다발성 선천외골증 (다발성선천외골증)(Multiple Congenital Exostoses (Hereditary Multiple Exostoses))

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1. 역사

다발성 선천외골증(Multiple Congenital Exostoses, MCE; 또는 유전성 다발 골연골종증, Hereditary Multiple Osteochondromatosis)의 역사는 수 세기에 걸쳐 발전해 왔다. 가장 오래된 기록은 1786년 프랑스 외과 의사 보이에(Boyer)가 뼈의 표면에서 자라는 돌출 병변을 기술한 것으로 알려져 있으며, 1891년 독일의 병리학자 루돌프 피르호(Rudolf Virchow)가 이 병변을 골연골종(osteochondroma)으로 명명하고 연골 피복을 포함한 조직학적 특성을 처음으로 체계적으로 기술하였다. 피르호는 이 병변이 뼈의 성장판에서 기원함을 직관적으로 파악하였으며, 이는 오늘날에도 유효한 병인론의 기초가 되었다.

유전성 질환으로서의 인식은 19세기 후반부터 시작되어, 동일 가계에서 다발성 골연골종이 반복적으로 발생하는 가족 사례 보고가 축적되었다. 1913년 키스(Keith)가 골연골종을 포함하는 이 질환을 "선천성 기형(congenital anomaly)"의 관점에서 재정의하였고, 1950년대에는 유전 역학 연구를 통해 상염색체 우성 유전 방식이 확인되었다. "디아피시일 아클라시스(diaphyseal aclasis)"라는 명칭이 병리적 골 모델링 장애를 강조하는 의미로 영국에서 널리 사용되기도 하였다.

분자 유전학 분야에서의 획기적 전환점은 1993~1995년에 찾아왔다. 1993년 Langer 등이 유전성 다발 외골증의 원인 유전자 좌위를 8번 염색체 장완(8q24)에 처음 매핑하였고, 1994년 Wuyts 등은 두 번째 좌위를 11번 염색체 단완(11p12)에서 확인하였다. 1995년 Stickens 등과 Ahn 등이 독립적으로 EXT1 유전자를 클로닝하였고, 1996년 Wuyts 등이 EXT2 유전자를 동정하였다. 이후 두 유전자가 헤파란 황산(heparan sulfate, HS) 생합성에 관여하는 글리코실전이효소(glycosyltransferase) 복합체를 구성한다는 사실이 밝혀져, 헤파란 황산 프로테오글리칸의 이상과 골격 발달 장애의 연결 고리가 분자 수준에서 규명되었다. 현재 OMIM에는 EXT1 관련 MCE(OMIM #133700)와 EXT2 관련 MCE(OMIM #133701)가 각각 등재되어 있다.

한국에서는 다발성 선천외골증 환자들이 희귀 골 이형성증으로 분류되어 산정특례(V242) 혜택을 받고 있으며, 소아정형외과 및 의학유전학 분야에서 다수의 증례가 진단·관리되고 있다. 국내 유병률에 대한 체계적 연구는 제한적이나, 서울·수도권 대형 병원 중심으로 가족성 증례가 지속적으로 보고되고 있다.

2. 원인

다발성 선천외골증은 EXT1 또는 EXT2 유전자의 생식세포 변이에 의해 발생하는 상염색체 우성(autosomal dominant, AD) 유전 질환이다. EXT1 유전자는 8번 염색체 장완(8q24.11)에, EXT2 유전자는 11번 염색체 단완(11p12)에 위치한다. 두 유전자 모두 헤파란 황산(heparan sulfate, HS) 사슬 중합에 필수적인 글리코실전이효소를 암호화하며, 두 단백질이 복합체를 형성하여 골지(Golgi)에서 헤파란 황산 프로테오글리칸(HSPG)의 HS 사슬을 연장하는 반응을 촉매한다.

