| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: G36.0 | 산정특례: V276 | 적용기간: 5년 |
| B. 동의어 | 시신경척수염, 데빅병, 데빅증후군, 시신경척수염 스펙트럼 장애, NMOSD, Devic disease, Neuromyelitis optica (NMO), NMO spectrum disorder, AQP4-IgG 양성 NMOSD, MOG-IgG 연관 질환(MOGAD)과의 스펙트럼 |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 매우 높음 — 평균 발병 연령 32~41세; AQP4-IgG 양성 NMOSD는 여성 우세(F:M ≈ 9:1); MOG-IgG 양성은 소아~성인 모두에서 발생 |
| 1. 역사 | 1. 역사 |
| 2. 원인 | 2. 원인 |
| 3. 유전학 | 3. 유전학 |
| 4. 역학 | 4. 일반역학 |
| 5. 발생기전 | 5. 발생기전 |
| 6. 증상 | 6. 증상 |
| 7. 징후 | 7. 징후 |
| 8. 선별검사 | 8. 선별검사방법 |
| 9. 진단법 | 9. 진단법 |
| 10. 치료법 | 10. 치료법 |
| 11. 예후 | 11. 예후 |
| 12. 예방법 | 12. 예방법 |
| 13. 참고문헌 | 13. 참고문헌 |
시신경척수염(neuromyelitis optica, NMO)의 임상적 기술은 19세기로 거슬러 올라간다. 1870년대 영국의 Edward Moxon이 시신경과 척수를 동시에 침범한 탈수초성 질환 사례를 보고하였으며, 1894년 프랑스의 신경학자 Eugène Devic(1858–1930)과 제자 Fernand Gault가 시신경염과 척수염이 동반된 16례를 종합하여 단일 임상 증후군으로 체계적으로 기술하고 "neuromyélite optique aiguë"로 명명하였다. 이후 Devic의 이름을 따 "데빅병(Devic disease)" 또는 "데빅증후군"으로 불리게 되었다.
20세기 대부분의 기간 동안 NMO는 MS의 아형 또는 변형으로 인식되었다. 그러나 Mayo Clinic의 Brian Weinshenker 연구팀이 2004년 Aquaporin-4(AQP4)에 대한 자가항체—AQP4-IgG(NMO-IgG)—를 발견하여 Lancet에 발표함으로써, NMO가 MS와는 별개의 독립적인 자가항체 매개 질환임이 확립되었다. 이 발견은 NMOSD의 병인 이해와 치료 표적 개발에 패러다임의 전환을 가져왔다. 2006년 Wingerchuk 등이 개정 NMO 진단 기준을 제시하였고, 2015년 국제 NMO 진단 패널(IPND)이 AQP4-IgG 항체 상태를 중심으로 한 포괄적 NMOSD 진단 기준을 발표하여 현재까지 적용되고 있다. 2015년 이후 MOG(미엘린 희소돌기아교세포 당단백질)-IgG 연관 질환(MOGAD)이 AQP4 음성 NMOSD 일부에서 별도의 항체 매개 질환으로 분류되고 있다.
NMOSD는 CNS 내 아쿠아포린-4(Aquaporin-4; AQP4) 수채널 단백질 또는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(myelin oligodendrocyte glycoprotein; MOG)을 표적으로 하는 자가항체가 매개하는 자가면역 질환이다.
전체 NMOSD의 약 70–80%를 차지한다. AQP4는 별아교세포(astrocyte)의 발세포(end-feet)에 고농도로 발현되는 수채널 단백질로, 혈뇌장벽(BBB), 뇌척수액 경계면, 시신경 및 척수에서 특히 풍부하다. IgG1 서브클래스의 AQP4-IgG가 AQP4 M23 이소형에 결합하여 보체 활성화, NK세포·호산구·호중구 유입, 별아교세포 파괴를 통한 심각한 탈수초 및 괴사를 유발한다.
