 감소 또는 소실이 관찰된다. 근위축은 진행된 경우 발목, 발 내재근에서 뚜렷해지며, 족하수(foot drop)를 유발할 수 있다.
자율신경계 징후로는 앙와위와 기립 시의 혈압 측정에서 수축기 혈압의 20 mmHg 이상 또는 이완기 혈압의 10 mmHg 이상 저하(기립성 저혈압)가 확인된다. 복부 진찰에서 위장관 운동 저하를 시사하는 복부 팽만이나 장음 감소가 관찰될 수 있다.
심장 진찰에서는 심비대, 제3 심음, 경정맥 확장, 하지 부종 등 심부전 징후가 나타날 수 있으며, 심전도 검사에서 낮은 전압(low voltage), 방실 차단(AV block), 각차단(bundle branch block), 다양한 형태의 부정맥이 관찰될 수 있다. 안과 검사에서는 세극등(slit-lamp) 검사 시 유리체 내 연기 모양의 아밀로이드 침착물이 발견될 수 있다. 드물지만 연수막 침착에 의한 두통, 시야 장애, 뇌신경 마비가 나타날 수 있다.
가족력 조사는 가장 기본적인 선별 도구이다. 부모 또는 형제 중 원인 불명의 다발신경병증, 심근병증, 자율신경 기능 장애, 또는 조기 사망 병력이 있는 경우 TTR 유전자 검사를 시행해야 한다. 이미 확진된 ATTRv 환자의 1차 직계 가족은 증상 유무와 관계없이 유전 상담 후 유전자 검사를 권고한다.
신경전도 검사(nerve conduction study, NCS) 및 근전도(EMG)는 다발신경병증의 존재와 특성을 확인하는 데 유용하다. 초기에는 소섬유 침범으로 인해 NCS가 정상에 가까울 수 있으므로, 정량적 감각 검사(QST) 및 피부 천공 생검(punch skin biopsy)을 통한 표피내 신경섬유 밀도 측정이 소섬유 신경병증 평가에 더 민감하다.
심초음파(echocardiography)는 심장 아밀로이드 침착을 시사하는 좌심실 비후, 과립상 반짝임(granular sparkling), 이완기 기능 장애 등을 평가하는 데 필수적이다. 혈청 및 소변 단백전기영동, 혈청 자유경쇄(free light chain) 검사는 AL 아밀로이드증과의 감별을 위해 시행한다. 99mTc-DPD 또는 99mTc-PYP 심근 신티그라피는 ATTR 심장 아밀로이드증의 비침습적 진단에 높은 특이도를 보인다. BNP/NT-proBNP, 트로포닌 등의 심장 바이오마커도 심장 침범 정도 평가에 활용된다.
ATTRv 아밀로이드증의 확진은 조직 생검에서 아밀로이드 침착을 증명하고, TTR 유전자 검사에서 병원성 돌연변이를 확인함으로써 이루어진다. 조직 생검 부위로는 복벽 피하지방 흡인(abdominal fat pad aspiration)이 가장 덜 침습적이며 민감도가 60~80%이다. 직장 생검, 침샘 생검, 신경 생검(비복신경), 심근 생검도 시행될 수 있으며, 각 부위별 민감도가 다르므로 복수 부위 생검이 진단율을 높인다.
아밀로이드 침착은 Congo red 염색에서 편광 현미경 하 사과녹색 이중굴절(apple-green birefringence)로 확인된다. 이후 아밀로이드의 전구 단백질 유형을 규명하기 위해 TTR 항체를 이용한 면역조직화학 염색 또는 레이저 미세절제와 결합한 질량분석법(laser microdissection mass spectrometry, LMD-MS)을 시행한다. LMD-MS는 아밀로이드 전구 단백질 유형을 가장 정확히 동정할 수 있는 표준 방법으로 인정된다.
TTR 유전자 염기서열분석(Sanger 또는 NGS)으로 Val30Met 등 병원성 돌연변이를 확인하면 확진이 완료된다. 심장 자기공명영상(cardiac MRI)에서 심근 가돌리늄 지연 강조(late gadolinium enhancement, LGE)의 광범위한 심내막하·심근내 분포 패턴은 심장 아밀로이드증에 고도로 특이적이다. 비침습적 확진을 위해서는 조직 생검 없이 양성 99mTc-DPD 신티그라피와 혈청/소변 단클론 단백질 음성 소견을 결합하는 알고리즘이 ATTR 심근병증에서 타당성이 검증되어 있다(단, 신경형에서는 생검 필요).
ATTRv 아밀로이드증의 치료는 크게 TTR 생산 억제, TTR 사량체 안정화, 아밀로이드 섬유 분해 촉진의 세 가지 전략으로 구분된다. 치료 목표는 신경병증 및 심장 침범의 진행 억제와 기능 유지, 삶의 질 향상이다.