EXT1 변이는 전체 MCE 환자의 약 55~75%에서 확인되며, EXT2 변이는 약 20~30%에서 발견된다. 나머지 약 5~15%는 현재까지 알려진 EXT1/EXT2 변이가 확인되지 않는 경우로, 추가적인 유전적 이질성이 있을 것으로 추정된다. 변이 유형으로는 프레임시프트, 넌센스, 미스센스, 스플라이싱 변이, 대규모 결실 등이 보고되었으며, 특정 돌연변이 클러스터 없이 유전자 전체에 걸쳐 분산되어 있다. 약 10~20%의 환자에서는 가족력이 없는 신규(de novo) 돌연변이가 확인된다.

임상 표현형의 중증도와 악성 전환 위험은 원인 유전자에 따라 달라진다. EXT1 변이를 가진 환자는 골연골종의 수가 더 많고, 골격 변형이 심하며, 연골육종으로의 악성 전환 위험이 EXT2 변이 환자보다 유의하게 높다(EXT1: 약 2~5%, EXT2: 약 0.5~1%). EXT1은 종양 억제 유전자로도 기능하며, 체세포의 두 번째 EXT1 대립유전자 소실(two-hit hypothesis)이 골연골종의 단클론성 증식과 잠재적 악성 전환의 핵심 기전으로 제안된다. EXT2 변이 환자에서는 상대적으로 증상이 경미하고 악성 전환 빈도가 낮다.

상염색체 우성 유전이므로 이환 환자의 자녀는 50% 확률로 질환을 물려받는다. 남성 이환자가 여성보다 많고(남:여 = 약 1.5:1), 같은 유전자형을 가지더라도 개인 간 표현형 차이가 크다(변동 표현율, variable expressivity). 이는 체세포 두 번째 타격의 발생 시기, 발생 위치, 유전적 배경 및 수정 유전자(modifier gene)의 차이에 의한 것으로 설명된다.

3. 유전학

EXT1 유전자는 8번 염색체 장완(8q24.11)에 위치하며, 11개의 엑손으로 구성된다. 단백질 산물인 Exostosin-1은 919개 아미노산으로 이루어지며, 골지체 막에 위치하는 II형 막관통 단백질이다. EXT1은 헤파란 황산 글루쿠로닐전이효소(glucuronosyltransferase) 및 N-아세틸글루코사민전이효소(GlcNAc transferase) 이중 효소 활성을 가지며, HS 사슬의 이당류 단위 반복 연장을 촉매한다. EXT2 유전자는 11번 염색체 단완(11p12)에 위치하며, 단백질 Exostosin-2는 718개 아미노산으로 이루어진다. EXT1과 EXT2는 내형질세망(ER)에서 함께 합성된 후 이형이량체(heterodimer) 복합체를 형성하여 골지체로 이동하며, 이 복합체 형태로만 최대 효소 활성을 발휘한다.

헤파란 황산 프로테오글리칸(HSPG)은 인도 고슴도치(IHH, Indian Hedgehog), 섬유아세포성장인자(FGF), Wnt 리간드 등의 성장인자 신호 전달에 필수적인 공동 수용체 역할을 한다. EXT1/EXT2 기능 소실로 HSPG 생합성이 저하되면 이들 신호 경로의 정상적 기울기 형성과 국소화가 방해되어 성장판 연골세포(chondrocyte)의 정상적인 분화 방향성이 교란된다. 구체적으로 IHH-PTHrP(parathyroid hormone-related protein) 피드백 고리의 이상으로 연골세포가 성장판 외부로 이탈하여 골간단 표면에서 골연골종을 형성하게 된다.

개별 골연골종의 형성에는 이중 타격 모델(two-hit model)이 적용된다. 생식세포 변이로 EXT1 또는 EXT2의 한 대립유전자 기능이 소실된 상태에서, 특정 성장판 연골세포에 체세포 변이(두 번째 타격)가 추가로 발생하면 그 세포에서 HSPG 생합성이 완전히 차단되어 골연골종이 형성된다는 이론이다. 이를 지지하는 증거로, 절제된 골연골종 조직에서 정상 대립유전자의 체세포 소실(loss of heterozygosity, LOH)이 반복적으로 확인되었다. EXT1이 종양 억제 유전자로도 기능하는 점에서, EXT1 변이 환자에서 다발성 골연골종이 더 많고 악성 전환 위험도 높은 것으로 이해된다. 분자 유전 검사에서 EXT1/EXT2 변이가 확인되지 않는 경우 EXT3, EXTL1, EXTL3 등 HSPG 생합성 경로의 다른 유전자 변이 가능성을 고려해야 한다.