AQP4-IgG 음성 NMOSD의 상당 부분(20–40%)을 차지한다. MOG는 희소돌기아교세포 및 수초의 최외층에 발현되는 당단백질로, MOG-IgG(주로 IgG1)가 결합 후 보체 및 Fc-의존적 경로를 통해 수초와 희소돌기아교세포를 손상시킨다. MOGAD는 임상적·영상적·예후적 특성에서 AQP4+ NMOSD 및 MS와 구분되는 독립 질환 스펙트럼으로 인식된다.
AQP4-IgG와 MOG-IgG 모두 음성인 경우로, 전체의 약 5–10%를 차지한다. 아직 동정되지 않은 추가 항체(GFAP-IgG 등) 또는 진단 기술의 한계가 관련될 수 있다.
NMOSD는 MS와 달리 단순 멘델 유전 질환이 아니며, 일란성 쌍둥이에서의 일치율도 낮아 환경 인자와 유전 인자의 복합적 상호작용을 시사한다. 그러나 자가면역 소인을 공유하는 가족성 발생 사례가 드물게 보고된다.
AQP4-IgG 양성 NMOSD에서 HLA-DRB1*03:01 및 HLA-DPB1*05:01이 다수 코호트에서 위험 대립유전자로 보고되었다. 동아시아 집단(한국, 일본, 중국)에서는 HLA-DPB1*05:01이 특히 강한 연관성을 보인다. 이와 달리 MOG-IgG 양성 NMOSD에서는 특정 HLA 위험 대립유전자가 덜 뚜렷하게 확인되어 있다.
NMOSD 관련 GWAS 연구는 MS에 비해 규모가 작아 아직 명확한 결론이 도출되지 않았다. AQP4 유전자(4q11) 자체의 변이가 NMOSD 위험과 직접 연관된다는 근거는 현재 없다. 자가면역 질환의 공통 유전적 배경(PTPN22, STAT4, IRF5 등)이 NMOSD에서도 부분적으로 공유될 가능성이 연구되고 있다.
AQP4+ NMOSD 환자의 약 30–40%에서 다른 자가면역 질환이 동반된다. 전신 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 자가면역성 갑상선 질환 등이 가장 흔하다. 이러한 동반 자가면역 질환의 존재는 유전적 자가면역 소인을 시사한다.
NMOSD의 전 세계 유병률은 인구 10만 명당 약 0.5–4명으로 추산되며, MS에 비해 낮다. 동아시아, 남아메리카, 아프리카 등 비백인 집단에서 유병률이 상대적으로 높으며, MS 유병률이 낮은 지역에서 탈수초 질환의 상당 비율을 NMOSD가 차지하는 경향이 있다.
평균 발병 연령은 AQP4+ NMOSD에서 약 32–41세이며, MS의 전형적 발병 연령보다 다소 늦다. 소아 및 노인(60세 이상)에서도 발생할 수 있다. 성별 비율은 AQP4+ NMOSD에서 여성 : 남성 ≈ 9:1로 뚜렷한 여성 우세를 보이며, 이는 MS의 3:1보다 훨씬 높다. MOG-IgG 양성 NMOSD에서는 성별 차이가 상대적으로 적다(F:M ≈ 1.5:1).
한국에서는 MS와 NMOSD의 표현형 구분이 비교적 일찍 연구되었으며, 2000년대 이후 국내 코호트 연구를 통해 한국 NMOSD 환자의 임상적 특성(재발 빈도, 항체 양성률, 치료 반응)이 정리되고 있다. 한국 NMOSD 환자의 AQP4-IgG 양성률은 서구 보고와 유사하게 약 70–80%로 보고된다. 고령 발병, 긴 척수 병변, 시신경 침범이 반복되는 임상 양상이 한국 환자에서도 공통적으로 관찰된다.
AQP4+ NMOSD의 병태생리는 AQP4-IgG에 의한 별아교세포 손상을 중심으로 하는 체액성(humoral) 자가면역 기전이 핵심이다.
말초 림프절에서 AQP4에 반응하는 형질세포(plasmablast/plasma cell)가 생성한 AQP4-IgG(IgG1)가 혈류를 통해 CNS에 도달한다. AQP4가 고농도로 발현되는 별아교세포 발세포에 결합 후 다음 경로로 손상이 진행된다.
