| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: G35 | 산정특례: V022 | 적용기간: 5년 |
| B. 동의어 | 다발경화증, 뇌간(~의) 다발경화증, 척수(~의) 다발경화증, 다발경화증 NOS, 전신성(~의) 다발경화증, 파종성(~의) 다발경화증, Multiple sclerosis, Disseminated sclerosis, Encephalomyelitis disseminata |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 매우 높음 — 전형적으로 20~40대 여성에서 발병(재발완화형); PPMS는 40~50대에서 발병하며 성별 차이 적음 |
| 1. 역사 | 1. 역사 |
| 2. 원인 | 2. 원인 |
| 3. 유전학 | 3. 유전학 |
| 4. 역학 | 4. 일반역학 |
| 5. 발생기전 | 5. 발생기전 |
| 6. 증상 | 6. 증상 |
| 7. 징후 | 7. 징후 |
| 8. 선별검사 | 8. 선별검사방법 |
| 9. 진단법 | 9. 진단법 |
| 10. 치료법 | 10. 치료법 |
| 11. 예후 | 11. 예후 |
| 12. 예방법 | 12. 예방법 |
| 13. 참고문헌 | 13. 참고문헌 |
다발경화증(multiple sclerosis, MS)에 관한 최초의 체계적 기술은 1868년 프랑스 신경학자 Jean-Martin Charcot(1825–1893)에 의해 이루어졌다. Charcot는 Leçons sur les maladies du système nerveux에서 경직, 안구진탕, 의도 떨림의 3가지 징후(이후 'Charcot 삼징후')를 포함하는 임상 증후군을 "la sclérose en plaques"로 기술하고 신경병리 소견과 연계하였다. 그러나 그보다 앞서 19세기 초 스코틀랜드의 의사 Robert Carswell(1793–1857)과 프랑스의 Jean Cruveilhier(1791–1874)가 해부 표본에서 판(plaque) 모양의 병변을 묘사한 기록이 있다.
20세기 초에는 발작성 경과와 재발-완화 패턴이 임상적으로 인식되었으며, 1950년대에는 척수액 단백전기영동에서 올리고클론띠(oligoclonal bands, OCB)가 발견되어 MS의 면역학적 기반을 뒷받침하였다. 1983년 포제르(Poser) 진단 기준이 제시되었고, 2001년 맥도날드(McDonald) 기준이 MRI 소견을 통합하면서 임상 진단을 위한 국제 표준으로 자리잡았다. 이후 2005년, 2010년, 2017년, 그리고 중심정맥 징후(central vein sign)와 역위 유병성 테두리 병변(paramagnetic rim lesion) 등 신규 바이오마커를 추가한 2024년 개정판까지 단계적으로 업데이트되었다. 치료 측면에서는 1993년 인터페론 베타-1b(Betaseron)가 최초의 질병조절치료제(disease-modifying therapy, DMT)로 FDA 승인을 받은 이후, 30종 이상의 DMT가 현재까지 승인되어 있다.
MS는 유전적 소인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하는 다인성 자가면역 질환으로, 단일 원인에 의한 질병이 아니다.
CNS 백질의 수초(myelin)에 대한 T세포(CD4⁺ Th1/Th17) 및 B세포 매개 자가면역 반응이 핵심이다. 분자 모방(molecular mimicry)에 의해 EBV 항원(EBNA1)과 미엘린 기초 단백질(MBP) 또는 글리코단백질 GlialCAM 사이의 교차반응이 자가면역을 유도하는 것으로 제안된다.
MS의 유전 위험도는 일란성 쌍둥이에서 약 25–30%, 이란성 쌍둥이에서 약 5%이며, 일반 인구 대비 1촌 친족의 위험도는 약 2–4%이다. MS는 단일 유전자 질환이 아닌 복합 유전병(complex genetic disease)이다.
HLA-DRB1*15:01은 MS와 가장 강력하게 연관된 유전적 위험 인자이다(OR ≈ 3.0). 유럽계 집단에서 MS 환자의 약 60%가 이 대립유전자를 보유한다. HLA-A*02:01은 보호적 대립유전자(protective allele)로 MS 위험을 약 40% 감소시킨다. HLA-DRB1*03:01, HLA-B*44:02 등 추가적인 HLA 위험 변이들도 동정되어 있다.
2011년 이후 대규모 GWAS를 통해 230종 이상의 비-HLA 단일염기다형성(SNP)이 MS 위험과 연관됨이 확인되었다. 주요 유전자로는 면역 관련 경로 유전자인 IL2RA(CD25), IL7R, IRF8, STAT3, CLEC16A, CYP27B1(비타민 D 대사), TNFRSF1A 등이 있다. 각 변이의 효과 크기(OR)는 대부분 1.1–1.3 수준으로 소규모이며, 다수의 변이 조합이 질병 위험에 기여한다.