유전 상담에서는 상염색체 우성 유전의 특성상, 이환 부모의 자녀 50%가 유전자 변이를 물려받으나 표현 정도(표현율, penetrance)는 거의 100%로 변이를 가진 자녀는 결국 골연골종을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 골연골종의 수, 크기, 위치, 합병증 발생 여부는 동일 가계 내에서도 개인 간 차이가 매우 크다. 분자 확진이 이루어진 가계에서는 착상 전 유전자 검사(PGT)를 통해 비이환 배아만을 착상시킬 수 있으며, 현재 일부 기관에서 MCE에 대한 PGT가 시행되고 있다.

4. 일반 역학

다발성 선천외골증은 희귀 골 이형성증 중에서는 비교적 흔한 편에 속하는 질환으로, 유병률은 약 1/50,000~1/100,000명으로 보고된다. 그러나 경미한 증례나 진단이 이루어지지 않은 환자를 포함하면 실제 유병률이 더 높을 것으로 추정된다. 전 세계적으로 약 1~3만 명의 환자가 있는 것으로 추산되며, 유럽과 북미에서의 보고 증례가 가장 많다. 상염색체 우성 유전 특성상 특정 가계에서 다발성으로 발생하며, 가족 집적성이 뚜렷하다.

성별 분포에서는 남성이 여성보다 약간 더 많이 이환되는 경향이 있다(남:여 = 약 1.4~1.7:1). 이러한 성별 차이의 원인은 명확히 밝혀지지 않았으나, 에스트로겐의 골연골종 성장 억제 효과, X염색체 연관 수정 유전자의 영향 등이 가설로 제안되어 있다. 전체 환자의 약 62~96%에서 EXT1 또는 EXT2 변이가 확인되며, 나머지에서는 현재까지 알려진 변이가 탐지되지 않는다. 약 10~20%에서 가족력이 없는 신규(de novo) 돌연변이로 발생한다.

악성 전환(malignant transformation)의 역학은 임상적으로 매우 중요하다. MCE 전체 환자에서 연골육종(chondrosarcoma)으로의 악성 전환 위험은 약 1~5%로 보고되나, 원인 유전자에 따라 크게 차이가 있다. EXT1 변이 환자에서 악성 전환 위험은 약 2~5%, EXT2 변이 환자에서는 약 0.5~1%로 알려져 있다. 악성 전환은 주로 성인기(20~40대)에 발생하며, 골반, 견갑골, 척추, 대퇴 근위부 등 몸통에 가까운 부위(axial skeleton)에서 더 많이 관찰된다. 단발성 골연골종에서의 악성 전환(< 1%)보다 유의하게 높은 것이 MCE의 특징이다.

한국에서 MCE는 희귀 골 이형성증으로 분류되어 산정특례(V242) 등록 대상이다. 국내 유병률 및 등록 환자 수에 대한 공식 자료는 제한적이나, 국내 주요 의과대학 부속 병원에서 가족성 MCE 증례가 지속적으로 진단되고 있다. 한국인 MCE 환자에서 EXT1/EXT2 변이 스펙트럼 및 임상 표현형 특성에 대한 체계적 연구가 앞으로 필요한 상황이다.

5. 발생기전

다발성 선천외골증의 발생기전은 EXT1/EXT2 유전자 기능 소실에 의한 헤파란 황산 프로테오글리칸(HSPG) 생합성 장애와 이로 인한 성장인자 신호 경로의 교란이다. 정상적인 성장판(growth plate)에서는 골간단 방향으로 증식·성숙·비후화하는 연골세포 기둥(columnar organization)이 형성되어 있으며, 이 과정에서 IHH(인도 고슴도치 신호 단백), PTHrP, FGF(섬유아세포 성장인자), BMP(골형성 단백질) 신호가 HSPG를 통해 정밀하게 조절된다. HSPG는 성장인자와 직접 결합하거나 성장인자 수용체와의 상호작용을 매개하여 신호 기울기(morphogen gradient) 형성에 핵심적인 역할을 한다.