별아교세포 손상은 흥분성 아미노산 수송체(EAAT2; glutamate transporter)의 소실을 초래하여 글루탐산 흥분독성에 의한 희소돌기아교세포 및 뉴런 손상이 이차적으로 유발된다. 이 때문에 NMOSD의 병리 소견은 MS와 달리 수초뿐 아니라 축삭과 뉴런까지 심하게 파괴되는 경향이 있다.
MOG-IgG는 수초 외층의 MOG에 결합하여 보체 활성화 및 ADCC를 통한 수초 손상을 일으키나, 별아교세포 손상보다 희소돌기아교세포 손상이 전면에 나타나 병리가 MS와 일부 유사하나 분포 및 중증도에서 차이가 있다. MOGAD는 재발 경과가 흔하나 예후는 AQP4+ NMOSD보다 상대적으로 양호한 경우가 많다.
NMOSD는 주로 시신경과 척수를 선택적으로 침범하는 심각한 급성 발작을 특징으로 한다. 각 발작 후 불완전한 회복으로 장애가 누적된다.
신경학적 검진에서 확인 가능한 객관적 징후는 침범 부위에 따라 다양하다.
NMOSD를 MS와 조기에 감별하는 것은 치료 전략이 근본적으로 다르기 때문에 임상적으로 매우 중요하다. 일부 MS 치료제(나탈리주맙, 핀골리모드, IFN-β 등)가 NMOSD 재발을 오히려 악화시킬 수 있어 감별 실패 시 심각한 결과를 초래할 수 있다.
세포기반분석법(CBA; cell-based assay)이 가장 민감하고 특이적인 방법으로 권장된다(민감도 약 70–80%, 특이도 >99%). ELISA는 위음성률이 높아 일차 검사로 권장되지 않는다. AQP4-IgG 음성 시 MOG-IgG CBA 검사를 추가로 시행한다. 항체 역가는 질병 활성도와 일부 연관될 수 있으나 치료 반응의 단독 지표로는 충분하지 않다.
NMOSD를 시사하는 MRI 소견이 MS와의 감별에 핵심이다.
뇌척수액 검사에서 호중구 세포증다증, 높은 단백 수치, OCB 음성 소견의 조합이 MS보다 NMOSD에 더 합당하다. 시각유발전위(VEP) 이상은 비특이적이나 시신경 병변 확인에 보조적이다. 동반 자가면역 질환(루푸스, 쇼그렌) 선별을 위한 ANA, anti-Ro/La, anti-dsDNA, 류마티스 인자 검사를 병행한다.
2015 국제 NMO 진단 패널(IPND)의 NMOSD 진단 기준이 현재 표준으로 사용된다.
| 항목 | 기준 |
|---|---|
| AQP4-IgG 양성 | 다음 6가지 핵심 임상 특징 중 ≥1가지, 타 질환 배제 시 진단 확립 ① 시신경염 ② 급성 척수염 ③ 최후구역 증후군 ④ 급성 뇌간 증후군 ⑤ 증상성 기면증 또는 간뇌 증후군 ⑥ 증상성 대뇌 증후군 |
| AQP4-IgG 음성 또는 미검사 | 위 핵심 임상 특징 중 ≥2가지(≥1가지는 ①②③이어야 함) + 부가적 MRI 기준(LETM, 특이 뇌 MRI 패턴 등) 충족, 타 질환 배제 |
NMOSD 치료는 ①급성 발작 치료와 ②재발 예방(장기 면역억제 치료)으로 대별된다. MS와 달리 NMOSD는 단상성 경과보다 재발성 경과가 훨씬 흔하며, 재발마다 불가역적 장애가 누적되므로 적극적 장기 예방 치료가 필수적이다.
고용량 메틸프레드니솔론(IVMP): 1,000 mg/일 × 3–7일 정맥 투여가 1차 급성 치료이다. 스테로이드는 염증을 억제하고 BBB 기능을 빠르게 회복시키나 완전 회복을 보장하지는 않는다. 스테로이드 투여 후 경구 프레드니솔론으로의 단계적 감량이 일반적으로 시행된다.