MS 환자 자녀의 발생 위험은 일반 인구의 약 2–3배(평생 위험도 약 2–5%)이다. HLA 타이핑 및 다유전자 위험 점수(polygenic risk score, PRS)를 활용한 개인화된 위험 예측 연구가 진행 중이나, 현재 임상 유전상담에서 유전자 검사를 일상적으로 시행할 근거는 없다.
MS는 전 세계적으로 약 280만 명 이상의 환자가 있는 것으로 추산된다(2020년 MSIF 보고). 유병률은 위도 기울기(latitude gradient)를 보이며, 북유럽 및 북미에서 가장 높다(일부 지역 인구 10만 명당 200–300명 이상). 적도 지역에서는 유병률이 낮다.
성별 비율은 여성 : 남성 ≈ 3:1이다(RRMS 기준). PPMS에서는 성별 차이가 적어 약 1:1에 가깝다. 발병 연령은 RRMS의 경우 20–40세가 전형적이며, PPMS는 40–50대에 호발한다. 15세 미만 소아 MS(pediatric MS)는 전체의 약 3–5%이다.
한국의 경우 과거에는 MS 유병률이 낮은 국가로 분류되었으나, 최근 10만 명당 약 3.5–5명 수준으로 보고되며 진단 기법의 향상 및 인식 증가와 함께 등록 환자 수가 꾸준히 증가하고 있다. 한국 MS 환자에서 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD)와의 표현형 중복 및 AQP4 항체 음성 MS의 빈도에 관한 연구들이 축적되고 있다.
MS 유형별 분포: RRMS 약 85%, SPMS(RRMS에서 전환) 약 10–15%(진단 후 20년 추적시), PPMS 약 10–15%.
MS의 병태생리는 크게 ①염증성 탈수초, ②축삭 손상 및 신경변성, ③불완전한 재수초화(remyelination)의 3단계로 구분된다.
주변부에서 활성화된 자가반응성 CD4⁺ Th1 및 Th17 세포가 혈뇌장벽(blood-brain barrier; BBB)을 통과하여 CNS로 침윤한다. BBB 통과는 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 인테그린(특히 α4β1, VLA-4), CXCL10/CXCR3 축에 의해 매개된다. CNS 내에서 이들 T세포는 수초 항원(MBP, PLP, MOG 등)에 재노출 후 인터페론-γ(IFN-γ, Th1), 인터루킨-17(IL-17, Th17), TNF-α 등 사이토카인을 분비하여 미세아교세포(microglia) 및 대식세포를 활성화시킨다.
B세포 및 형질세포(plasma cell)는 수초 항원에 대한 항체(예: 항-MOG IgG는 일부에서 존재)를 생성하며, 보체 활성화를 통해 수초 손상을 가속화한다. 뇌척수액 내 올리고클론띠(OCB)는 CNS 내 면역글로불린의 국소 생성을 반영한다.
탈수초된 축삭은 랑비에 결절(node of Ranvier)의 소실로 도약전도(saltatory conduction)가 불가능해지고, 이온 채널 재분포(Nav1.2→Nav1.6)에 의한 과도한 Na⁺/Ca²⁺ 유입이 축삭 변성을 유발한다. 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 스트레스가 동반되어 진행성 장애의 기반이 된다. 신경섬유경쇄(neurofilament light chain, NfL)의 혈청 및 뇌척수액 수준 상승이 축삭 손상의 바이오마커로 활용된다.
만성 병변에서 올리고덴드로사이트 전구세포(OPC)의 충분한 성숙·분화가 이루어지지 않아 영구적 수초 소실과 신경변성이 진행된다. 활성화된 미세아교세포와 성상교세포에 의한 글리오시스(gliosis)가 재수초화를 방해한다.
MS 증상은 병변 위치에 따라 다양하며, 재발(relapse/exacerbation)과 완화(remission)를 반복하거나(RRMS) 서서히 진행하는 양상(PPMS, SPMS)을 보인다.
신체 검진에서 확인 가능한 객관적 징후는 다음과 같다.
MS의 공식 선별검사 프로그램은 없으나, 임상적으로 의심되는 경우 다음의 단계적 접근이 권장된다.
20~50세 사이의 환자에서 시신경염, 감각 이상, 운동 장애, 복시 등 중추신경계 탈수초를 시사하는 증상이 24시간 이상 지속되고 발열·감염과 무관한 경우, MS를 포함한 탈수초성 질환의 평가를 시작한다. 신경계 검진에서 경직, INO, RAPD, 바빈스키 징후 등의 객관적 징후가 확인되면 추가 정밀 검사로 연계한다.