EXT1 또는 EXT2 한쪽 대립유전자 변이로는 HSPG 생합성이 절반으로 감소하지만 임상적으로 큰 영향이 없다. 그러나 특정 성장판 연골세포에서 체세포 돌연변이로 두 번째 대립유전자마저 기능을 잃으면(two-hit), 그 세포에서 HSPG 생합성이 완전히 차단된다. HSPG가 소실된 연골세포는 IHH 신호를 정상적으로 인식하지 못하고, PTHrP-IHH 음성 피드백 고리의 조절에서 벗어나 성장판 바깥 방향으로 증식하기 시작한다. 이 '탈선된' 연골세포 클론이 골간단 표면에서 연골 피복(cartilage cap)을 형성하고, 아래에서 정상 골 성숙 과정이 진행되면서 연골내골화(endochondral ossification)를 통해 골성 줄기(bony stalk)가 형성된다. 이것이 골연골종(osteochondroma)의 조직학적 구조(연골 피복 + 골성 줄기 + 수질강 연결)의 형성 과정이다.

골연골종이 성장판을 향해 성장하는 방향성(growth direction away from the joint)은 정상 골 성장 방향과 반대로 성장판 쪽을 향하는 벡터에서 기인한다. 성장 완료 전까지는 성장판이 활성화되어 있으므로 골연골종도 함께 성장하며, 성장판 폐쇄 후에는 성장이 정지하는 것이 일반적이다. 성장 완료 후에도 새로운 성장이 나타나거나 기존 골연골종이 급격히 커지는 경우에는 연골육종으로의 악성 전환 가능성을 반드시 고려해야 한다. 악성 전환 시에는 연골 피복이 두꺼워지고(MRI에서 1.5~2cm 이상), 불규칙한 석회화가 나타나며, 주변 조직 침윤 소견이 관찰된다.

골격 변형의 발생기전도 HSPG 이상과 관련된다. 요골(radius)과 척골(ulna) 사이에서 골연골종이 형성되면 두 뼈의 성장 속도가 불균형해져 전완 단축, 요척 관절 이탈, 손목 굴곡 변형이 발생한다. 슬관절 주변에서는 비골 골연골종이 경골에 압박을 가하거나 내측 성장을 방해하여 외반슬이 발생한다. 척추에서 골연골종이 척수강을 침범하면 척수 압박이 발생할 수 있어 특히 주의가 필요하다.

6. 증상

다발성 선천외골증의 임상 증상은 골연골종의 수, 크기, 위치, 성장 속도, 그리고 주변 구조물(신경, 혈관, 인대, 관절)과의 관계에 따라 매우 다양하다. 증상은 소아기부터 성인기에 걸쳐 다양한 양상으로 나타나며, 성장 완료 이후에는 새로운 골연골종의 발생은 드물지만 기존 병변의 합병증이 지속적으로 발생할 수 있다.

가장 흔한 증상은 골간단 주위 골성 돌출(bony prominence)이다. 주로 무릎 주변(대퇴 원위부·경골 근위부), 발목, 어깨 주변(견갑골·상완 근위부), 전완부(요척골) 등에 단단하고 비이동성의 골성 결절이 형성된다. 크기는 수 밀리미터에서 수 센티미터까지 다양하며, 통증이 없는 경우가 많지만, 주변 건(tendon), 윤활낭(bursa), 신경, 혈관에 마찰·압박이 발생하면 통증, 감각 이상, 운동 제한이 나타난다. 특히 활동 중이나 특정 자세에서 통증이 심해지는 경우가 많다.