혈장 교환술(Plasma Exchange; PLEX): IVMP에 충분히 반응하지 않는 중증 발작(시력 심각 저하, 완전 마비 등)에서 PLEX 5–7회(격일)를 조기에 시행하면 기능 회복 가능성을 높인다. AQP4-IgG 항체의 직접 제거 기전이 치료 근거이다. IVMP와 병행 또는 IVMP 실패 후 단독 시행이 가능하다. 중증 시신경염에서 PLEX의 조기 투여가 시력 회복에 유의미한 이점을 보인다는 후향적 연구 결과들이 축적되고 있다.
면역글로불린 정주(IVIG): PLEX가 불가능하거나 접근성이 낮은 경우 대안으로 고려할 수 있으나, 근거 수준은 제한적이다.
2019–2020년 사이에 AQP4+ NMOSD에 대한 3개의 단클론항체가 FDA 승인을 받으면서 NMOSD 치료 패러다임이 근본적으로 변화하였다.
에쿨리주맙(Eculizumab; Soliris): 말단 보체 C5 억제 단클론항체. 2019년 6월 FDA 승인(AQP4-IgG 양성 성인 NMOSD). PREVENT 3상 시험에서 위약 대비 재발 위험 94% 감소(HR 0.06, p<0.0001)로 매우 강력한 재발 억제 효과가 확인되었다. 용법: 900 mg IV 주1회 × 4주 부하 후 1,200 mg IV 격주 유지. 주요 주의사항: 수막구균 감염 위험 증가(치료 전 수막구균 4가 백신 접종 및 예방적 항생제 투여 필수). 치료 비용이 매우 높다. 라불리주맙(ravulizumab; Ultomiris)은 에쿨리주맙의 장반감기 C5 억제제로 8주 1회 투여하며 2023년 NMOSD 적응증으로 확장 승인되었다.
이네빌리주맙(Inebilizumab; Uplizna): CD19⁺ B세포(형질세포·형질아세포 포함)를 표적으로 하는 인간화 항CD19 단클론항체. 2020년 6월 FDA 승인. N-MOmentum 3상 시험에서 위약 대비 재발 위험 73% 감소. AQP4+ 환자에서 효과가 더 우수하였다. CD19는 CD20보다 더 광범위한 B세포 계통(형질세포까지)에 발현되어 AQP4-IgG 생산 형질세포를 더 효과적으로 제거할 수 있다. 용법: 300 mg IV 2주 간격 부하(2회) 후 6개월1회 유지. 주요 부작용: 요로감염, 주입 반응, IgG 감소.
사트랄리주맙(Satralizumab; Enspryng): 인터루킨-6 수용체(IL-6R) 재활용 단클론항체(recycling antibody 기술). 2020년 8월 FDA 승인. SAkuraSky(면역억제제 병용) 및 SAkuraStar(단독 투여) 3상 시험에서 AQP4+ 환자에서 재발 위험 각각 62%, 79% 감소. 피하 주사(satralizumab 120 mg SC 0·2·4주 후 4주1회)로 자가 투여가 가능하다. IL-6는 형질세포 분화 및 AQP4-IgG 생성을 촉진하는 사이토카인으로, IL-6R 차단이 치료 기전이다. 12세 이상 청소년 사용 가능(FDA 승인). 주요 부작용: 주사 부위 반응, 간효소 상승, 지질 상승, 감염.
상기 신규 생물학적 제제 도입 이전부터 사용되어 온 치료제로, 현재도 접근성·비용 측면에서 사용된다.
MOG-IgG 양성 NMOSD(MOGAD)는 AQP4+ NMOSD에 비해 스테로이드 반응성이 좋으나 스테로이드 의존성 재발이 빈번하다. 고용량 IVMP 후 경구 프레드니솔론을 수개월간 서서히 감량하는 프로토콜이 권장된다. 장기 면역억제는 아자티오프린, MMF, IVIG 반복 투여가 사용되나, 에쿨리주맙·이네빌리주맙·사트랄리주맙은 MOGAD에서 동일한 효과를 보장하지 않아 적응증 외 사용에 주의가 필요하다.