뇌 및 척수 MRI(가돌리늄 조영 포함)가 핵심 선별 도구이다. 전형적인 MS 병변은 주심정맥(periventricular), 피질/근피질(cortical/juxtacortical), 소뇌각, 척수에 위치하는 T2/FLAIR 고신호 병변이다. 2024 McDonald 기준에서는 중심정맥 징후(central vein sign)와 역위 유병성 테두리 병변(paramagnetic rim lesion, PRL)이 특이도를 높이는 신규 바이오마커로 포함되었다. PRL은 만성 활동성 병변의 철 함유 미세아교세포 테두리를 7T MRI에서 확인한다.
혈청 신경섬유경쇄(sNfL) 수준이 질병 활성도 및 재발 예측의 보조 바이오마커로 연구되고 있으나 아직 일상적 선별 기준으로 확립되지는 않았다. AQP4-IgG 및 MOG-IgG 검사는 NMOSD 및 MOGAD와의 감별을 위해 시행한다.
2024년 개정 McDonald 기준이 현재 임상 적용 표준이다. 진단의 핵심 원칙은 시간적 파종(dissemination in time, DIT)과 공간적 파종(dissemination in space, DIS)의 확인이다.
| 항목 | 기준 |
|---|---|
| 공간적 파종(DIS) | 다음 5개 부위 중 2개 이상에 T2 병변: 주심실, 피질/근피질, 적도하(juxtacortical), 소뇌각, 척수. 시신경 병변도 새롭게 포함. |
| 시간적 파종(DIT) | 서로 다른 시점의 MRI에서 새로운 T2 또는 조영증강 병변, 또는 동일 MRI에서 조영증강 병변 + 비조영증강 병변 동시 존재. |
| 신규 마커 | 중심정맥 징후(CVS): T2/FLAIR 병변의 ≥40%가 중심정맥을 포함하면 MS 진단 지지. 역위 유병성 테두리 병변(PRL) 존재 시 MS 진단에 강력 기여. |
| OCB | CSF OCB 양성은 DIT 대체 가능. |
NMOSD(AQP4-IgG, MOG-IgG 검사), MOGAD, CNS 혈관염, Susac 증후군, 신경 사르코이드증, 신경 루푸스, CADASIL, 뇌 소혈관 질환, 비타민 B12 결핍(아급성 복합 변성) 등을 배제하여야 한다.
MS 치료는 ①급성 재발 치료, ②질병조절치료(DMT), ③증상 관리, ④재활 치료의 4가지 축으로 구성된다.
임상적으로 유의미한 신경학적 악화를 동반하는 재발 시 고용량 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 1,000 mg/일을 3–5일간 정맥 투여하여 재발 기간을 단축시킨다. 스테로이드 치료가 장기 장애 축적을 변화시키지는 않는다는 점을 환자에게 설명하여야 한다. 스테로이드 불응 재발에는 혈장 교환술(plasma exchange, PLEX) 5–7회를 시행할 수 있다.
DMT는 재발 빈도 감소, 새로운 MRI 병변 억제, 장애 진행 지연을 목적으로 하며, 효능에 따라 1차(moderate efficacy)와 고효능(high efficacy) 약제로 분류된다. 최근 가이드라인에서는 조기 고효능 치료(early high-efficacy therapy, EHT)의 장기 이점에 관한 근거가 축적되고 있어, 환자 특성·위험 인자·선호도에 따른 개별화된 치료 전략이 강조된다.
IFN-β-1a(Avonex 30 μg IM 주1회; Rebif 22/44 μg SC 주3회)와 IFN-β-1b(Betaseron/Betaferon 250 μg SC 격일)가 있다. 재발률을 약 30% 감소시키며 MRI 병변 억제 효과가 입증되어 있다. 주요 부작용은 주사 부위 반응, 독감 유사 증상, 간기능 검사 이상, 중화항체(neutralizing antibody) 형성이다. 중화항체는 IFN-β-1b에서 더 흔하게 발생하며 치료 효과를 약화시킬 수 있다. 페길화 IFN-β-1a(Plegridy 125 μg SC 2주1회)는 투여 편의성을 개선하였다.
MBP 유사 합성 펩타이드 혼합물로, Th2/조절 T세포 편향을 유도하여 CNS 염증을 억제한다. 20 mg SC 매일 또는 40 mg SC 주3회 투여. IFN-β와 유사한 약 30% 재발률 감소 효과. 주요 부작용: 즉시형 주사 반응(홍조, 흉부 압박감; 대부분 자기 한정적), 지방위축(lipoatrophy). 임신 중 비교적 안전한 약제 중 하나.