골격 변형은 MCE의 대표적인 장기 합병증이다. 전완부 변형(전완 단축, 손목 굴곡, 요척 관절 탈구)은 요골과 척골의 성장 불균형으로 발생하며, 특히 어린 나이에 시작되면 성장이 완료될 때까지 점진적으로 악화된다. 슬관절 외반(genu valgum)은 경골 근위부 골연골종에 의해 발생하며, 하지 정렬 이상과 보행 이상으로 이어진다. 키 저하, 하지 길이 불균형, 척추 측만증도 보고되어 있다.

신경·혈관 압박은 드물지만 위중한 합병증이다. 요골 신경(radial nerve) 압박으로 손목 하수(wrist drop), 지간신경 압박으로 감각 이상, 슬와 신경총 압박으로 족하수(foot drop)가 발생할 수 있다. 슬와 혈관 압박 시 하지 허혈이 발생할 수 있으며, 척수 주변의 골연골종이 척수를 직접 압박하면 척수 증상(하지 마비, 요실금)이 나타난다. 이러한 신경·혈관 합병증은 즉각적인 외과적 처치가 필요하다. 성장 완료 후 기존 골연골종이 갑자기 크기 증가하거나 새로운 통증이 발생하면 악성 전환(연골육종)을 반드시 의심해야 한다.

7. 징후

다발성 선천외골증의 이학적 징후로는 촉지 가능한 단단하고 비이동성의 골성 돌출이 여러 부위에서 관찰된다. 피부 위에서 촉지할 때 단단하고 매끄러운 표면을 가지며, 피부와 유착되지 않고 기저부(뼈)에 단단히 고정되어 있다. 크기는 수 밀리미터에서 수 센티미터까지 다양하며, 주변 연부조직의 비후나 윤활낭(bursa) 형성이 동반될 수 있어 촉지 시 크기가 실제보다 크게 느껴질 수 있다. 관절 가동 범위가 제한되거나 특정 각도에서 잠김(mechanical block) 증상이 나타날 수 있다.

방사선학적 징후가 진단의 핵심이다. X선에서 골간단에서 뼈 표면 밖으로 돌출된 골성 병변이 관찰되며, 줄기부(stalk)는 모골(parent bone)의 피질골·골수강과 연속되는 것이 특징이다. 연골 피복은 X선에서 투과성(radiolucent)이므로 직접 보이지 않으나, 피복 내 점상 석회화(stippled calcification)가 보일 수 있다. 병변은 유경성(pedunculated, 줄기가 있는 형태)이거나 무경성(sessile, 넓은 기저를 가진 형태)으로 나타난다. 유경성 골연골종에서 줄기는 보통 관절 반대 방향(성장판 반대 방향)을 향하는 것이 특징이다.

MRI 소견은 연골 피복 두께 평가에 필수적이다. 정상 골연골종의 연골 피복 두께는 소아에서 최대 3cm, 성인에서 1.5cm 미만이며, 성인에서 연골 피복이 1.5~2cm 이상이면 악성 전환(연골육종)의 위험 신호로 간주된다. 또한 MRI에서 연골 피복의 불규칙한 신호 강도, 석회화 패턴의 변화, 주변 연부조직 침윤 등의 소견이 악성 전환과 연관된다. 신경·혈관 압박이 의심될 때도 MRI 또는 CT가 정확한 해부학적 평가에 활용된다. 골스캔(bone scan)에서 골연골종은 성장기에 방사성 동위원소 섭취 증가를 보이나, 성장 완료 후에도 섭취가 지속되면 악성 전환을 시사한다.

혈액 및 생화학 검사에서는 일반적으로 이상 소견이 나타나지 않는다. 악성 전환이 진행된 경우에는 LDH, 알칼리인산분해효소(ALP) 등이 상승할 수 있으나, 특이적이지 않다. 조직 생검은 악성 전환이 의심될 때 시행하며, 연골육종의 등급(grade) 평가에 활용된다.

8. 선별 검사 방법

다발성 선천외골증에 대한 일반 신생아 대상 선별 검사는 시행되지 않는다. 그러나 상염색체 우성 유전 특성상 이환 부모의 자녀는 50%의 확률로 변이를 물려받으므로, 이환 가족 구성원이 있는 경우 체계적인 선별 접근이 중요하다.