파티시란(patisiran, Onpattro)은 TTR mRNA를 표적으로 하는 소간섭 RNA(siRNA) 제제로, 2018년 미국 FDA 승인을 받았다. 3주마다 정맥 주사로 투여하며, APOLLO 3상 임상시험에서 신경병증 진행을 유의하게 억제하고 신경병증 점수(mNIS+7)를 개선함을 입증하였다(Adams et al., NEJM 2018). 이노테르센(inotersen, Tegsedi)은 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 제제로 주 1회 피하주사로 투여하며 혈소판감소증 및 사구체신염 위험으로 인해 혈구 및 신기능 모니터링이 필수적이다. 뷰트리시란(vutrisiran, Amvuttra)은 GalNAc 접합 siRNA로 3개월마다 1회 피하주사하는 장점이 있으며 최근 임상 승인을 받았다.
타파미디스(tafamidis, Vyndamax/Vyndaqel)는 TTR 사량체의 T4 결합 부위에 결합하여 사량체 해리를 억제하는 약제로, 신경형에서 포르투갈 및 스웨덴 조기형 환자에게 효과가 입증되었으며 심장형에도 적응증이 확대되어 있다. 디플루니살(diflunisal)은 비스테로이드성 소염진통제로 TTR 사량체를 안정화하는 부가 작용을 가지며, 접근성이 좋아 타파미디스를 구할 수 없는 환경에서 대안으로 사용될 수 있다.
간이식은 주요 TTR 생산 장기인 간을 정상 TTR을 생산하는 공여 간으로 대체하는 방법으로, 1990년대부터 약 1,400건 이상이 시행되었다. 조기형(포르투갈형, Val30Met) 환자에서 신경병증 진행 억제에 가장 효과적이나, 심장 아밀로이드증은 간이식 후에도 야생형 TTR에 의한 진행이 지속될 수 있다. 간-심장 동시 이식이 일부 심장 침범 환자에서 시행된다.
기립성 저혈압에는 충분한 수분 및 나트륨 섭취, 탄력 스타킹, 미도드린(midodrine), 플루드로코르티손(fludrocortisone) 등을 사용한다. 신경병성 통증에는 가바펜틴, 프레가발린, 아미트립틸린이 효과적이다. 심장 전도 장애에는 영구 박동조율기, 적응증에 따른 제세동기(ICD) 삽입이 필요할 수 있다. 영양 지원, 물리 치료, 작업 치료, 다학제 팀 접근이 권장된다.
치료를 받지 않은 ATTRv 아밀로이드증(포르투갈형)의 예후는 불량하며, 발병 후 평균 생존 기간은 10~15년 내외이다. 신경병증의 진행은 단계적으로 이루어지며, 발병 후 10년 내에 보행 불가능 상태에 이르는 환자가 다수이다. 사망 원인은 심부전, 부정맥에 의한 급사, 악액질에 따른 감염 합병증(폐렴, 패혈증) 등이 주를 이룬다.
심장 침범의 정도, 발병 연령, 돌연변이 유형, 치료 시작 시기가 예후에 결정적 영향을 미친다. 조기 발병형(포르투갈형, 30~40대 발병)은 심장 침범이 상대적으로 덜한 경향이 있어 장기 생존율이 지연형보다 양호할 수 있다. 파티시란 또는 이노테르센으로 치료받은 환자들은 임상시험에서 위약군 대비 신경병증 진행이 의미 있게 억제되었으며, 일부에서는 신경 기능 부분 회복도 보고되었다. 간이식을 조기에 받은 Val30Met 환자의 20년 생존율은 약 55~60%로 보고되어 있다.
예후 예측 지표로는 NIS(신경병증 손상 점수), PND(다발신경병증 장애 점수), NT-proBNP, 트로포닌, 심초음파 좌심실 벽두께 등이 활용된다. BMI 저하, 심장 전도 이상, 영양 불량은 나쁜 예후 인자이다.
현재 이 질환의 완전한 예방(발병 저지)은 불가능하지만, 유전자 검사를 통한 보인자 확인 및 조기 개입을 통해 발병을 늦추거나 진행을 억제하는 것이 가능하다. 가족 선별 검사(cascade genetic testing)는 확진 환자의 1차 직계 가족에게 권고되며, 유전 상담 전문가가 검사의 함의와 결과 해석을 충분히 설명해야 한다.
무증상 TTR 변이 보인자에 대해서는 정기적인 신경학적, 심장학적, 안과적 추적 관찰이 권고된다. 추적 간격은 발병 위험도 및 연령에 따라 달라지나, 일반적으로 매년 신경전도 검사, 심초음파, 자율신경 기능 검사를 시행한다. 일부 지침에서는 고위험 무증상 보인자(포르투갈형 40세 이상 등)에서 예방적 TTR 안정제 또는 RNA 치료제의 투여를 고려할 수 있다고 제시하나, 표준 치료로 확립되지는 않았다.
착상 전 유전자 진단(preimplantation genetic testing, PGT) 및 산전 유전자 진단은 질환 전달을 차단하려는 가족에게 제공될 수 있다. 가족 내 심리적 지지와 환자 단체(희귀질환 지원)와의 연계도 예방적 관점에서 중요하다. 심혈관 위험인자(고혈압, 당뇨, 흡연) 관리는 심장 침범의 가중을 예방하는 보조적 조치로 권고된다.