VLA-4(α4β1 인테그린)에 결합하는 인간화 단클론항체로 활성화 림프구의 BBB 통과를 차단한다. 300 mg IV 4주1회 투여. 위약 대비 재발률 68%, 새 T2 병변 83% 감소. 주요 우려: 존 커닝햄 바이러스(JC virus)에 의한 진행성 다초점 백질뇌병증(PML). 항JC항체 양성, 사전 면역억제제 사용, 치료 24개월 초과가 PML 고위험 인자. 항JC항체 지수(index) 정기 모니터링 필수.
CD20⁺ B세포를 표적으로 하는 인간화 단클론항체. 600 mg IV 6개월1회(초회 300 mg ×2회 2주 간격). RRMS에서 위약 대비 재발률 47% 감소(OPERA 연구); PPMS에서 12주 장애 진행 위험 24% 감소(ORATORIO 연구)—PPMS에서 최초로 장애 진행 억제가 입증된 DMT. 주요 부작용: 주입 관련 반응, B세포 고갈로 인한 감염 위험 증가(특히 호흡기 감염), 면역글로불린 감소, B형 간염 재활성화. 처방 전 HBV 선별검사 및 예방접종 완료 확인 필수.
시포니모드(Siponimod): S1P 수용체 1·5 조절제로, 림프구를 림프절에 격리하여 CNS 침윤을 억제한다. 1–2 mg 경구 1일1회. 활성형 SPMS에서 12주 장애 진행 위험 21% 감소(EXPAND 연구). CYP2C9 유전자형에 따른 용량 조정 필수(*3 동형접합체: 금기). QTc 연장, 서맥, 황반 부종, 간효소 상승 모니터링. 치료 전 반드시 안과 검진.
오파투무맙(Ofatumumab): 완전 인간 항CD20 단클론항체. 20 mg SC 4주1회(초회 20 mg ×3회 1주 간격). RRMS에서 테리플루노미드 대비 재발률 50% 우위(ASCLEPIOS 연구). 자가 주사 방식으로 투여 편의성이 높다.
오크렐리주맙이 PPMS에서 유일하게 FDA/EMA 승인된 DMT이다. 2023년 이후 BTK 억제제(evobrutinib, tolebrutinib 등)가 PPMS 대상 3상 임상시험에서 연구 중이며 일부 결과가 발표되고 있다.
MS의 예후는 유형, 초기 임상 경과, 치료 반응, 환자 특성에 따라 크게 다르다. RRMS에서는 치료 없이 10년 내 약 50%, 25년 내 약 80–90%가 SPMS로 이행할 수 있다고 보고되었으나, 고효능 DMT 도입 이후 SPMS 이행률이 현저히 감소하였다. PPMS는 초진 시부터 불가역적 장애가 누적되며 예후가 더 불량하다.
예후 불량 인자: 첫 재발 후 회복 불완전, 짧은 재발 간격, 조기 장애 누적(EDSS 3 이상), 뇌 MRI에서 조영증강 병변 다수, 척수 병변 동반, 남성, 고령 발병, 흡연. 예후 양호 인자: 시신경염 단독 첫 증상, 완전 회복, 여성, 젊은 발병 연령, 초기 MRI 병변 부담 낮음.
고효능 DMT(나탈리주맙, 오크렐리주맙 등)의 조기 투여는 NEDA-3(no evidence of disease activity: 재발 없음, MRI 병변 진행 없음, 장애 진행 없음) 달성률을 높이며 장기 예후를 개선한다는 관찰 연구 증거가 축적되고 있다. 혈청 NfL 수준 저하는 치료 반응의 객관적 바이오마커로 활용된다.
MS는 현재 일차 예방이 불가능하나, 위험 요인 관리 및 이차 예방(재발 및 장애 진행 방지)이 치료의 핵심이다.
조기 진단 후 적절한 DMT를 신속히 시작하는 것이 가장 중요한 이차 예방 전략이다. CIS(임상적 고립 증후군) 단계에서 MRI 기준 MS에 부합할 경우 조기 DMT 시작이 재발 및 공식 MS 진단으로의 이행을 지연시킨다는 근거가 확립되어 있다(CHAMPS, BENEFIT, REFLEX 연구). 재활 치료(물리치료, 작업치료, 인지재활), 운동 요법(유산소 운동 및 저항 운동), 심리 지지는 기능 유지 및 삶의 질 향상에 기여한다.