임상 및 방사선 선별: 이환 부모의 자녀는 소아기(3~5세)부터 전신 골격 X선 검사 및 신체 진찰을 시행하여 골연골종 발생 여부를 주기적으로 평가한다. 전신 골격 X선(skeletal survey)에서 사지 긴뼈, 편평골, 척추 등 전신 뼈를 촬영하여 특징적인 골간단 골성 돌출 소견을 확인한다. 초음파는 연부조직과 뼈 표면의 관계를 비침습적으로 평가하는 데 활용될 수 있으나, 전신적 평가에는 한계가 있다. 성장기 동안 매 1~2년 간격으로 추적 방사선 검사를 통해 기존 병변의 변화와 새로운 병변 발생을 감시한다.

분자유전학적 선별: 가족 내 EXT1 또는 EXT2 변이가 분자 수준에서 확인된 경우, 자녀 또는 위험 가족 구성원에 대해 혈액에서 표적 변이를 직접 탐지하는 방법으로 조기 분자 확진이 가능하다. 변이가 미확인된 가계에서는 NGS 기반 EXT1/EXT2 유전자 패널 검사 또는 전장 엑솜 염기서열분석(WES)이 진단 도구로 활용된다. 분자 진단은 임상 표현형이 나타나기 전에 이환 여부를 확인하여 추적 관찰 계획을 수립하는 데 도움이 된다.

산전 진단 및 착상 전 유전자 검사: 가족 변이가 확인된 경우 CVS(11~14주) 또는 양수 천자(15~20주)를 통한 산전 진단이 가능하다. PGT는 비이환 배아만을 착상시킴으로써 이환 자녀 출생을 예방하는 방법이다. 다만, MCE는 악성 전환이 없는 한 비교적 양호한 예후를 가지므로, PGT에 대한 결정은 환자 및 가족의 가치관과 충분한 유전 상담 후에 이루어져야 한다. 악성 전환 위험이 높은 EXT1 변이 가계에서 PGT를 선택하는 경우가 더 많다.

9. 진단법

다발성 선천외골증의 진단은 임상 소견, 방사선 소견, 분자유전학적 확인으로 이루어진다. 임상 진단 기준은 ①두 개 이상의 골연골종 존재, ②다발성 분포(주로 긴뼈 골간단), ③가족력(상염색체 우성) 또는 de novo 변이로 구성된다. 단발성 골연골종과 달리 MCE에서는 다발성 병변이 특징이며, 가족 내 여러 구성원이 이환된 경우 임상 진단이 상대적으로 용이하다.

전신 골격 X선이 일차 진단 도구이다. 양측 사지의 긴뼈(대퇴, 경골, 비골, 상완, 요골, 척골), 편평골(견갑골, 골반), 척추 전체를 촬영하여 골간단에서 뼈 표면 밖으로 돌출된 골연골종을 확인한다. MCE에서는 대칭적이고 다발성인 골연골종이 전신 긴뼈 골간단에서 관찰된다. 유경성 또는 무경성 형태이며, 모골과의 피질골·골수강 연속성이 골연골종 진단의 핵심 X선 특징이다. 단발성 골연골종, 연골육종, 내연골종증(Ollier disease), 마부치증후군(Maffucci syndrome) 등과의 감별이 필요하다.

MRI는 연골 피복 두께 평가, 신경·혈관 압박 평가, 악성 전환 평가에 활용된다. 성인에서 연골 피복 두께 1.5cm 이상은 악성 전환의 위험 신호이며, 피복의 불규칙한 경계, 연부조직 침윤, 기존 석회화 패턴의 변화도 악성 전환을 시사한다. CT는 골 구조의 3차원 평가와 수술 계획에 활용되며, 특히 척추·골반·견갑골 병변에서 유용하다. 골스캔은 성장 활성화 부위 파악과 악성 전환 의심 시 이용된다. 악성 전환이 의심되는 병변에서는 조직 생검(절개 또는 침 생검)을 통해 연골육종 여부와 등급(저등급 1, 2형 vs. 고등급 3형)을 조직학적으로 확인한다.