NMOSD의 예후는 치료 이전 시대에는 매우 불량하였다. 첫 발작 후 5년 내 약 50%가 적어도 한 눈의 기능적 실명 또는 독립 보행 불능에 이를 수 있다는 자연 경과 연구 결과가 있다. NMOSD의 신경학적 장애는 MS와 달리 재발 사이 기간에는 거의 진행하지 않으며, 장애 누적이 재발에 의해 단계적으로 발생하는 '재발 의존적(relapse-dependent)' 패턴을 보인다. 따라서 재발 예방이 예후 개선의 핵심이다.
최근 신규 생물학적 제제(에쿨리주맙, 이네빌리주맙, 사트랄리주맙) 및 리툭시맙의 보급으로 재발 억제율이 현저히 향상되어, 적절한 치료를 받는 환자에서는 장기적 장애 축적을 최소화할 수 있게 되었다. AQP4-IgG 항체 양성 유지, 여성, 척수 병변의 반복 침범, 운동 회복 불완전이 예후 불량 인자이다. MOG-IgG 양성 NMOSD는 AQP4+ NMOSD보다 전반적으로 예후가 더 양호하며 완전 회복하는 경우도 있으나, 반복 재발 시 예후가 악화된다.
사망 원인으로는 심한 경수 척수염으로 인한 호흡 근육 마비, 흡인성 폐렴, 호흡 부전이 가장 중요하다. 조기 집중치료실 입원 및 기계 환기 지원이 급성기 생존에 결정적이다.
NMOSD의 일차 예방법은 현재 없으나, 확진 후 이차 예방(재발 방지) 전략이 장애 축적 예방의 핵심이다.
AQP4+ NMOSD로 확진 즉시 장기 재발 예방 치료를 시작하여야 한다. 첫 번째 발작 후 조기 치료 개시가 재발 위험을 가장 효과적으로 낮추며, 발작 간격이 짧을수록 장애 누적이 빠르다는 점에서 진단 지연 없이 치료를 시작하는 것이 중요하다. CIS 단계에서 AQP4-IgG 양성이 확인되면 두 번째 발작 이전에 예방 치료를 고려한다.
나탈리주맙, 핀골리모드, 알렘투주맙, IFN-β는 NMOSD 환자에서 재발 악화 사례가 보고되어 있으므로 AQP4+ NMOSD에서 사용을 금한다. 따라서 탈수초 질환으로 추정되는 환자에서는 치료 시작 전 반드시 AQP4-IgG/MOG-IgG 상태를 확인하여야 한다.
보체 억제제(에쿨리주맙, 라불리주맙) 투여 환자는 피막 형성 균주(수막구균, 폐렴구균, 헤모필루스) 감염에 취약하다. 치료 시작 2주 전 수막구균 4가 백신(MCV4) 접종이 필수이며, 이미 긴급 치료가 필요한 경우에는 예방적 항생제(페니실린 V 또는 아목시실린)를 동시 투여한다. 인플루엔자 백신 및 폐렴구균 백신을 매년·정기적으로 접종한다. B세포 고갈 치료(리툭시맙, 이네빌리주맙) 중에는 생백신 접종을 금하며, 치료 전 B형 간염 항원/항체 상태 확인 후 음성자에게 예방접종을 완료한다.
발작 후 조기 재활(물리치료, 작업치료, 보행 훈련)은 기능 회복을 최대화하는 데 필수적이다. 경직·통증·방광 기능 장애·우울증 등 동반 증상에 대한 지속적 관리가 환자의 삶의 질과 치료 순응도 유지에 중요하다. 심리적 지지 및 환자 교육(재발 조기 인식, 고용량 스테로이드 조기 투여를 위한 의료 접근 경로 교육)도 이차 예방의 구성 요소이다.