EXT1/EXT2 유전자 분석이 분자 확진의 표준이다. Sanger 염기서열분석, MLPA(multiplex ligation-dependent probe amplification), NGS 기반 유전자 패널 검사가 활용된다. EXT1 또는 EXT2 병원성 변이가 확인되면 진단이 확정되며, 원인 유전자 동정은 악성 전환 위험 예측과 유전 상담에 중요하다. EXT1/EXT2 변이가 확인되지 않는 경우 전장 엑솜 또는 전장 유전체 분석으로 추가 탐색이 가능하다.

10. 치료법

다발성 선천외골증에 대한 근본적 치료법(유전자 또는 약물)은 아직 임상에서 사용 가능한 것이 없으며, 현재 치료는 증상 완화, 합병증 예방, 골격 변형 교정, 악성 전환 감시를 목표로 한 증상 중심의 다학제 접근이 표준이다.

외과적 절제가 주요 치료 방법이다. 무증상 골연골종은 반드시 절제할 필요가 없으며 정기 감시로 관리한다. 증상성 골연골종(통증, 신경·혈관 압박, 관절 운동 제한, 반복적 윤활낭염, 미용적 문제)이 있는 경우 외과적 절제를 시행한다. 절제는 기저부(stalk 포함 연골 피복 전체)를 완전히 제거하는 것이 재발 방지에 중요하며, 불완전 절제 시 잔존 골연골종의 재성장이 발생할 수 있다. 신경·혈관 압박이 있는 경우에는 신속한 절제가 필요하며, 특히 척수 압박이 발생한 경우에는 응급 수술을 시행한다.

골격 변형 교정도 중요한 치료 목표이다. 전완부 변형(전완 단축, 손목 굴곡)에 대해서는 성장기 중 절골술(osteotomy) 및 외고정기(external fixator)를 이용한 점진적 교정, 또는 해당 골연골종 절제 후 단순 경과 관찰 등의 전략이 환자별로 개별화된다. 슬관절 외반에 대해서는 반성장판 고정술(hemiepiphysiodesis) 또는 절골술로 교정한다. 척추 측만이 동반된 경우 보조기 또는 수술적 교정이 필요하다. 하지 길이 불균형이 심한 경우 골연장술(bone lengthening) 또는 건측 성장판 제한술이 선택지가 된다.

악성 전환 감시는 MCE 관리에서 가장 중요한 요소 중 하나이다. 성장 완료 후 매 1~2년 간격으로 MRI를 이용한 연골 피복 두께 감시를 권장하며, 특히 몸통에 가까운 부위(골반, 견갑골, 척추) 병변에서 더 엄격한 추적이 필요하다. 기존 골연골종이 성인기에 새롭게 성장하거나 크기가 급격히 증가하는 경우, 새로운 통증이 발생하는 경우에는 즉시 MRI 및 CT 평가와 함께 조직 생검을 고려한다. 악성 전환이 확인되면 연골육종으로서 광범위 절제(wide resection)가 치료 원칙이며, 저등급 연골육종에서는 방사선·화학요법이 일반적으로 효과적이지 않으므로 수술적 절제가 1차 치료이다.

약물 치료 연구: 헤파란 황산 대체 또는 IHH 신호 조절을 통한 골연골종 성장 억제를 목표로 하는 실험적 치료가 연구 중이다. 이미타닙(imatinib) 등 일부 분자 표적 치료제의 MCE에서의 역할이 전임상 연구 단계에서 탐색되고 있으나, 현재까지 임상적으로 사용 가능한 약물은 없다.

11. 예후

다발성 선천외골증 환자의 기대수명은 악성 전환이 발생하지 않는 한 정상에 가깝다. 대부분의 환자는 적절한 외과적 치료와 합병증 감시를 통해 성인기에 독립적인 사회 생활이 가능하다. 그러나 질환의 특성상 반복적인 외과적 시술, 골격 변형, 통증, 기능 제한 등이 삶의 질에 부정적 영향을 미치며, 특히 소아기·청소년기에 반복 수술을 받는 경우 신체적·심리적 부담이 크다.

악성 전환이 예후에 가장 큰 영향을 미친다. EXT1 변이 환자에서 전생애 연골육종 발생 위험은 약 2~5%, EXT2 변이 환자에서는 약 0.5~1%로 추산된다. 악성 전환은 주로 성인기(20~40대)에 발생하며, 조기에 발견하여 광범위 절제를 시행하면 저등급 연골육종(grade 1)에서의 5년 생존율이 90% 이상이다. 그러나 고등급(grade 2~3) 또는 진행된 연골육종의 경우 예후가 불량하며(5년 생존율 40~50%), 재발 위험도 높다. 이 때문에 정기적인 MRI 추적 감시가 MCE 관리의 핵심이다.

골격 변형의 정도에 따라 기능적 예후가 달라진다. 전완부 변형이 심한 경우 손 기능 저하가 지속될 수 있으며, 심한 슬관절 외반은 조기 골관절염과 보행 장애로 이어진다. 성장기 조기 교정(절골술, 성장판 조절)을 통해 변형을 최소화하면 장기 기능 예후가 크게 개선된다. 신경·혈관 압박 합병증은 신속한 외과적 처치로 대부분 회복되나, 심한 신경 손상 후 회복이 불완전한 경우가 있다. 척수 압박은 지연 치료 시 영구적 신경 손상이 발생할 수 있어 신속한 진단과 처치가 필수적이다.

정기 추적 스케줄은 소아기에는 매 6~12개월, 성인기에는 매 1~2년 간격으로 임상 진찰 및 방사선 평가(특히 몸통 근접 병변 MRI)를 시행하는 것이 권장된다. 환자 교육(악성 전환 경고 증상 인식: 새로운 통증, 병변 크기 급증, 연부조직 종괴)이 조기 발견에 중요하다.

12. 예방법

다발성 선천외골증의 1차 예방(질환 자체 발생 예방)은 유전 상담과 유전자 기반 예방 전략으로 이루어진다. 이환 환자가 자녀 출산을 계획하는 경우, 의학유전학 전문의와의 유전 상담을 통해 50% 유전 위험, 표현형의 다양성, 악성 전환 위험, PGT 및 산전 진단 선택지에 대한 포괄적 논의가 이루어져야 한다. EXT1 변이 가계에서는 악성 전환 위험이 높으므로 PGT에 대한 결정 시 이 점을 충분히 고려한다.

착상 전 유전자 검사(PGT)를 통해 비이환 배아만을 착상시키는 것이 가능하며, 이는 이론적으로 자녀의 MCE 발병을 완전히 예방한다. 산전 진단(CVS 또는 양수 천자)으로 태아 이환 여부를 확인하는 방법도 있다. 신규(de novo) 돌연변이로 인한 발생은 예방이 불가능하나, MCE 환자의 가족에서 분자 확진을 통해 보인자 여부를 확인하면 이후의 예방적 접근이 가능해진다.

이환 환자에서의 2차 예방(합병증 예방)은 정기적 감시와 조기 교정을 통해 이루어진다. 성장기(소아기~청소년기)에 매 6~12개월 간격으로 전신 골격 X선 및 임상 진찰을 시행하여 골격 변형의 진행을 조기에 파악하고, 교정 수술의 적기를 놓치지 않아야 한다. 신경·혈관 압박을 조기에 발견하고 절제술을 시행하면 영구적 신경 손상을 예방할 수 있다. 성인기에는 정기 MRI를 통해 연골육종 조기 발견에 집중해야 하며, 환자와 가족이 악성 전환의 경고 증상(새로운 통증, 병변 갑작스러운 성장, 연부조직 종괴 등)을 인식하고 신속히 의료기관을 방문할 수 있도록 교육한다. 정형외과, 의학유전학, 재활의학의 다학제 팀을 통해 개인별 장기 관리 계획을 수립하고 지속적으로 업데이트하는 것이 최선의 예방 전략이다.

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